新药临床前药效学评价(下)
新药的临床前实验课件
3.吸收实验
• 静脉外给药时要做吸收实验，用于提供吸收速率和吸 收程度。
新药的临床前实验
4．排泄实验 • 要提供排泄途径、排泄速率、程度、排泄量等，至少要做尿、粪、
四、毒理学研究
• 一般毒性实验：急性毒性试验、长期毒性实验。 • 特殊毒性实验：生殖实验、致突变实验、致癌实验、依赖性实验、
过敏实验、光敏实验等。
新药的临床前实验
（一）急性毒性实验
1．实验动物 • 急性毒性实验应在两种以上动物中进行，其中一种至
少是啮齿类动物。原则上应为年轻的成年动物。动物 的性别要求雌雄各半，雌性动物应为未孕未育者。 2．给药途径 • 新药的急性毒性实验应采取几种给药途径，其中必须 包括临床给药途径。我国《新药审批办法》中要求两 种途径，其中之一是临床途径，另一条是静脉途径。
考，而且药物代谢的基本参数可以直接、间接的反应药物的疗效。 • 我国《新药审批办法》中对新药临床前药理评价时的药代动力学研究
要求做吸收、分布和排泄的研究。
新药的临床前实验
1.单剂给药的药代动力学分析
• 应尽可能选用和药理试验同种的动物进行，选一种动 物做高、中、低三种剂量对动力学参数的影响。
2.血药时程的数学模型及其参数
• 对照的原则是实验研究的基本原则。 • 新药的药效须与空白对照和标准药物进行对照比较。 • 应将实验动物随机的分配到新药组和对照组中。 • 实验结果须经统计处理。
新药的临床前实验
二、一般药理研究
• 指对新药进行主要药效以外的广泛药理作用的研究，以了解新药 的全面的药理作用和不良反应。
新药开发中的药理学评价方法
新药开发中的药理学评价方法随着科技的不断进步和人们对健康意识的提高，疾病治疗领域对新药的需求也越来越迫切。
在新药开发过程中，药理学评价方法起着至关重要的作用。
本文将探讨新药开发中常用的药理学评价方法，并介绍其应用和意义。
一、体外测试方法体外测试是在实验室条件下进行的一系列实验，旨在评估新药对目标分子或细胞的活性和相互作用。
常见的体外测试方法包括酶抑制实验、细胞增殖实验、蛋白质结合实验等。
1. 酶抑制实验酶抑制实验是通过测定新药对特定酶活性的影响来评估其对靶点的选择性和亲和力。
该实验常用于筛选潜在靶向治疗特定疾病的新药候选物。
例如，针对肿瘤细胞增殖所需酶活性的抑制剂可以作为抗肿瘤药物开发中重要的体外筛选指标。
2. 细胞增殖实验细胞增殖实验通常用于评估新药对特定疾病细胞的抑制效果。
通过测量细胞数量、生长曲线等参数，可以评估新药的毒性和抗肿瘤活性。
这种方法被广泛应用于药物筛选和剂型优化的初步评价。
3. 蛋白质结合实验蛋白质结合实验主要用于评估新药与目标蛋白结合的强度和亲和力。
其中包括酶联免疫吸附检测(ELISA)、表面等离子共振(SPR)等技术。
这些实验可提供重要的信息，帮助确定新药与靶点之间相互作用的特性，为进一步开发和优化提供依据。
二、体内动物模型方法体内动物模型方法是在活体动物中进行的一系列试验，能够更全面地评估新药对整个生理系统的影响。
常见的体内动物模型方法包括小鼠模型、大鼠模型、家兔模型等。
1. 小鼠模型小鼠模型具有代表性且成本较低，广泛用于新药的早期药效学评价。
通过观察小鼠的行为、组织病理学变化等指标，可以评估新药对于特定疾病模型的治疗效果。
例如，在肿瘤领域，小鼠模型可用于评估抗肿瘤药物的抑制率和生存时间延长程度。
2. 大鼠模型大鼠模型通常用于对新药进行临床前安全性和毒性评估。
通过给予大鼠不同剂量的新药，并观察其生理指标、动态变化以及组织病理学表现，可以更全面地了解新药对整个生理系统的影响。
药物开发中的临床前研究与评价
药物开发中的临床前研究与评价药物开发是一项复杂而具有挑战性的过程，其中临床前研究与评价起着至关重要的作用。
在药物进入临床阶段之前，科学家和研究人员需要进行一系列的研究和评价，以确保新药的安全性和有效性。
