新药研发临床前安全性评价
新药开发的临床前研究与评价
新药开发的临床前研究与评价临床前研究是指在新药开发过程中，药物在动物模型及体外细胞测试中的实验研究阶段。
这个阶段的研究主要包括药物的药代动力学、药物在体内的代谢途径、毒理学研究、安全性评价等内容。
正确的临床前研究对于新药在临床应用中的有效性和安全性至关重要。
本文将介绍新药开发的临床前研究与评价的重要性、方法和应用。
一、临床前研究与评价的重要性临床前研究是新药开发的关键一环，在药物研发的早期阶段就能够评估其安全性和有效性，为进一步的临床试验提供有效依据。
它的重要性主要表现在以下几个方面：1. 预测有效性：通过临床前研究，可以评估药物的有效性，即药物是否能够达到预期的治疗效果。
该评估能够帮助研发人员及时发现药物的潜在问题，并在药物设计阶段进行修正，提高药物研发的成功率。
2. 评估安全性：临床前研究能够全面评估药物的毒性及可耐受性。
特别是在动物模型中进行的实验研究可以帮助研究人员发现药物的不良反应、毒性和副作用等问题，有效减少新药在临床应用中的风险。
3. 确定剂量：临床前研究可以帮助确定药物的最佳剂量范围，从而保证药物在治疗过程中的有效性和安全性。
通过动物模型和体外试验，可以评估药物的药代动力学和药效学参数，为临床应用提供指导。
二、临床前研究与评价的方法1. 药代动力学研究：药代动力学研究是评估药物吸收、分布、代谢和排泄等过程的实验研究。
通过药物在体内的代谢途径和动力学参数，可以预测药物在人体内的药效学特性，包括药物的生物利用度、半衰期等。
这些参数对于药物的剂量和用药方案的确定非常重要。
2. 毒理学研究：毒理学研究是评估药物在体内的毒性和不良反应的实验研究。
通过动物模型和体外试验，可以评估药物对组织器官的毒性和可逆性。
此外，毒理学研究还可以帮助确定药物的最大耐受剂量和安全剂量范围。
3. 安全性评价：安全性评价是评估药物在人体内的安全性和可耐受性的研究。
通过动物模型和体外试验，可以评估药物对人体的影响，包括心血管系统、消化系统和神经系统等方面。
新药开发中的药效性与安全性评估
新药开发中的药效性与安全性评估药物的作用是治疗疾病，而药效性和安全性是评价一个药物是否能够被应用于临床治疗的重要指标。
在新药开发过程中，药效性和安全性评估是必要且重要的环节。
本文将探讨新药开发中药效性和安全性评估的背景、现状和未来发展方向。
一、药效性评估药物的药效性是指药物对疾病的治疗效果，通常采用动物实验和临床试验等方法来评价。
在药物研发的初期，动物实验是必要的。
通过设定实验小鼠、大鼠、犬等动物模型，对新药的药代动力学、药效学和药物安全性进行评估。
如果动物实验显示良好的药物活性，接下来就需要进行临床试验，临床试验是判断药物是否有治疗效果的关键环节。
在临床试验中，人体被纳入到药物评估的过程中，通过研究药物的药效性、安全性和耐受性等参数，确定药物是否符合应用于临床治疗的标准。
然而，由于人体复杂性和异质性，临床试验可能会受到很多干扰因素的影响，如遗传因素、环境因素、不良反应等。
这就导致了药物在动物实验中看似表现很好，但在临床试验中却没有达到预期效果，或者出现不良反应等问题。
因此，药效性评估要按照严格的标准进行，采用正规的临床试验流程，并在不同阶段开展临床试验。
二、药物安全性评估药物的安全性评估是指对药物在人体内的毒性、副作用、药物代谢和排泄等方面进行综合评价。
在新药研发过程中，药物安全性评估是不可或缺的一环。
药物安全性评估分为前、中、后三个阶段。
前阶段的安全性评价主要包括药物化学、物理、生物学的安全性检测、对动物的毒性实验和细胞毒性实验等。
中间阶段的安全性评价是在人体测试之前进行的，包括对药物自身的代谢动力学、药物与食物的相互作用、药物与其他药物的相互作用等方面的评估。
后阶段的安全性评价是在人体内进行的，该评价是对药物可能出现的副作用和不良反应进行评估。
评估的主要指标是药物的剂量、频次和不良反应等。
药物的安全性评估是非常重要的，因为药物可能会出现一些不良反应和副作用。
如果不安全的药物进入市场或者被患者使用，可能会对人体健康造成严重的威胁。
