红霉素的发酵工艺
红霉素发酵工艺研究及进展
09食安4班小组成员：徐萌0938421 陆吉林0938423仇沙磊0938420 周炳楠0938422红霉素发酵工艺研究及进展一、红霉素简介与发酵发展现状红霉素属大环内酯类抗生素，其水溶液呈强碱性,0 .0 66%的红霉素溶液pH为8.0～10 .5 ,8.5 %浓度的乳糖酸盐pH亦达6.0～7.5。
具有广谱抗菌作用，其抗菌谱与青霉素类似，对革兰氏阳性菌尤其敏感，对葡萄球菌，化脓性链球菌，绿色链球菌，肺炎链球菌，白喉杆菌等都有较强的抑制作用。
临床主要用于扁桃体炎，猩红热，白喉，淋病，皮肤组织感染等，对于军团肺炎和支原体肺炎可以作为首选药物。
也可用于上下呼吸道感染。
特别对于不耐青霉素的人也适用。
红霉素被收入中国药典外，还被收入美国，日本，等药典。
近年来，在竞争激烈的抗生素市场上，红霉素及其衍生物产量还在不断增长，销售节节上升，后市拓展仍有广阔空间。
红霉素最早于1952年的J.M.Mcguire等人在菲律宾群岛土样中分离到的红霉素经发酵制得，美国礼莱公司和Abbott公司最先生产并将产品推向市场多年来红霉素生产稳定增长，20世纪80年代全世界产量已达到800吨，占全球抗生素产量的3.2%20世纪90年代以来，国际市场上红霉素畅销，促进了生产，产量有了较大副增长。
1995年产量达到1500吨，1996年达到3200吨，目前为6000吨左右，成为世界抗生素市场上除头孢类和青霉素类以外的第三大抗生素药物。
我国红霉素发酵水平属低水平重复操作，与发达国家相比差距较大。
目前国外发酵单位已达8 000～12 000 g／ml，而国内大多企业红霉素发酵水平却一直在4 000～5 000g／ml 。
由于国外企业的技术封锁，国内红霉素生产的发酵水平一直比较落后。
红霉素发酵水平主要受工作菌种、培养基组成、发酵条件控制以及后期的分离提纯条件等多方面因素的影响，国内很多科技工作者从红霉素发酵相关参数和调控人手，希望提高红霉素发酵水平。
红霉素的发酵生产工艺完整版PPT资料
优选红霉素的发酵生产工艺
主要内容
1、红霉素的简介 2、红霉素的发酵工艺流程 3、红霉素发酵工艺中的废水及废渣的处理
简介
红霉素是由红霉素链霉菌所产生的大 环内酯系的代表性的抗菌素。主要对革兰 氏阳性菌具有抗菌性。
红霉素为白色或类白色的结晶或粉末； 无臭，味苦；微有引湿性。在甲醇、乙醇 或丙酮中易溶，在水中极微溶解。
毒素联用则疗效显著。 优选红霉素的发酵生产工艺
红霉素肠
溶胶囊 红霉素是由红霉素链霉菌所产生的大环内酯系的代表性的抗菌素。
适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿道感染（包括非淋病性尿道炎）、军团菌病、白喉（辅助
治疗）及白喉带菌者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌（流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球菌等）引起的呼吸道感染（
药理作用
本品为大环内酯类抗生素，抗菌谱与青霉素近 似，对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、 绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、溶血性链球 菌、梭状芽孢杆菌 、白喉杆菌、炭疽杆菌等有强 的抑制作用。
对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳 杆菌、布氏杆菌、军团菌、脑膜炎双球菌以及流感 嗜血杆菌、拟杆菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等也 有一定的抑制作用。