本文将探讨药物开发中的临床前研究与评价的重要性及其相关内容。
一、临床前研究的概述临床前研究是新药研发过程中的重要一环，它通常包括药物的化学合成、体内外药代动力学研究、毒理学评价以及药效学评价等内容。
通过这些研究，研究人员可以全面了解药物的性质、代谢途径、毒副作用和治疗效果，为临床试验的设计和开展提供科学依据。
1. 药物化学合成药物化学合成是药物研发的首要环节。
通过有机合成化学的手段，科学家们可以合成出具有一定药理活性的化合物。
这一步骤需要经过多次反应、结构优化和目标化合物的合成。
通过药物化学合成，研究人员可以获得大量候选药物，为后续的药物评价提供基础。
2. 体内外药代动力学研究体内外药代动力学研究是评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的重要手段。
这些研究帮助科学家确定药物的有效剂量、给药方式以及用药频率等关键因素。
通过药代动力学研究，研究人员能够预测药物在人体内的行为，为临床试验的设计和药物的治疗方案提供可靠依据。
3. 毒理学评价毒理学评价是评估药物潜在毒副作用和安全性的重要环节。
研究人员通过动物实验和体外试验等手段，对候选药物进行毒性评估，以确定其在临床应用中的安全潜力。
这一步骤帮助科学家评估药物对组织、器官和整个生物系统的毒副作用，以确保患者在使用新药时的安全性。
4. 药效学评价药效学评价是衡量药物疗效的重要指标。
研究人员通过药理实验、细胞实验和动物模型等方法，评估药物对特定疾病的治疗效果。
这一步骤帮助科学家了解药物的治疗原理、目标及其潜在效果，为后续的临床试验和药物应用提供可靠依据。
二、临床前研究的意义与作用临床前研究是药物开发不可或缺的一部分，它对药物的临床应用具有重要意义。
1. 确保药物安全性临床前研究评估药物的毒性和不良反应，从而为药物上市以及患者的用药安全提供保障。
新药的非临床安全性评价
新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价是指在临床试验前对新药进行一系列的实验和评估，以验证其在体内体外的药物代谢、药动学、毒理学以及药效学等方面的特性和安全性。
这些评价主要包括体外实验、动物试验和研究人自愿参与的初步试验等。
下面将详细介绍新药的非临床安全性评价的内容和意义。
一、体外实验体外实验是在人体外部进行的药物评价实验，其目的是评估药物的药理学和药代动力学特性，包括药物在体外的稳定性、溶解度、吸收性、代谢稳定性以及药物与细胞或蛋白结合的能力等。
同时，体外实验还可以评估药物的亲水性、脂溶性和分布系数，以及药物与受体结合的亲和力等指标。
通过体外实验的结果，可以初步判断药物的可行性和安全性，为后续的动物试验提供参考依据。
二、动物试验动物试验是对新药进行非临床安全性评价的重要环节。
常用的实验动物包括小鼠、大鼠、猴子等。
动物试验主要包括急性毒性试验、慢性毒性试验、生殖毒性试验、致突变性试验等。
1.急性毒性试验急性毒性试验主要用于评估药物的一次性剂量对动物的中毒程度。
通过给实验动物以高剂量的药物进行短期观察，以评估药物对生物系统的毒性程度。
常用的指标包括动物的致死剂量（LD50）和半致死剂量（LD50/2）等。
2.慢性毒性试验慢性毒性试验主要用于评估长期使用药物对动物体内器官和系统的慢性毒性作用。
通过给实验动物长期和连续地服用药物，观察其对动物的影响。
常用的观察指标包括动物的体重变化、血液生化指标、器官病理学变化等。
3.生殖毒性试验生殖毒性试验主要用于评估药物对动物繁殖功能和胚胎发育的影响。
通过给雌性动物和雄性动物进行交配和交配后的胚胎发育观察，以确定药物对动物生殖系统和胚胎发育的毒性作用。
4.致突变性试验致突变性试验主要用于评估药物对生物基因的损害作用。
通过给细菌或哺乳动物进行基因突变试验，评估药物是否对基因产生突变效应。