新药研发和药物安全性评估
新药研发和药物安全性评估近年来，随着生物医学技术的迅猛发展，新药研发成为了医药领域的关键课题之一。
然而，新药的开发过程并不简单，除了需要经过严格的研究和试验，还需要进行药物安全性评估，以确保患者的用药安全。
本文将着重探讨新药研发和药物安全性评估的相关内容。
一、新药研发新药研发是一项极具挑战性和复杂性的任务。
它包括药物发现、药物设计、药物开发和药物上市等多个环节。
在药物发现阶段，科学家通过大量的实验和研究，筛选出一系列具备潜在药理活性的化合物。
随后，在药物设计阶段，研究人员会对这些化合物进行结构优化，以提高其药理活性和药代动力学性质。
在药物开发阶段，首先需要进行药物的合成和制备。
这一步骤涉及到大量的有机合成和分析化学技术，并需要严格的质检程序。
然后，通过体外和体内的实验评估，验证药物的效能和安全性。
最后，药物研发人员会提交申请，进行药物上市的审批流程。
二、药物安全性评估药物安全性评估是新药研发过程中不可或缺的环节。
其主要目的是识别和评估药物可能引起的不良反应，以保证患者在使用药物时的安全。
药物安全性评估通常分为非临床安全性评价和临床安全性评价两个阶段。
在非临床安全性评价阶段，药物研发团队会通过体外和体内试验，对药物进行全面而系统的评估。
这些试验包括药理学、毒理学、代谢动力学和药代动力学等研究，以评估药物的毒性潜力、吸收、分布、代谢和排泄等特性。
通过这些试验，可以确定药物的安全剂量和使用方法。
在临床安全性评价阶段，患者会参与到临床试验中，接受药物治疗。
临床试验会分为多个阶段，其中包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期试验。
这些试验旨在评估药物的安全性和有效性，同时收集关于不良反应和药物相互作用的数据。
药物研发人员通过分析这些数据，确定药物的合适剂量和适应症，并识别潜在的不良反应。
药物的安全性评估工作需要遵守严格的法规和伦理规范。
研发人员必须确保试验设计合理，患者知情同意，遵循数据的质量管控以及确保研究过程的透明和可追溯。
新药研发过程中临床试验设计及安全性评价要点详解
新药研发过程中临床试验设计及安全性评价要点详解随着科技的不断进步，新药研发成为了医药领域中的重要一环。
而新药的研发过程中，临床试验设计及安全性评价是至关重要的环节。
本文将对新药研发过程中临床试验设计及安全性评价的要点进行详解。
首先，临床试验设计是新药研发过程中的关键环节。
临床试验是在人体上进行的研究，旨在评价新药的疗效和安全性。
它通常分为四个阶段：第一阶段为安全性评价，第二阶段为初步疗效评价，第三阶段为疗效确认，第四阶段为特殊研究。
在临床试验设计中，需要考虑以下几个要点：1. 试验目的和假设：明确试验的目的和假设，例如评估新药的疗效与安全性。
2. 试验设计类型：根据具体情况选择试验设计类型，常见的包括随机对照试验、单盲试验、双盲试验等。
3. 病例纳入标准：明确病例纳入试验的标准，例如年龄范围、疾病严重程度等。
这些标准需要合理，使试验结果具有一定的代表性。
4. 分组方法：根据试验要求，选择适当的分组方法，常见的有平行分组、交叉设计等。
5. 盲法：在双盲试验中，试验人员和受试者都不知道具体分组情况，以减少主观偏倚的影响。
6. 样本量计算：计算适当的样本量，确保试验结果具有统计学意义。
7. 试验终点指标：明确评估新药疗效和安全性的指标，例如生存率、疾病缓解率等。
其次，安全性评价是新药研发过程中不可或缺的一部分。
确保新药的安全性是保障患者利益的重要举措。
在安全性评价中，需要注意以下要点：1. 不良事件的监测和报告：及时监测患者出现的不良事件，并及时报告给监管机构，确保在试验过程中及时发现并解决问题。
2. 剂量的确定：明确新药的剂量范围，避免剂量过大引发不良反应。
3. 病例筛查：在试验前对受试者进行全面的病例筛查，排除可能对新药有不良反应的人群。
4. 安全性监测计划：制定详细的安全性监测计划，并监测患者的生理指标、不良事件等。
5. 安全性评价指标：明确安全性评价的指标，包括严重不良事件发生率、副作用发生率等。