临床上主要用于耐青霉素的金黄色葡萄 球菌感染及对青霉素过敏的金黄色葡萄球 菌感染。亦用于溶血性链球菌及肺炎球菌 所致的呼吸道、军团菌肺炎、支原体肺炎、 皮肤软组织等感染，此外，对白喉病人， 以本品及白喉抗毒素联用则疗效显著。
副作用
1、胃肠道反应，可有恶心、呕吐、腹痛及 腹泻，反应与剂量大小有关。 2、过敏反应，可有荨麻疹及药物热。 3、可引起肝脏损害，如血清丙氨酸氨基转 移酶升高，出现黄疸等。 4、静注或静滴乳糖酸红霉素可引起血栓性 静脉炎，静注发生的可能性较多。肌注局 部刺激性大，可引起疼痛及硬结，因此不 宜肌注。
红霉素的发酵及提取工艺
红霉素的发酵工艺
2>培养基 发酵培养基最适合的碳源为蔗糖、其次为葡萄糖、 淀粉、糊精。生产上常用葡萄糖和淀粉为混合碳源，效 果与使用葡萄糖相似。 氮源的代谢对红霉素合成影响很大，当适于菌体生 长的氮源耗尽时，菌体才停止生长并迅速合成红霉素。 红霉素生产中一般都用有机氮源，其中以黄豆饼粉、玉 米浆为最佳。由于黄豆饼粉菌时泡沫较多，故一、二级 种子罐及后期补料用部分花生饼粉代替，但全用花生饼 粉则最终产品会出现带会现象。在发酵培养基中加少量 硫酸铵，可促进菌丝生长。
接种 发酵菌种接种菌龄必须掌握恰当时机，接种过早或过晚都将不 利于发酵的进行。发酵接入菌种太年轻，前期生长缓慢，产物开 始形成时间推迟，整个发酵周期延长；如果太老，菌量虽多，却 导致生产能力下降，菌体过早自溶。 菌体浓度对发酵的影响及控制 发酵接种量较大且保持在合适的浓度，则缩短细菌生长期，使 产物合成时间提前；但是如果接种量过大，超出适宜值，则生长 过快，物料黏度增加，导致溶氧不足，最终影响产物合成 碳源对发酵的影响及其控制 按菌体利用快慢而言，分为迅速利用 的碳源和缓慢利用的碳源。前者(如葡萄糖)能较迅速地参与代谢、 合成菌体和产生能量，并产生分解代谢产物，因此有利于菌体生 长，但有的分解代谢产物对产物的合成可能产生阻遏作用；后者 (如乳糖)为菌体缓慢利用，有利于延长代谢产物的合成，特别有 利于延长抗生素的生产期，也为许多微生物药物的发酵所采用。
红霉素发酵工艺控制及操作
改进培养基配方
引入新型发酵技 术
加强生产过程控 制与管理
降低成本的方法及途径
优化发酵工艺： 通过改进发酵过 程，降低原材料、 能源和水资源的 消耗，从而降低
生产成本。
开发新型分离提 取技术：采用高 效、低成本的分 离提取技术，提 高产品的纯度和 收率，降低分离
提取成本。
实现智能化和自动 化生产：通过引进 先进的生产设备和 技术，实现智能化 和自动化生产，提 高生产效率，降低
政府和企业将更加重视红霉素发酵工艺的环保和可持续发展，并采取有效措施推进相 关技术的研发和应用。
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汇报人：XX
红霉素发酵的工艺流程
菌种制备：选择适合的菌种，进行 种子制备和扩大培养
产物提取：通过离心、过滤等方法 收集菌体，再通过萃取、沉淀等方 法提取红霉素
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发酵培养：将菌种接种至发酵罐中， 在适宜的温度、pH值和溶氧等条 件下进行发酵培养
精制与干燥：对提取的红霉素进行 精制和干燥，得到最终产品
红霉素发酵工艺控制及 操作
汇报人：XX
目录
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01
红霉素发酵工艺简介
02
红霉素发酵的原料及 设备
03
红霉素发酵的过程控 制
04
红霉素发酵的操作步 骤
05
红霉素发酵的异常处 理及安全防护
06
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红霉素发酵工艺 简介
红霉素发酵的基本原理
红霉素发酵的微生物：利用红霉属微生物进行发酵 发酵过程：微生物在适宜的营养条件下进行生长繁殖，产生红霉素 代谢途径：微生物通过代谢途径产生红霉素，涉及多个酶促反应 影响因素：温度、pH、溶氧、培养基成分等对红霉素发酵的影响
