埃索美拉唑的合成工艺研究ppt课件
奥美拉唑生产工艺原理课件
泮托拉唑（Pantoprazole）
雷贝拉唑（Rabeprazole）
依索拉唑（Esomeprazole）
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加 入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。 冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。 冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中 性，干燥，得黄色结晶 4-甲氧基 -2-硝基乙酰苯胺 ， mp114-116℃，收率84%。
(3)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得 产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
(2)工艺过程
将（7-17）和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇 钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。 冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释 残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干 燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体（7-18），收 率为80.6%。
(3)反应条件与影响因素
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用 价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
耐信 ppt课件_
药动力学
► 按每日一次给药时，埃索美拉唑在两次用药期间从 血浆中完全消除，没有累积的趋势。埃索美拉唑的 主要代谢物对胃酸分泌无影响，一次口服剂量的近 80%的埃索美拉唑以代谢物形式从尿中排泄，其余 的从粪便中排出，尿中的原形药物不到1%。
► 特殊患者人群人群中大约1~2%的个体缺乏有活性 的CYP2C19酶，称为慢代谢者，这部分个体的埃索 美拉唑代谢可能主要由CYP3A4催化。每日一次埃索 美拉唑40mg重复给药后，慢代谢者的平均血均浓度 -时间曲线下面积（AUC）比具有活性CYP2C19的个 体（快代谢者）离出近100%，平均血浆峰浓度增 加约60%。
药动力学
► 吸收与分布埃索美拉唑对酸不稳定，口服采用肠溶 衣颗粒，体内转化为R-异构体的量可以忽略。埃索 美拉唑吸收迅速，口服后约1-2小时血浆浓度达到高 峰，每日一次重复给药后的绝对生物利用度为89%。
► 健康受试者稳态时的表现分布容积约为0.22L/kg体 重，埃索美拉唑的血浆蛋白结合率为97%。代谢与 排泄埃索美拉唑完全经细胞色素P450酶系统（CYP） 代谢，埃索美拉唑的大部分代谢依靠多形性的 CYP2C19，生成埃索美拉唑的羟化物和去甲基代谢 物，剩余部分依靠另一特殊异构体CYP3A4代谢生成 埃索美拉唑砜，后者为血浆中的主要代谢物。
► 与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并愈合与幽门 螺杆菌相关的十二指肠溃疡；预防与幽门螺杆菌相关的消化 性溃疡复发：埃索美拉唑镁肠溶片20mg+阿莫西林1g+克拉 霉素500mg，每日二次，共7天。
Hale Waihona Puke 不良反应►常见反应：头痛、腹痛、腹泻、腹胀、恶心/ 呕吐、便秘
►少见反应 ：皮炎、瘙痒、荨麻疹、头昏、口 干
► 在肾功能减退的患者中还没有进行过类似的研究， 由于肾脏只担负埃索美拉唑的代谢物而不是原形药 物的排泄，因此肾功能损害的患者预期其埃索美拉 唑的代谢不会发生变化。
《奥美拉唑的合成》课件
奥美拉唑的临床应用
总结词
奥美拉唑在临床上主要用于治疗胃酸过 多相关性疾病，如胃溃疡、反流性食管 炎、胃泌素瘤等。
VS
详细描述
奥美拉唑是一种广泛使用的药物，在临床 上主要用于治疗胃酸过多相关性疾病，如 胃溃疡、反流性食管炎、胃泌素瘤等。它 能够有效地抑制胃酸分泌，缓解患者疼痛 、反酸、烧心等症状，提高患者的生活质 量。此外，奥美拉唑还可用于治疗消化道 出血、卓-艾综合征等疾病。
2023
PART 02
奥美拉唑的合成路线
REPORTING
原料与试剂
原料
苯并咪唑、氯甲基苯甲醚、三氟化硼乙醚络合物、甲氧基苯甲醛、乙醇钠、盐酸等。
试剂
氢氧化钠、硫酸、盐酸、甲醇等。
合成步骤
步骤1
将苯并咪唑与氯甲基苯 甲醚反应，得到中间体
A。
步骤2
将三氟化硼乙醚络合物 与甲氧基苯甲醛反应，
得到中间体B。
实验操作人员需要具备基本的化 学实验技能和安全意识，了解实 验操作流程和注意事项。
实验操作步骤
步骤一
将准备好的苯酚和氯化氢气体混合，加入乙 醇，加热至回流状态。
步骤二
在反应过程中，需要控制温度和反应时间， 观察反应是否进行完全。
步骤三
反应结束后，进行冷却、结晶和过滤，得到 奥美拉唑粗品。
步骤四
对奥美拉唑粗品进行重结晶和纯化，得到高 纯度的奥美拉唑。
操作规范
实验操作必须规范，避免引入杂质或造成安全事故。
2023
PART 03
奥美拉唑的合成实验操作
REPORTING
实验前的准备
01
实验材料
需要准备奥美拉唑的合成所需的 各种试剂和材料，如苯酚、氯化 氢气体、乙醇等。
埃索美拉唑镁肠溶片的制备