新药临床前安全性评价研究导论
新药临床前安全性评价研究导论引言：新药的研发是一项复杂而庞大的过程，其中临床前安全性评价研究是其重要环节之一、临床前安全性评价研究是指在新药进入人体临床试验之前，通过实验室动物和体外实验来评估药物对机体的毒性和安全性，旨在排除或预测药物可能产生的不良反应，为临床试验阶段提供安全性指导。
本文将重点介绍新药临床前安全性评价研究的背景、目的和方法。
背景：新药的研发始于实验室中的分子生物学和生化实验。
研究人员通过分析疾病的分子机制，找到治疗药物的靶点，并设计合成药物。
然而，目前还没有一种药物是没有副作用的，因此在新药进入人体前，需要对其进行全面且系统的安全性评价，以降低药物的毒性和不良反应对受试者的危害。
临床前安全性评价可以通过开展实验室动物实验和体外实验来开展。
目的：临床前安全性评价的主要目的是评估药物对机体的毒性和安全性。
具体而言，目的包括以下几个方面：1.确定药物可能产生的毒性反应类型和发生机制，例如致畸、致突变等。
2.评估药物在体内的药代动力学特性，包括吸收、分布、代谢和排泄等。
3.确定药物在体内的药物相互作用，例如与其他药物或食物之间的相互作用。
4.评估药物在不同年龄、性别、种族和疾病状态下的安全性差异。
方法：临床前安全性评价研究主要包括以下几个方面的内容：1.急性和亚急性毒性研究：通过给予实验动物不同剂量的药物，观察其对机体的急性和亚急性影响，包括生理指标、血液化学指标和组织学变化等。
这些实验可以评估药物对动物健康的影响，并确定药物的安全剂量范围。
2.慢性毒性研究：将动物长期暴露于药物中，观察其对机体的影响。
通过这些实验可以评估药物对长期使用的群体的安全性。
3.致突变性和致畸性研究：通过使用细胞遗传学和动物胚胎学方法，评估药物对细胞和胚胎的基因突变和畸形的影响。
这些实验可以预测药物对人类生殖系统和胚胎发育的潜在危险。
4.药代动力学研究：通过药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的研究，评估药物在体内的动力学特性。
新药研发过程中的安全性评价方法
新药研发过程中的安全性评价方法随着科学技术的不断发展和医药领域的进步，新药研发已成为改善人类健康状况的重要手段之一。
然而，任何一种新药在投放市场之前都需要经过严格的安全性评价。
本文将介绍新药研发过程中常用的安全性评价方法。
一、药物化学、药理学和毒理学评价新药研发的第一步通常是通过药物化学、药理学和毒理学评价，以评估药物的物理化学性质、药理学活性以及潜在的毒副作用。
药物的化学性质评价包括药物的分子结构、溶解度、稳定性等。
药理学评价主要通过体内外实验，研究药物的药效学和药效动力学，了解其在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。
毒理学评价则通过动物实验等方法，评估药物的毒性和安全性。
二、基本毒理学评价基本毒理学评价主要是通过动物实验研究，评估新药对动物的急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性等。
急性毒性实验主要评估药物在短时间内对动物的致死和急性毒性反应。
亚慢性毒性实验则评估长期用药情况下对动物的毒性反应，通常持续数周至数个月。
慢性毒性实验则评估长期使用药物对动物的慢性毒性影响，通常持续数年。
三、临床前安全性评价在进行临床试验之前，新药还需要经过临床前安全性评价。
临床前安全性评价主要包括药代动力学评价、毒性学评价和安全性评估。
药代动力学评价主要研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，以及药物与体内靶点的相互作用。
毒性学评价包括药物对各器官和系统的毒性反应评估，通过动物实验和体外实验等方法进行。
安全性评估则综合考虑药物的化学性质、药理学活性和毒性学反应，评估新药的安全性。
四、临床试验在经过临床前安全性评价后，新药还需要进行临床试验，以评估药物在人体中的安全性和有效性。