红霉素生产工艺
红霉素生产工艺
红霉素是一种重要的广谱抗生素，具有广泛的应用领域，在医药行业中具有重要地位。
下面介绍一种常见的红霉素生产工艺。
红霉素生产的原料主要有发酵基质、齐夏姆素和种子菌。
首先，将红霉素的种子菌通过悬浮液接种到含有高糖量和氮源的发酵培养基中。
随后，在适宜的条件下进行培养和发酵。
一般采用液态发酵，可以提高生产效率和纯度。
在发酵过程中，需要控制温度、pH值、溶氧量和搅拌速度等
因素，以保证菌体的正常生长和代谢。
此外，还需添加适量的齐夏姆素作为抗生素产生启动物。
发酵培养基的配方也影响着红霉素的产量和质量。
常用的发酵基质包括葡萄糖、麦芽糊精、玉米浆等，可以提供菌体所需的碳源和能量。
随着发酵的进行，红霉素会渐渐积累在发酵液中。
当红霉素产生到一定浓度时，需要进行分离和提取。
一般采用脂质萃取法。
即将发酵液与有机溶剂相接触，通过摇床或搅拌等方式，使红霉素从水相转移到有机相中。
得到红霉素的有机相后，需要经过一系列的分离和纯化步骤。
首先，将有机溶剂蒸发，得到红霉素的粗品。
然后，通过结晶、过滤、洗涤和干燥等过程，得到纯净的红霉素颗粒。
最后经过筛分和包装，即可成为成品红霉素。
红霉素的生产工艺的优化，可以通过改变发酵条件、配方和提取过程等来提高产量和纯度。
同时，红霉素的质量控制也是非常重要的，需要进行严格的检验和分析。
红霉素生产工艺需要严格的操作和控制，以确保生产过程的安全和高效。
同时，红霉素是一种抗生素，其使用也需要遵循医学和药学的相关规范和指导。
红霉素发酵工艺
红霉素的发酵工艺产生菌：Streptomyces erythreus 2-9#一．摇瓶部分培养基：1．琼脂（斜面或平板）培养基（%）：淀粉 1.0 , 玉米浆0.5 , 蛋白胨0.3 , (NH4)2SO4 0.3 , NaCL 0.2 ,CaCO3 0.3 , pH 7.0 , 琼脂 2.2 .培养条件：37ºC 8±1天。
2．种子培养基（%）：淀粉 1.0 , 糊精 2.0 , 葡萄糖 1.0 , (NH4)2SO4 0.25 , 蛋白胨0.3 ,酵母粉0.3 , 黄豆饼粉 2.5 , NaCL 0.3 , MgSO40.025 , KH2PO40.025 ,CaCO30.6 , pH自然(6.7) .装量：25ml/250ml三角瓶培养条件：28ºC 46±2小时，转速220-240 rpm.3．发酵培养基（%）：淀粉 4.0 , 糊精 2.0 , 葡萄糖 3.0 , 黄豆饼粉 3.0 ，(NH4)2SO4 0.15 , NaCL 0.2 , MgSO40.02 , KH2PO40.02 , CaCO30.6 ,pH自然（7.0）.接种量：10%装量：25ml/250ml三角瓶培养条件：28ºC 7天, 转速220-240 rpm.前体物的添加：基础料中加入正丙醇0.4%, 第二天长浓后,每天24小时补加0.2%,补至144小时.效价在4500-5000 u/ml 以上。
4．生物效价的测定：培养基（%）：蛋白胨 1.0 , 牛肉膏0.3 , 酵母膏0.4 , 葡萄糖0.3 , NaCL 0.5 , 琼脂2.2 (蛋白胨、牛肉膏、酵母膏用热水溶解)，pH7.3±0.1。
检定菌：短小芽孢杆菌。
二．标准曲线的制作：剂比：1:0.849精密称取红霉素标准品0.0563g，加1ml乙醇溶解，定容于500ml容量瓶中（用灭菌水）。
（1000u/ml）1．精密吸取0.283，0.333，0.392，0.461，0.5425，0.638，0.7505，0.883，0.50ml于50ml 容量瓶中，用缓冲液定容，各瓶单位为P k，按序编号。
红霉素的生产工艺
红霉素的生产工艺红霉素（Erythromycin，简称EM）是一种广谱抗生素，可广泛用于临床治疗感染性疾病。
红霉素的生产工艺主要包括菌种培养、发酵、提取纯化等步骤。
下面将详细介绍红霉素的生产工艺。
首先是菌种培养。