埃索美拉唑镁肠溶片的制备张建岭;张菊红【摘要】Objective To prepare Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets,and analyse its quality.Methods The enteric-coated Esomeprazole Magnesium pellets were prepared by fluid bed coating technology. The Esomeprazole Magnesium enteric-coated tablets were prepared by direct compression of the enteric-coated pellets and suitable excipients. The self-made tablets compare its drug release in vitro,the resistance to acid and stability with the marketing tablets. Results: All the criteria of the self-made tablets were found to be in line with the quality standard specification. Conclusion The preparation process was simple ,feasible and replicableand the problem of Esomeprazole Magnesium′s stability was resolved effectively.%目的：制备埃索美拉唑镁肠溶片并对自制片进行质量分析。
方法：采用流化床包衣法制备埃索美拉唑镁肠溶微丸，然后选用适宜辅料采用直接压片法对微丸压片，并将自制片与市售片进行药物体外药物释放度、耐酸力及稳定性的比较。
埃索美拉唑钠(镁)及其制剂的开发讲解材料
制剂开发过程及优化：详细 阐述埃索美拉唑钠(镁)制剂 的开发过程，包括处方设计 、工艺优化、质量控制等方 面的内容，以及针对制剂性 能的提升所进行的研究和改 进。
药理毒理学研究结果：介绍 埃索美拉唑钠(镁)在药理毒 理学研究方面的主要结果， 包括药效学、药代动力学、 安全性评价等方面的数据， 以证明其有效性和安全性。
含量测定
照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。
稳定性考察方案设计与实施结果
影响因素试验
将本品暴露在高温、高湿、强光条件下，观察其性状、含量等关键质量属性的变化情况。结果表明，本品在高温、高 湿条件下稳定，但在强光条件下含量有所下降，提示本品应避光保存。
加速试验
将本品在加速条件下放置3个月，考察其性状、含量等关键质量属性的变化情况。结果表明，本品在加速条件下稳定 ，符合相关要求。
埃索美拉唑钠(镁)为白色或类白色 结晶性粉末，无臭，无味。在水 中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮 中不溶。
药理作用及机制
药理作用
埃索美拉唑钠(镁)是一种质子泵抑制 剂，通过特异性地抑制胃壁细胞 H+/K+-ATP酶来阻断胃酸分泌的最 后步骤。
机制
埃索美拉唑钠(镁)在胃内转化为活性形 式后，与胃壁细胞的H+/K+-ATP酶的 α-亚基结合，从而抑制该酶的活性，减 少胃酸的分泌。
埃索美拉唑钠(镁)及 其制剂的开发讲解材 料
• 引言 • 埃索美拉唑钠(镁)介绍 • 制剂开发流程与策略 • 原料选择与质量控制 • 处方设计与优化 • 生产工艺研究与验证 • 质量研究与稳定性考察 • 总结与展望
目录
01
引言
目的和背景
阐述埃索美拉唑钠(镁)及 其制剂的开发过程
本次讲解旨在详细介绍埃索美拉唑钠(镁)及 其制剂从研发到上市的整个过程，包括药物 设计、合成、制剂开发、药理毒理学研究、 临床试验及注册审批等环节。
奥美拉唑简介PPT课件
• 又名：洛塞克（Losec）、奥克、亚砜咪唑（Moprial）
4
1.2奥美拉唑的简介 O
ON NS
O
N H
• 奥美拉唑是由瑞典Astra 公司研究开发的, 于1988 年上市 ,也是第一个上市的质子泵抑制剂。
• 其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及 刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。
• 无严重的副作用, 耐受性良好,适于治疗胃及十二指肠溃疡、 返流性食管炎等，是目前的胃酸抑制剂中疗效最强者之一。
5
• 到1992 年已有65个国家批准使用。1998-2000年, 按单 一药品销售额计连续三年列全球畅销药物的第一名
• 2000年销售额为46亿美元
• 国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发项目。目 前国内的生产厂家有: 常州四药制药有限公司、海南三 叶药业有限公司、康恩贝金华生物制药厂和华义精细化 工(华东医药集团) 等
13
3.4 埃索美拉唑 Esomeprazole
左旋体
ON
O
NS
O
N H
• 2000年10月奥美拉唑专利到期，瑞典Astra 公司为此推 出了Omeprazole的手性转换物。
• 单一光学活性体(S体), 吸收较奥美拉唑快
• 2000年首次上市，商品名Nexium
14
15
质子泵简介
• H+/K+-ATP酶(质子泵)，位于壁细胞的管状囊泡和分泌 管膜上，是参与胃酸分泌的最后一个环节.
奥美拉唑的生产工艺原理
1
一、概述
2