常用的试验包括细菌试验系统、哺乳动物试验系统和细胞培养试验系统等。
三、研究人自愿参与的初步试验研究人自愿参与的初步试验是在新药进入临床试验前的最后一步非临床安全性评价。
新药研发临床前安全性评价 PPT资料共35页
30.11.2019
22
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性
新药的非临床安全性评价
———广州蓝韵医药研究有限公司 专注中药新药及保健食品研发技术服务
新药的安全性及有效性
药理学研究
主要药效学 一般药理学 药代动力学
毒理学研究
30.11.2019
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
ห้องสมุดไป่ตู้
30.11.2019
30.11.2019
5
何谓具体问题具体分析？
CASE（要素）
产品的设计思路 分子结构 作用机制、活性特点 安全性担忧 相关动物 免疫原性 临床适应症、用药人群 临床用药周期 已有相关安全性信息 技术、经济可行性等等
CASE（评价） 研究内容（重点）
研究阶段性 试验设计 结果评价
30.11.2019
20
支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动 物长期毒性研究的最短给药期限
30.11.2019
21
检测指标
常规指标（一般症状、体重、摄食量） 血液学指标 ：10项 血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项） 尿液分析指标：9项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类） 组织病理学检查
孙建宁-传统中药新药临床前安全性评价
四.合理处置试验中药，注意避免中药药理研究出 现假阳性或假阴性结果 影响中药药理作用的因素: 中药品种、产地、采 收季节、贮存保管、炮制方法、提取方法和工艺. 杂质及各种无机离子:干扰均影响实验结果。即 使是中药中提取出有效部位或单一成分，在进行药 效试验时，也要根据研究的目的，合理处理试验材 料，正确设计试验方法，才能正确反映中药药效。
作用：减少应激物质作用效应，减轻神经元毒性， 促进神经元发生
有效性评价
三个主要原则：
现实有效性
建造有效性 预测有效性
即动物模型与抑郁症的临床特征具有相似 性
即构建动物模型理论的合理性
即对抗抑郁药物的反应性
Stress
抑 郁 症
学习记忆 障碍和兴 趣缺失
有效药物
单胺能 如５HT ／5HT1A
转录因子， 如CREB
6、如何将动物毒理学数据外延或推论到人 体：
啮齿和非啮齿两种动物进行毒理学试验，它们所表现出来的 毒性反应和人体的毒性反应之间的一致性有约70%的概率；而单 用啮齿动物所作的毒性试，其和人的一致性概率仅为43%；单用 非啮齿动物的一致性概率为63% 。 （1）一致性：94%的人体毒性反应可在给药和观察周期为一个月
3、方法的选择
（一）根据主治，参考功能，选择试验方法 针对性强、重点突出、主次分明。 如缺血性中风:
1．增加缺血区脑血流量 2．神经细胞的保护治疗
中药治疗缺血性中风主要药效学研究方案 （一）对脑缺血试验 选用大鼠大脑中动脉血栓模型(middle cerebral artery thrombosis,MCAT)和双侧 颈总动脉阻断致不完全性脑缺，观察连续给药 2-3天对局部脑缺血和不完全性全脑缺血性损 伤的保护作用。
新药的非临床药效学研究和客观评价
新药的非临床药效学研究和客观评价近年来，随着医学科学的不断发展，新药的研发成为了许多科学家和医药企业的关注焦点。
然而，仅仅通过临床试验来评估新药的疗效是不够全面和准确的。
因此，非临床药效学研究显得尤为重要。
本文将介绍新药的非临床药效学研究的重要性以及客观评价的方法。