临床试验分为三个阶段，每个阶段都需要进行安全性评估。
第一阶段是药物的初步安全性研究，主要评估新药在人体内的耐受性和药代动力学。
第二阶段是对药效和安全性的初步评估，主要评估新药的治疗效果和毒副作用。
第三阶段则是大规模进行的随机对照试验，评估新药的安全性和有效性。
新药研发临床前安全性评价
新药研发临床前安全性评价新药研发临床前安全性评价是一项非常重要的工作，它旨在评估新药在人体内使用的安全性，以确保新药在进入临床试验阶段之前不会对患者造成不必要的风险。
新药研发临床前安全性评价可以分为临床前药理学评价、安全性毒理学评价和药代动力学评价。
首先，临床前药理学评价是评估新药在体内作用机制和药理学特性的重要步骤。
通过临床前药理学评价可以确定新药的药物靶点、作用途径和药物代谢途径，并预测其在人体内可能的药效和药效学特性。
临床前药理学评价通常通过体外实验和动物实验进行，包括分子生物学实验、细胞实验、动物模型实验等。
通过这些实验的结果，可以初步判断新药的效能和安全性。
其次，安全性毒理学评价是评估新药在动物体内是否具有潜在的毒性和不良反应的重要步骤。
安全性毒理学评价通常包括急性毒性实验、亚急性毒性实验和慢性毒性实验等。
这些实验通过给动物不同剂量的新药进行观察和检测，评估新药对动物器官、组织和生理功能的影响。
此外，还会进行生殖毒性实验和致癌性实验等，以评估新药对动物繁殖能力和致癌潜能的影响。
通过安全性毒理学评价，可以初步判断新药是否具有潜在的毒性和安全性问题。
最后，药代动力学评价是评估新药在体内代谢和排泄过程中的动力学参数的重要步骤。
药代动力学评价包括吸收动力学、分布动力学、代谢动力学和排泄动力学等。
通过对新药在体内的代谢和排泄过程进行动力学研究，可以了解新药在体内的药物浓度和药代动力学参数，判断其在人体内的药效和安全性。
药代动力学评价通常通过体外实验和动物实验进行，包括体外代谢实验、体外药代动力学实验和动物药代动力学实验等。
总之，新药研发临床前安全性评价是一个多方面、多学科的综合工作，需要结合临床前药理学评价、安全性毒理学评价和药代动力学评价等方面的研究结果。
只有通过全面、科学和严格的评价，才能确保新药在进入临床试验阶段之前的安全性，为新药研发的后续工作提供可靠的依据。
新药研发及其安全性评价
新药研发及其安全性评价随着科学技术的不断发展，新药的研发工作也在不断深入。
新药的研发需要科学家们数年甚至数十年的艰苦攻关，而新药上市后的安全性评价工作同样也非常重要。
本文将由研发到评价，探讨新药的全过程。
一、新药研发新药的研发过程非常复杂，需要多个科学领域的专业人士共同合作。
目前的新药研发流程大致分为以下几步：1. 靶点发现：这是整个新药研发过程的开始。
如果能够确定某种疾病的靶点，那么就能够针对其设计出相应的治疗方案。
2. 化合物筛选：在确定了靶点之后，科学家们就会对大量的化合物进行筛选，以找到最具潜力的候选化合物。
3. 临床前研究：在临床前研究中，科学家们会对候选化合物进行多方面的评估，包括生物学、毒理学、代谢学等方面的研究。
4. 临床试验：在通过各种预先研究之后，科学家们会将候选新药进行临床试验，以确定其疗效和安全性。
临床试验分为三个阶段，通常需要数年时间。
二、新药的安全性评价新药的安全性评价是研发过程中极其重要的一部分。
这项工作主要由医生、药师和毒理学专家等组成的评价团队来完成。
主要包括以下几个方面：1. 动物毒理学研究：在临床前研究阶段，科学家们会利用动物进行毒理学研究，以评估新药在使用过程中对动物体内器官的损害情况。
2. 临床试验：在临床试验过程中，科学家们会不断收集病人的治疗效果和不良反应等数据，并在试验过程中逐步调整新药的使用方法和剂量。
3. 不良反应监测：在新药上市后，药品监管部门会对使用新药的患者进行不良反应监测，并向社会发布相关信息。
4. 知识产权保护：新药的知识产权保护制度是研发过程中非常重要的一环，它可以有效地保护新药的知识产权，降低竞争压力，使得研发成果更有商业可行性。
三、新药上市在执行了严格的安全性评价之后，如果新药获得了批准，那么就可以正式上市。
药品的上市需要严格的监管和审核，确保新药的安全性和有效性。
