新药临床前药理学评价评价
新药的临床前研究和评价
6.剂量
文献资料查询
剂量 范围
试验摸索 按体表面积剂量呼应：成人剂量←→动物剂量 离体试验浓度 参考药动学有效浓度
由分布容积估算最大浓度
最大浓度=成人剂量/最小分布容积（15L）法》（局令第28号）附录2
新药注册分类：15 类
1类：未在国内外上市销售的生物制品 2类：单克隆抗体 3类：基因治疗、体细胞治疗及其制品 4类：变态反应原制品 5类：由人或动物组织或体液提取、或通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品 6类：由已上市销售生物制品组成新的复方制品 7类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品 8类：含未经批准菌种制备的微生态制品 ……
10-10、3×10-10、10-9、3×10-9、10-8、3×10-8、10-7、3×10-7、
10-6
剂量间隔：体内：一般3个剂量组，比值～（1/3/10）
体外： > 5个剂量
尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试
验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
7.对照
包括： ⑴ 正常动物空白对照组 ⑵ 模型动物对照组 ⑶ 阳性药物对照组 应选用正式批准生产的药品 ，根据需要设一个或多个剂量组。 必要时增设溶媒或赋形剂对照组。
药学研究----新药发现
Drug Discovery
经验积累 偶然发现 药物筛选
Drug Discovery
老药新用 综合改造 定向设计
药学研究----主要内容
研究新药的结构、理化性质、鉴别、检查和含测方法等原料 研制出可控、稳定和使用方便的新药剂型 研制出适合于工业化生产的原料及制剂的技术工艺路线 研究原料和制剂的稳定性 制订原料药及其制剂的质量标准 提供临床前评价和临床试验所需的药品
新药临床前药理学评价评价
4. 补充申请
是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经 批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内 容的注册申请。
5. 再注册申请
是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续 生产或者进口该药品的注册申请。
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The drug discovery pipeline
评选新药就是通过系列严密的科学设计将已发现 有效的药物的优缺点弄清楚，从而决定弃取。
发现的重点是暴露有效药，评选的重点是择优录 用。不使疗效可疑或没有突出优点的药物滥竽充 数，鱼目混珠，以免造成上市新药泛滥，管理混 乱的恶果。
评选新药主要是评价它的主要药效作用，即从它 预期用于临床预防、诊断和治疗目的药理作用， 这就是主要药效学研究的任务。
2.实验模型必须能反映药理作用的本质。如果有些新药确 实无法满足上述动物和模型要求，应予以充分说明理由， 改用其它模型。
(二)指标
应能反映主要药效作用的药理本质。应客观，能定量或半 定量。
一、总的要求
(三)剂量 应做出量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围。量效关
系不明确的药物应说明原因。 (四)给药方法 应采用拟推荐临床应用的给药方法。如该法在动物上无法
新药临床前药理学评价
新药评价
新药评价是指新药从发现到批准投产上市，从 药学、药理学、毒理学和临床医学等各方面的 系统评价过程。上市后药品应用的管理监督追 踪也是新药评价过程的延续。所以，新药评价 的全过程是一项多学科、多部门协作才能完成 的复杂的系统工程。
新药评价的内容：
寻找并发现新药后，就要根据新药评价的内容逐 一进行研究。根据我国《药品注册管理办法》确 定该完成哪些内容的实验研究。新药评价的内容 可按学科来分和药品注册管理办法的具体要求来 分。
新药研发中的临床前药理学评价
新药研发中的临床前药理学评价药物研发是一项复杂而又关键的工作，而临床前药理学评价则是新药研发过程中不可或缺的一部分。
临床前药理学评价是指在临床试验之前，对新药在体内的药理学特性进行全面评估和验证的过程。
本文将介绍新药研发中的临床前药理学评价的重要性、方法和应用。
一、临床前药理学评价的重要性临床前药理学评价在新药研发中具有重要的意义。
首先，通过临床前药理学评价，可以评估药物的药动学和药效学特性。