奥美拉唑的命名及简介 奥美拉唑结构、构效及药代 奥美拉唑衍生物的介绍
3
1.1奥美拉唑的命名
埃索美拉唑镁肠溶片制备工艺研究
埃索美拉唑镁肠溶片制备工艺研究邹达亮;张佳;汤媛媛;糜志远【摘要】筛选埃索美拉唑镁肠溶片的最优处方并评价制剂质量.用单因素试验和正交试验对处方进行筛选和优化;采用高效液相色谱法测定其溶出度和主药含量及有关物质.筛选出的最优处方为:埃索美拉唑镁微丸33%,微晶纤维素8.3%,淀粉8.3%,交联聚维酮33%,10%聚乙烯吡咯烷酮K-30乙醇溶液8.3%,乳糖8.3%,硬脂酸镁0.8%.实验表明崩解时限<2 min,在pH6.8的磷酸缓冲液中45 min的累积释放率>80%.研究表明,所筛选的处方合理,制成的埃索拉唑镁肠溶片质量稳定可控,工艺可行且重复性好.%The paper is aimed at optimizing the formula of esomeprazole magnesium enteric-coated tablets and evaluating the quality.Orthogonal L9(34) test was designed to optimize the prescription.HPLC method was used to detect dissolution of esomeprazole magnesium enteric-coated tablets and established to determine the content of esomeprazole magnesium and the related substances.It has been found that the optimized prescription assembly was 33% of esomeprazole magnesium pellets,8.3% of microcrystalline cellulose,8.3% of starch,33% of cross-linked povidone,8.3% of povidone,8.3% of loctose,0.8% magnesium stearate.The test showed that disintegration time was lessthan 2 min.The accumulated release of the pellets and the tablets in phosphate buffer(pH6.8) within 45 mins were over 80%.Results showedthat the optimal prescription is feasible.The quality of prepared esomeprazole magnesium enteric-coated tablets issteady and controlled.The pharmaceutical procedure is feasible and reproducible.【期刊名称】《湖北工业大学学报》【年(卷),期】2017(032)002【总页数】4页(P47-50)【关键词】埃索美拉唑镁;肠溶片;制药工艺【作者】邹达亮;张佳;汤媛媛;糜志远【作者单位】湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068【正文语种】中文【中图分类】R944.4埃索美拉唑镁(esomeprazole magnesium trihydrat，EMZ-Mg)是瑞典AstraZeneca公司研发的(S)-(-)-型单一对映体的镁盐制剂。
埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备与质量控制
埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备与质量控制摘要：目的：制备埃索美拉唑镁肠溶微丸，建立质量控制方案。
方法：应用流化床包衣法（底喷），成功制备出埃索美拉唑镁肠溶微丸，进行溶出度、耐酸力测定，评价埃索美拉唑镁肠溶微丸的质量。
结果：pH值6.8的人工肠液中，自制埃索美拉唑镁肠溶微丸的溶出度＞86%，pH值1.2的氯化氢溶液中（模拟胃液环境），自制埃索美拉唑镁肠溶微丸的累积溶出度＜2%。
结论：人工肠液中，自制埃索美拉唑镁肠溶微丸的溶出较完全，人工胃液中，自制埃索美拉唑镁肠溶微丸的耐酸力较好，该制备工艺可靠，药物质量理想，可推广。
关键词：埃索美拉唑镁肠溶微丸；制备工艺；质量控制埃索美拉唑镁主要应用于胃食管反流性疾病的临床治疗中，但容易被酸性物质所催化降解，为避免其被胃酸破坏、降低疗效，需要进行包衣处理，也就是制备埃索美拉唑镁肠溶微丸。
1.材料与方法1.1材料与仪器1）材料：埃索美拉唑镁三水合物、滑石粉、空白糖丸、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、柠檬酸三乙酯、乙腈。
2）仪器：小型流化床包衣机、磁力搅拌器、恒流泵、智能溶出仪、分析天平、高效液相色谱仪。
1.2埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备工艺1）载药微丸的制备。
以3% HPMC水溶液为黏合剂，并加入埃索美拉唑镁，从而制备为混悬液。
在小型流化床包衣机中对空白糖丸进行加工，应用底喷工艺，将其制成载药丸心，工艺参数：雾化压力0.1兆帕至0.11兆帕、床温30±1摄氏度、平衡状态下的喷液流速每分钟1.5毫升。
载药丸心制备完成后，流化干燥30分钟。
2）隔离微丸的制备。
取处方量的HPC、滑石粉溶于水中，制备隔离包衣液，浓度为3.5%。