一般来说，新药上市后还会进行临床后研究，以进一步评估其疗效和安全性，同时对使用新药的人群进行长期的监测。
新药临床试验的效果评估与安全性研究
新药临床试验的效果评估与安全性研究近年来，随着科技的不断进步和人们对疾病治疗需求的增加，新药的研发工作日益活跃。
而新药的研发过程需要经历漫长而复杂的临床试验阶段，其中效果评估和安全性研究是至关重要的环节。
本文将就新药临床试验的效果评估与安全性研究进行探讨，以期增加对这个关键过程的了解。
一、新药的效果评估新药的效果评估是指通过临床试验，对新药在人体内的疗效进行评价。
在临床试验前，研究人员会根据动物实验和体外实验结果对新药具有一定的预期效果，但只有经过人体实验才能真正验证其疗效。
在新药的效果评估中，主要包括药物对目标疾病的治疗效果、疗效持续时间以及与已有药物的比较等方面。
在临床试验的过程中，通常按照一定的设计方案进行，例如随机对照试验、盲法试验等。
这些方法的使用旨在减少人为因素的影响，提高评估结果的客观性和可靠性。
通过与对照组进行比较，可以更准确地评价新药的疗效。
二、新药的安全性研究除了疗效评估，新药的安全性研究也是不可或缺的一部分。
临床试验之前，新药必须经过大量的实验室研究和动物实验，以评估其安全性。
然而，由于人体的复杂性和个体差异，实验室和动物实验的结果并不能直接推断出新药在人体内的安全性。
安全性研究主要包括药物在人体内的毒副作用以及与其他药物的相互作用等。
研究人员会对参与临床试验的患者进行仔细的监测和观察，并及时记录和报告任何不良反应。
这些数据将用于评估新药的安全性，并据此作出调整和改进。
三、临床试验的意义和挑战临床试验是新药研发过程中必不可少的环节，对于新药的推广和上市具有重要的指导意义。
通过对新药的效果评估和安全性研究，可以为患者提供更加安全和有效的治疗选择，从而改善其生活质量。
然而，临床试验也面临一些挑战和问题。
首先，试验过程需要吸引足够数量的参与者，这对于一些疾病稀有或者特定人群的疾病而言可能是一项难题。
其次，试验的费用较高，并且需要长时间的持续投入。
此外，伦理原则和道德准则也是临床试验过程中需要严格遵守的。
新药研发过程中临床试验设计及安全性评价要点详解
新药研发过程中临床试验设计及安全性评价要点详解新药的研发是一个长期而复杂的过程，其中临床试验是关键的一步。
临床试验是指在人体中进行的一种系统性研究，旨在评估新药的安全性、疗效和药代动力学等关键指标。
本文将详细讨论新药研发过程中临床试验设计及安全性评价的要点。
首先，临床试验设计涉及多个方面，其中最重要的是目标和研究设计。
目标需要明确，一般分为治疗疾病的有效性和安全性评价两个方面。
研究设计则根据目的制定，常见的设计包括随机对照试验、单盲和双盲试验等。
受试者的选择也是设计中关键的一环，需要根据研究对象的特点确定纳入和排除标准，以保证试验结果的可靠性。
其次，安全性评价是新药临床试验的重要内容之一，确保新药在使用过程中的安全性是保障人体健康的关键。
安全性评价常见的方法包括评估不良事件、中毒反应和药物相互作用等。
不良事件的评估需要考虑严重程度、发生率以及与药物使用的相关性。
中毒反应则需要对剂量的选择和药物在人体中的代谢、排泄等特性进行综合分析。
药物相互作用的评估则需要考虑与其他药物的联合使用可能产生的影响。
除了安全性评价，疗效评价也是临床试验的重要内容。
疗效评价一般通过临床终点指标来进行，常见的终点指标包括疾病缓解率、生存时间和生存质量等。
在研究设计中，需要明确疗效评价指标，并进行测量和记录。
此外，样本容量的确定也是临床试验设计的关键。
样本容量的大小直接影响试验的效果和结果的可靠性。
确定样本容量需要考虑研究的目的、研究设计和试验数据的变异性等因素。
合理的样本容量可以提高试验的统计功效和结果的可靠性。
最后，数据分析是临床试验设计中不可或缺的环节。
数据分析的目的是总结和解读试验结果，提供科学依据。
数据分析需要根据试验设计和研究目的选择合适的统计方法。
常见的统计方法包括描述性分析、假设检验、生存分析和多变量分析等。