药动学研究主要关注药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程，以及药代动力学参数的确定。
药效学研究则是评估药物对目标疾病或症状的治疗效果。
此外，临床前药理学评价还可以帮助研究人员确定药物的最佳给药途径和剂型。
药物的给药途径和剂型对于药物的吸收和分布具有重要影响，合理选择给药途径和剂型可以提高药物的生物利用度和治疗效果。
最后，临床前药理学评价可用于评估药物的安全性和毒性。
药物的安全性研究主要关注药物在体内的药理毒理学反应和不良反应风险评估。
通过对药物的毒性进行评价，可以为临床试验提供重要的安全性参考。
二、临床前药理学评价的方法临床前药理学评价的方法多种多样，以下是一些常用方法的介绍。
1. 体内药代动力学研究体内药代动力学研究旨在评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程。
常用的方法包括给药途径研究、药物浓度测定和药代动力学参数计算等。
2. 药效学研究药效学研究主要评估药物对目标疾病或症状的治疗效果。
一般采用体外细胞实验、动物模型和人体组织样本实验等方法进行药效学评价。
3. 安全性评估安全性评估主要关注药物在体内的药理毒理学反应和不良反应风险评估。
常用方法包括急性毒性实验、亚急性和慢性毒性实验、生殖毒性和发育毒性实验等。
4. 药物相互作用研究药物相互作用研究主要评估新药与其他药物或食物之间的相互作用。
常用方法包括体内和体外药物代谢酶酶活性测定、药物相互作用机制研究等。
三、临床前药理学评价的应用临床前药理学评价在新药研发的各个阶段都具有重要的应用价值。
新药研发中的药物筛选与评价技术
新药研发中的药物筛选与评价技术药物的研发对于改善人类健康和治疗疾病起着至关重要的作用。
然而，在数百上千种候选药物中，只有极少数能够最终成为可供患者使用的药物。
这就需要药物筛选与评价技术的应用，以帮助科学家确定哪些候选化合物具有潜力，并且值得进一步研发。
一、药物筛选技术药物筛选是筛选和鉴定化合物是否具备治疗潜力，以便在进一步研究和开发中投入资源。
以下是几种常见的药物筛选技术：1. 高通量筛选（HTS）高通量筛选是一种自动化的方法，可以快速测试大量化合物库中的候选化合物。
这种技术采用微孔板或晶片作为试验平台，通过液体处理系统将化合物和生物目标分子结合，然后通过测量生物信号的变化来判断化合物的活性。
高通量筛选可以同时测试上千个化合物，大大提高了筛选效率。
2. 虚拟筛选虚拟筛选是通过计算机模拟方法，预测化合物与目标蛋白之间的相互作用。
这种方法利用已知的蛋白结构和化合物数据库中的化学信息，通过计算和模拟来筛选具有潜力的候选化合物。
虚拟筛选在初步药物筛选中起到重要的作用，能够排除无活性或有毒性的化合物，节省时间和资源。
3. 细胞筛选细胞筛选是使用活细胞作为试验平台，通过测量化合物对细胞生理状态的影响来评估其活性。
这项技术可以帮助科学家确定候选化合物的细胞毒性、有效浓度和作用机制等信息。
细胞筛选是从体内过渡到体外研究的重要一步，为其他进一步实验提供了基础数据。
二、药物评价技术药物筛选后，需要对候选化合物进行评价，以进一步确定其潜力和可行性。
以下是几种常见的药物评价技术：1. 体外评价体外评价是在离体试验条件下，研究化合物对靶标蛋白的活性和亲和力等指标。
通过测量化合物与目标蛋白结合的强度和稳定性，可以初步评估其治疗潜力。
体外评价常用的方法包括酶活性测定、亲和力测定和结合动力学研究等。
2. 动物模型评价动物模型评价是将候选化合物在活体中进行测试，评估其对疾病模型的治疗效果和毒副作用。
在动物模型中进行的实验可以更全面地了解化合物的药理学特性、药代动力学和安全性。
药品临床综合评价6个维度
药品临床综合评价6个维度随着现代医疗技术的飞速发展，新药研发也日益走在市场前沿，而且全球药品市场的规模也在不断拓展。
药品的临床综合评价是评判药品在临床上的有效性、安全性、合理性、实用性、经济性以及社会效益的重要依据。
本文将从6个维度，即药物有效性、药物安全性、药物的适用性与规范性、药物实用性、药理学、药代动力学、药效学这6个方面来介绍药品临床综合评价。
一、药物有效性药物的有效性是评价新药及药物开发的重要指标。
药物的有效性主要包括以下方面的内容：1 .主要疗效药物治疗目标疾病的临床疗效，如改善患者的疾病症状、缓解疼痛、降低血压、控制癫痫发作等。
2 .次要疗效药物在治疗目标疾病以外的其他效应，如降低患者的病死率、改善患者的生活质量等。
3 .有效期药物的有效作用期限，在治疗过程中确定疗效的时间点和累积剂量。
4 .使用频率和剂量药物使用过程中，建议的用药剂量和用药频率，以保证药物有效性和安全性的平衡。