在小型流化床包衣机中应用底喷工艺进行包衣处理，工艺参数：雾化压力0.1兆帕、床温37摄氏度、喷液流速每分钟3.5毫升。
包衣完成后，流化干燥30分钟。
载药微丸包衣的目的是，由于埃索美拉唑镁在酸性环境下容易发生分解，因此需要将埃索美拉唑镁制备为肠溶剂，但使用的是弱酸性的肠溶包衣材料，所以应进行隔离包衣处理，避免肠溶材料与埃索美拉唑镁发生化学反应[1]。
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18
反应机理：
NO2
N O
9
Ac2O
NO2
异构化
N OO
NO2
N OO
分子内重排
NO2 OAc
N
10
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19
路线三
H2O2
HNO3
N
N
O
7
8
(CH3SO2)2O
OCH3
O
N
OSO2CH3
NO2
N O
9
H N
SH
N1
NaOCH3
OCH3
N O
12
H N
S
O
N
OCH3 N
13
奥美拉唑是外消旋体,埃索美拉唑 是它的左旋体
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3
1.2埃索美拉唑简介
❖为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体
❖2000年10月开始在欧洲上市，商品名Nexium（耐信），美国 FDA于2001年2月批准埃索美拉唑上市，2004年在中国上市
❖该药品上市后延续了奥美拉唑的神话，销售额每年以4亿～10亿 美元的速度递增，2006-2010年全球年销售均在52亿美元左右。 但随着2014年该药的化合物专利到期，其销售额开始显著下降
第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞膜上相应的受 体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加
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7
顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
HCl
H+
K+Cl-
药物 作用部位
第三步
第二步 第一步
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach His G 底 边膜
质子泵抑制剂
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
s Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃质子泵
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4
临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃 溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎、卓 -艾综合症（胃泌素瘤）等消化系统疾病。
由于其药代动力学的特点,相比于奥美拉 唑，具有生物利用度更高,副作用更少， 所需剂量更小等优点。
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5
1.3质子泵抑制剂PPIs作用机制
PPIs为弱碱性化合物，在酸性环境中可转 化为次磺酸和次磺酰胺的活性形式，与H＋／K＋ ‐ATP 酶中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成 二硫键，使H＋／K＋‐ATP 酶失活，从而抑制胃 酸的分泌。
3
工艺改进：不用Ac2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是优良的离去基团， 重排得到的甲磺酸酯可不经水解直接与1反应即可得到3，省去水解、氯化，
提高了收率
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路线四
H2O2
N
N
O
7
8
H N
SH
O
N1
NaOCH3
O
TCCA：三氯异氰尿酸
HNO3
NO2
TCCA N O
9
OCH3
H N
S
N
N
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16
反应机理：
6
1
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路线二
H2O2
N
N
O
7
8
NO2 OH
N
SOCl2
11
HNO3
NO2 N
Ac2O
O
NO1
NaOCH3
2
NO2 N
HCl OAc
10
H N
S
O
N
3
OCH3 N
此路线为经典合成方法，先后经过氧化、硝化、酸酐重 排、水解、氯化，然后缩合得到3
第三步，在刺激下位于管状泡处的质子泵—H/K-ATP酶将 氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，从 而形成胃酸
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9
1.4剂型
埃索美拉唑镁肠溶片
注射用埃索美拉唑钠
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10
埃索美拉唑镁缓释胶囊
2013年8月，一种新型制剂埃索 美拉唑锶缓释胶囊开始在美国上 市