首先，我们需要理解什么是非临床药效学研究。
非临床药效学研究是指在动物模型中对新药进行测试和评估，以研究其药物作用和药理特性。
这些模型可以是小鼠、大鼠、猴子等动物，通过观察其生理和行为反应来评估新药的效力和安全性。
通过非临床药效学研究，可以在临床试验之前发现潜在的问题，减少不必要的临床试验失败率。
非临床药效学研究的一个重要目标是了解新药的药理特性。
药理学是研究药物和生物体之间相互作用的学科，通过研究药物的药代动力学和药效学来揭示药物的作用机制和效果。
药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，而药效学研究药物对生物体的效应。
除了了解药物的药理特性，非临床药效学研究还可以评估新药的安全性和毒副作用。
在进行非临床药效学研究时，科学家会对动物进行细致观察，评估新药引起的任何不良反应或毒副作用。
这些观察和评价的结果可以帮助科学家确定新药的安全使用剂量范围，并识别潜在的有害效果。
通过及早发现和评估药物的毒副作用，可以有效避免潜在的危险，保护患者的健康和安全。
为了客观评价新药的疗效，非临床药效学研究还需要使用适当的方法和指标。
其中，最常用的方法之一是构建合适的动物模型。
动物模型需要具备与人类疾病相似的特征和生理反应，以确保研究结果的可靠性和推广性。
在建立动物模型时，科学家会尽可能地模拟人类疾病的病理过程，并使用相关的生物标志物来监测和评估新药的疗效。
此外，非临床药效学研究还可以利用先进的分子生物学和遗传学技术，来探索新药的作用机制。
通过研究新药对细胞信号传导途径的影响或对特定基因的调控，可以深入了解新药的药理作用和治疗机制。
这种深入研究提供了更准确的数据和信息，为新药的疗效评价提供了更坚实的依据。
药物开发中的临床前研究与评价
药物开发中的临床前研究与评价药物开发是一项综合性的研究，在完成药物发现之后，还需要进行严谨的临床前研究和评价。
临床前研究涵盖药物的药理学、毒理学、代谢动力学、药物相互作用、安全性评价等多个方面，是药物研发的重要环节。
下面将从几个方面介绍药物开发中临床前研究与评价的相关情况。
一、药物药理学研究药物药理学研究是药物开发过程中最重要的环节之一。
它主要是研究药物的作用机制、药物代谢途径、药物分布、药物动力学等方面的内容。
这一过程需要使用多种方法，如药动学、药理实验、离体器官模型等。
其中，药动学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。
药动学实验通过给动物静脉注射药物，然后在不同时刻采集血样进行药物浓度的测定和药代动力学参数的计算。
这对于预测药物的动力学特征是很有意义的。
优秀的药物作用机制研究需要综合运用多种方法，如离体实验、入体实验、分子生物学技术等，用于分析药物与靶分子之间的相互作用作用，从而探究药物的作用机制。
同时药物分子与体内其他分子的相互作用也是药物开发过程中需要重点关注的问题。
二、临床前毒理学评价除药理学研究外，药物开发过程中的另一个重要研究方向是毒理学评价。
毒理学评价包括急性毒性、慢性毒性、致癌性、生殖毒性和致突变性等多个方面。
急性毒性通常是通过对动物进行单次剂量的给药研究中得到的。
而慢性毒性通常则是通过长时间给予药物，并观察动物的生理学、病理学改变得到结论。
另外，毒理学评价还要进一步研究药物对生殖、发育、免疫、神经、心血管等系统的影响。
这方面的毒性评价通常需要进行胚胎毒性、生殖毒性和神经毒性等方面的研究。
三、药物相互作用药物相互作用是指不同药物在体内的相互影响。
在药物开发过程中，药物相互作用的研究是非常重要的。
药物的相互作用不仅会影响药物治疗效果，还会影响药物的安全性。
药物相互作用通常是通过对药物代谢途径的了解来分析的。
药物代谢途径有很多种，其中包括药物酶代谢、肠道菌群代谢、肝药物运输蛋白的功能等。