二、药物安全性药物的安全性是药品审批和上市后的监测评估重点，一旦药品安全性出现问题，将对患者的健康和生命安全产生严重影响。
药物的安全性主要包括以下几个方面的内容：1 .毒性和副作用药物的毒性和副作用是影响药物安全性的重要因素，包括肝脏、肾脏、心脏、神经系统和免疫系统等各个方面的不良反应。
2 .药物相互作用药物与其他药物或食物之间的相互作用是药物安全性的另一个重要因素，如药物与其他药物的相互作用可能会导致药物代谢受到影响，严重时可产生毒性反应。
3 .药品中毒性药物的用量、频次和用药途径等因素都会影响药物的安全性。
对于药物有毒性的情况，需要合理控制药物用量，避免引起药物过量，产生中毒。
4 .专门人群安全性药物在特定人群中的安全性也成为药物审批和使用的重要考虑因素，如儿童、孕妇、老年人等人群的药物安全性需要经过临床验证。
三、药物的适用性与规范性药物的适用性和规范性是说明药物合理性的重要方面。
1 .适应证药物适应证是药物治疗所适用的疾病类型。
治疗性研究的设计与评价
治疗性研究的特点
以人为对象，而且是病人 需要设立对照 人为干预措施
设计原则
随机 对照 均衡 重复 特殊情况下可无对照
1996~1998年发表在中华心血管病杂 志上的所有治疗性研究文献
共85篇治疗性研究 49篇未采用RCT 有36篇无对照组的研究，其中应该采用对照有21篇 (占58.3%)； 在13篇有对照而未采用随机方法分配受试对象的研 究中，6篇(46.2%)应该将研究对象随机分配人组； 69篇未采用盲法的研究中，29篇(42.0%)至少应该对 结果测量者采用盲法 10篇RCT有研究对象中途退出研究．只有2篇文献将 退出者纳人结果分析中。
处理因素和非处理因素
研究某药治疗慢性胃炎的效果
处理因素：药物(用，不用安慰剂或标准 药) 非处理因素：饮食、其它辅助治疗等
创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑
发布日期20140404栏目化药药物评价>>综合评价标题创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑作者张学辉卓宏王涛鲁爽部门化药临床二部正文内容临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。
从药物的生命周期看，临床药理学贯穿于药物临床试验、药物上市后研究与评价、药物临床治疗等阶段。
从药物临床试验看，临床药理学研究是其重要组成部分，主要在I期进行，其他三期（II~IV期）中也进行很多此类研究[1]。
为理性开展和评价临床药理学研究，本文在综合国内外临床药理研究相关指导原则基础上，对创新药物临床试验中临床药理学研究相关内容进行了系统阐述，以期在监管机构、业界和学术界展开讨论并形成共识，为药物临床研发与评价提供临床药理学决策依据。
一、药物临床试验中临床药理学研究的基本任务药物临床试验中临床药理学研究的基本任务是，要应用符合法律和伦理要求的当前最佳科技手段，提供临床药理学和生物药剂学数据，支持药物在新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）过程中安全性和有效性的评估。
研究内容包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对药物的处置（药动学）、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、特殊人群的临床药理学、药物基因组学、定量药理学与统计分析等。
在不同临床试验阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。
为便于叙述，本文将临床试验分为早期临床试验阶段（I~IIa）和后期临床试验阶段(IIb~IV)。
二、早期药物临床试验中临床药理学研究早期（I~IIa）临床试验，几乎全部是临床药理学相关研究工作。
早期临床试验，承接药物非临床研究（主要指毒理学、药代动力学试验、药效动力学试验）的结果，转化到人体中开展耐受性试验、药代动力学试验和药效动力学试验。
其主要目的在于：1）对非临床研究的动物试验结果进行概念验证（Proof of Concept），并分析人和动物的种属差异；2）初步评估药物在人体上的安全性和有效性，做出是否继续研发的决策；3）若继续研发，为后期临床试验优化出能够平衡获益和风险的剂量和给药方案。
药理学临床前研究的内容
药理学临床前研究的内容药理学临床前研究是研究药物在体内的作用和药物与生物体之间的相互作用的学科。
它是新药开发的重要环节，旨在评估药物的疗效、安全性、药代动力学以及药效学等方面的特性，为药物的临床应用提供依据。