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22
拆分法
H N
S
O
N
3
拆分剂 O
OCH3
mCPBA N
O
H N
O
S
N
OCH3 N
Esomeprazole
H N
O
S
N
OCH3 N
Omeprazole
首先，奥美拉唑硫醚经mCPBA氧化，得到外 消旋体的奥美拉唑 之后，采用包结拆分法可拆分制得埃索美拉唑
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手性拆分剂
S-BINOL BINOL：1,1'-联二萘酚
因为PPI 抑制了胃酸分泌的最后步骤，其 抑酸作用更强，疗效更持久。
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胃酸分泌机制
顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
HCl
H+
K+Cl-
药物 作用部位
第三步
第二步 第一步
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach His G 底 边膜
质子泵抑制剂
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
s Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃质子泵
第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细 胞内向细胞顶端传递
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8
顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
HCl
H+
K+Cl-
药物 作用部位
第三步
第二步 第一步
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach His G 底 边膜
质子泵抑制剂
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
s Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃质子泵
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2.药典标准
1.美国药典标准
2.欧洲药典标准
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3.工艺合成路线分析
埃索美拉唑的合成方法
亚砜基
苯并咪唑环
方法一：先合成奥美拉唑，再拆分 方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化
吡啶环
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反合成分析
b
aN
O
NS
c
O
N
d
H
奥美拉唑硫醚
分析结构，共有4种切断方法 但是切断b、c、d键的原料不易得到，实用价值不大 因而工业生产主要是断裂a键,合成奥美拉唑硫醚
O
15
PCl3 O
NO2
Cl N O
14
H N
S N
3
OCH3 N
该工艺优点：步骤短，操作简便，原料廉价易得，采用“一锅煮”工艺，总收率
48.7%
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21
由奥美拉唑硫醚合成埃索美拉唑
OCH3
H N
S
N
O
N
3
OCH3
H N
O
S
O
N
N
Esomeprazole
方法一：先合成奥美拉唑，再拆分 方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化
R-BINOL
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不对称氧化法
方法1
H N
S
O
N
3
OCH3 1) Ti(Oi-Pr)4/ (S,S)-DET/ H2O Toluene, △
埃索美拉唑的合 成工艺研究
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1
Contents
1.概述
2.药典标准
3.工艺路线分析
4.小结
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2
1.概述
1.1 奥美拉唑简介
奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑 制剂，是由瑞典Astra公司研究开 发的
1988年在瑞典首先上市，次年通过 美国FDA审批,在美国上市销售,商 品名为Losec（洛赛克）
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切断a键
N
O
NS
a
O
N
H
3
O
N
N SH
Cl
O
N
H
1
2
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路线一
H3CO
1）Ac2O H3CO
NO2
KOH/H2O
O
NH2
NH2 2）HNO3
NHCOCH3 Zn/HCl
NH2
4 CS2
O
5
OCH3
H N
SH N
1
N
Cl
2
O
H N
S N
3
6 OCH3
N
•一锅煮工艺
•条件温和，收率高，有很高的实用价值