红霉素的生产常用菌株为Streptomyces erythreus（简称SE），通过悬浮培养进行菌株的扩大。
菌种保存通常采用冻干保存或低温保存。
其次是发酵过程。
将所选的菌株接种到培养基中，利用合适的发酵罐进行发酵。
发酵过程通常需要控制温度、酸碱度、通气等条件。
培养基的配方一般包括碳源、氮源、矿物质等成分。
碳源可以选择葡萄糖、麦芽糖等；氮源可以选择酵母浸出物、大豆蛋白等；矿物质可以选择磷酸、硫酸、钠氯化物等。
在发酵过程中，还可以添加一些辅料，如发酵活性调节剂、表面活性剂、抗泡剂等，以提高发酵效果。
发酵过程一般分为两个阶段：生长阶段和产物积累阶段。
在生长阶段，菌株快速繁殖并合成一些前体物质；在产物积累阶段，菌株进入稳定生长期，产生红霉素。
然后是红霉素的提取和纯化。
经发酵后的培养液中含有大量的菌体、杂质和一部分红霉素。
首先，通过离心等方法将菌体和培养液分离，得到菌体酱，其中含有红霉素。
接下来，采用有机溶剂提取法，如乙醇、丙酮等，将红霉素从菌体酱中提取出来。
然后，再通过一系列的分离、洗涤、结晶等工艺步骤，对红霉素进行纯化。
其中的分离步骤通常包括覆盖层法、溶剂萃取、蒸发结晶等。
最后，经过提取和纯化后得到纯度较高的红霉素。
为了达到不同的药物形式要求，还可以对红霉素进行进一步的加工。
如通过微胶囊化、包衣等工艺对红霉素进行包装，以便于制剂制备和使用。
制得的红霉素最终可以应用于药物制剂的生产，如口服片剂、胶囊、注射剂等。
总结起来，红霉素的生产工艺主要包括菌种培养、发酵、提取纯化等步骤。
通过对菌株的培养和发酵，得到发酵液，再通过提取和纯化步骤得到纯度较高的红霉素。
红霉素的生产工艺对于药物的质量和产量都具有重要影响，需要严格控制各个环节的条件和操作。
红霉素的发酵生产工艺
厌氧塔：甲烷细菌利用乙酸或氢气和二氧化碳形成CH4。
曝气沉淀池：将空气中的氧强制溶解到混合液中的过程。
废水中有机物的回收处理工段:主要是丙 酮的回收，初馏和精馏两道工序。
废液贮罐→粗馏再沸器→粗馏塔→冷却 器→精馏塔→精馏再沸器→精贮藏罐→冷 凝器→冷却塔→冷凝器→贮罐→装桶
发 酵 液
碱 化
加4％ 硫酸锌
板
框
调节
过
PH
滤
溶媒 萃取
溶媒 再生 套用
废水 排放
离心 机分
离
晶体 烘干
过
加入
溶媒
滤
NaSCN
相
主要缺点为：
a.需要大量絮凝剂 红霉素过滤时消耗的絮凝剂主要是硫酸锌，并且硫
酸锌作为重金属，过滤菌渣不容易处理。 b.萃取工艺成本较高 红霉素萃取工艺需要消耗大量的复合溶媒，溶媒需
此外，对支原体、放线菌、螺旋体、立 克次体、衣原体、奴卡菌、少数分枝杆菌 和阿米巴原虫有抑制作用。金黄色葡萄球 菌对本品易耐药。
作用机制主要是与 糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长， 抑制细菌蛋白质的合成，系抑菌剂
适应症
适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿 结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿道感染（包括非淋 病性尿道炎）、军团菌病、白喉（辅助治疗）及 白喉带菌者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌 （流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球 菌等）引起的呼吸道感染（包括肺炎）、链球菌 咽峡炎、李斯德菌感染、风湿热的长期预防及心 内膜炎的预防、空肠弯曲菌肠炎，以及淋病、梅 毒、痤疮等。
红霉素的发酵 生产工艺
主要内容
1、红霉素的简介 2、红霉素的发酵工艺流程 3、红霉素发酵工艺中的废水及废渣的处理
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青霉素
红霉素
罗红霉素
Thank you !