以下是药理学临床前研究的主要内容：1.药物的药理学研究：药物的药理学研究是药理学临床前研究的基础。
通过体内和体外实验，研究药物在机体内的作用机制、药物与受体之间的结合特性、药物的药效学特点等。
这些研究对于了解药物的作用方式、靶点以及药物剂量的选择具有重要意义，能为临床治疗提供理论依据。
2.药物的药代动力学研究：药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律。
这些过程对药物的疗效、副作用及药物相互作用等方面起着重要作用。
药代动力学研究可以从体内外实验中获得血药浓度-时间曲线，通过计算药物的药物动力学参数（如半衰期、最大浓度Cmax、作用持续时间等），进而预测药物在人体内的表现。
3.药物的安全性评价：药物的安全性评价是药理学临床前研究中的重要内容之一，旨在评估药物的毒性和不良反应。
通过体内和体外实验，研究药物的急性中毒作用、亚急性、慢性毒性以及致癌、致畸等长期效应。
安全性评价可提供用药时剂量的选择，以保证药物的安全性和疗效。
4.药物的药物相互作用研究：药物在体内会相互作用，可能导致药物的疗效增强或减弱，或者产生不良反应。
药理学临床前研究中的药物相互作用研究旨在评估药物与其他药物、食物或生物体的相互作用，例如通过体外实验研究药物代谢酶的相互作用，预测药物与药物之间的相互作用。
5.药物的代谢和排泄研究：药物在体内的代谢和排泄是药理学临床前研究中的重要内容。
通过体内和体外实验，研究药物在体内的代谢途径、代谢产物的特点以及主要的排泄途径。
这些研究对于了解药物在体内的代谢规律、剂量的选择和剂量调整等方面具有重要意义。
综上所述，药理学临床前研究是研究药物在体内的作用机制、药代动力学、药效学、安全性评价等方面的学科，为药物的临床应用提供理论依据。
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Discovery IND
Phase 1 Phase 2 Phase 3 NDA
Phase 4
临床前药理学评价是新药评价的核心内容。一个 化合物在结构确定、合成路线基本固定、也有一 定稳定性和相当数量的基础上就要开始临床前药 理学的系统评价。
内容有主要药效学、一般药理学、药代动力学和 药理作用机制研究。
是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的 已有国家标准的药品的注册申请；
但是生物制品按照新药申请的程序申报。
3. 进口药品申请
是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册 申请。
4. 补充申请
是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经 批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内 容的注册申请。
1. 药学评价主要内容
名称、
定性鉴别、
结构、
含量测定、
分子式、
稳定性试验、
理化性质、
质量标准、
合成路线和工艺、 起草说明等。
制剂处方和制作工艺、
2. 临床前药理学评价主要内容
1) 有主要药效学，一般要求有两种动物、两种以上方法、 两个途径（至少一种是临床给药途径）、三个剂量、 空白对照、阳性对照和模型对照等；
只有通过临床前的系统药理评价才有可能申报临床研究。
通过临床前药理学评价，就了解了该药的作用强度、用 量大小、可能的毒副作用以及对机体系统可能会带来什 么影响；
通过药动学资料可了解该药在机体的分布情况，哪个器 官或组织含量最高，在体内是如何代谢、转化和排泄的， 半衰期多长，作用起始及高峰时间、维持多久；这将为 临床用药方案的设计，用药个体化提供重要的参考依据。 上述这些都是临床大夫极想了解和必须知道的信息，否 则就很难安全有效用于病人。
4. 临床药理学评价：
临床试验分为I、II、III、IV期。
I期临床试验：
初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察 人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定 给药方案提供依据。
II期临床试验：
治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物 对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括 为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定 提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研 究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床 试验。
其作用机制是否和老药一样还是另有特点等等均需通过实验来证 明。总之，为新药申报临床提供可靠的实验药理学资料，为临床 应用范围提供实验依据。
第一节 临床前药理学评价 的意义和要求
一. 临床前药理学评价的意义
1. 新药评价就是要为临床提供有效、安全、优质而 稳定的新药。
2. 临床前药理评价还为寻找新药和开发新药提供重 要线索。
2) 一般药理学，一般要求2~3个有效剂量、临床给药途 径、至少观察对神经系统、心血管系统和呼吸系统的 影响；
3) 药代动力学，一般要求3个剂量，提供常规药动学参 数、摸室类型和分布排泄试验。
3. 临床前毒理学评价主要内容
有急性毒性、 长期毒性、 特殊毒性、 局部用药毒性、 过敏试验、 刺激性试验、 药物依赖性试验。
如通过药理学评价就知道该药在作用相同药物中的地位， 有何特色，是否有进一步进行结构改造的价值；
药理学评价就可以了解该药在体内是原型起作用，还是代 谢物起作用，若是后者则可考虑进行结构改造，研究更好 的化合物，还可进行剂型改革的研究，这也是新药之一种；
一般药理学研究就有可能发现该药新的作用，从而开发该 药应用的新领域，药理作用机制的研究则有可能发现新作 用类型的药物，从而合成系列化合物，这比发现一个老作 用类型的药物还有意义。
新药临床前药理学评价
蒋建敏
中山大学药学院 药理与毒理学实验室
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新药评价
新药评价是指新药从发现到批准投产上市，从 药学、药理学、毒理学和临床医学等各方面的 系统评价过程。上市后药品应用的管理监督追 踪也是新药评价过程的延续。所以，新药评价 的全过程是一项多学科、多部门协作才能完成 的复杂的系统工程。
新药评价的内容：
寻找并发现新药后，就要根据新药评价的内容逐 一进行研究。根据我国《药品注册管理办法》确 定该完成哪些内容的实验研究。新药评价的内容 可按学科来分和药品注册管理办法的具体要求来 分。
一. 按评价学科分
1. 药学评价： 2. 临床前药理学评价： 3. 临床前毒理学评价： 4. 临床药理学评价：
5. 再注册申请
是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续 生产或者进口该药品的注册申请。
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The drug discovery pipeline
Preclinical pharmacology
Preclinical safety
clinical pharmacology
& safety
III期临床试验：
治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对 目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益 与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充 分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机 盲法对照试验。
IV期临床试验：
新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛 使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普 通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改 进给药剂量等。
二. 按新药注册申请进行申报
药品注册申请包括: 1. 新药申请、 2. 仿制药申请、 3. 进口药品申请 4. 补充申请 5. 再注册申请
1. 新药申请
是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新
适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。
2. 仿制药申请
临床前药理学研究的目的
确证一个化合物是否有防治或诊断疾病的作用，即是否有效，有 效程度如何，有效范围多大，和目前临床应用公认的已知药相比 有何特色；
在有效剂量范围内对机体的其他系统，如心血管系统、呼吸系统、 神经系统和内分泌系统等有何影响；
药物在体内的高峰浓度多大，达峰时间多长，作用持续时间多久， 半衰期和生物利用度又如何；