R2
红霉素可分为四类
红霉 素A
R1：OH ， R2;OCH3 分子式：C37H69O13N 分子量：733.91
红霉 素B
R1：H ， R2;OCH3 分子式：C37H67O12N 分子量：717.91
红霉素
红霉 素C
R1：OH ， R2;OH 分子式：C36H65O12N 分子量：719.91
红霉 素D
红霉素的发酵 工艺
相关概念
红霉素：
由链霉菌Stretomyces erythreus所产生，是一种碱 性抗生素。其游离碱供口服 Product A 用，乳糖酸盐供注射用。此 外，尚有其琥珀酸乙酯（琥 R1 乙红霉素）、丙酸酯的十二 Product B 烷基硫酸盐（依托红霉素） 供药用。
Product A
种子罐
•发酵罐
红霉素与青霉素、罗红霉素的区别
相同点：都是抗生素，而且他们的 抗菌谱差不多，对革兰氏阳性菌 （白喉杆菌、炭疽杆菌等）、支原 体引起的感染，都有很好的疗效。 不同点：青霉素是青霉素类抗生 素，而红霉素和罗红霉素是大环内 酯类抗生素。 青霉素可通过抑制细菌细胞壁 的形成产生杀菌作用，红霉素和罗 红霉素这类大环内酯类抗生素主要 是起到抑菌作用。 对青霉素有耐药性的细菌对红 霉素和罗红霉素敏感。 红霉素和罗红霉素的话，罗红 霉素的抗菌能力比红霉素要强1-4 倍，对于敏感菌感染的疗效比青霉 素和红霉素好。
红霉素的生产原理
红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该 菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将 其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后 移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理 后，再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓 缩结晶干燥后的成品。
红霉素的生产步骤
1、红霉素产生菌的培养 2、红霉素的生物合成 3、发酵 4、发酵液的预处理和过滤 5、红霉素的提取 6、红霉素的精制
红霉素肠溶 胶囊
琥乙红霉素
罗红霉素
红霉素
红霉素眼药 膏 红霉素软膏
红霉素发酵工艺的影响
接种 龄和 接种 量 泡沫
PH值
氧溶 解量
培养 基
温度
杂菌
温度对红霉素发酵的影响在3 升发酵罐中研究 了温度27 29 31 对红霉素发酵的影响结果如图
从图1 可知随着温度的升高菌体生长速度加快菌 丝 浓度增加迅速但温度过高菌体衰老自溶也快红霉 素分泌 期缩短发酵后期效价甚至下降29 对红霉素发酵最 有利
R1：H ， R2;OH 分子式：C36H65O12N 分子量：703.91
1
红霉素的作用
2
红霉素的生产
3
红霉素与青霉素的区别
红霉素的作用及应用范围：
作用
红霉素是广谱抗生素，对格兰阳性菌作用强，临 床上主要用于呼吸道感染、皮肤与软组织感染 、泌 尿生殖系统感染及胃肠道感染等。
Байду номын сангаас应用范围
用于治疗腹泻、菌痢、胆结石、胆囊炎、绿脓杆 菌继发感染、支气管炎、哮喘和脓毒性心内膜炎皆有 效。红霉素还起到预防心脏病的作用，用于辅助治疗 肺癌和节段性回肠炎。亦可用于预防风湿季节性发作 。红霉素得多副作用小。主要副作用为恶心和呕吐等 胃肠道反应，适用于青霉素过敏者。
红霉素的发酵工艺过程：
孢子培养 37℃,7~10天 孢子培养 37℃,7~10天
沙土孢子
母斜面孢子
子斜面孢子
种子培养
种子培养
一级培养液
35 ℃.1:1vvm60~70 33~35 ℃,1:1.5vvm35~40h
二级培养液
发酵
发酵液
31 ℃,1:1vvm 150~160h
提取与精制
红霉素的几个代表药品