数据分析的结果需要以透明、一致和准确的方式进行汇报，确保试验结果的真实性。
总之，新药研发过程中临床试验设计及安全性评价是确保新药安全有效的重要环节。
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过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段
2018/6/20 28
遗传毒性（致突变）研究
阴性及阳性对照 S9代谢激活
鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 （Ames试验）
中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验
空白、溶剂、阳性对照 S9代谢激活
啮齿动物（小鼠）微核试验
阴性及阳性对照
近似致死剂量法
累积剂量设计法（金字塔法）
2018/6/20 19
长期毒性研究
相关动物
给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
2018/6/20 20
支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动 物长期毒性研究的最短给药期限
淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查
2018/6/20 27
免疫毒性研究
对免疫功能的影响
对脾抗体形成细胞（PFC）的影响（体液免疫功能 HMI）——溶血空斑试验
对小鼠迟发性变态反应的影响（DTH，细胞免疫功能 CMI）——放免/DNFB二硝基氟苯 淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA， LPS， PWM）刺激成淋巴细胞化作用 NK细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDH）释放法
吸入给药
豚鼠吸入诱导 刺激试验
皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照
2018/6/20 25
溶血性
体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 阴性对照 阳性对照（视情况）
2018/6/20
26
免疫毒性研究
评价潜在的免疫原性
检测血清抗体滴度 免疫复合物形成
间接引起生物活性分子释放
病理毒性（结合在长毒中观察）
新药的非临床安全性评价
———广州蓝韵医药研究有限公司 专注中药新药及保健食品研发技术服务
新药的安全性及有效性
药理学研究
主要药效学
一般药理学
药代动力学
毒理学研究
2018/6/20
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2018/6/20 3
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2018/6/20
14
药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品
2018/6/20 15
毒理学研究
急性毒性研究
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2018/6/20
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC）
半衰期（t1/2）
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax）
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2018/6/20 13
2018/6/20 5
毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价”
何谓具体问题具体分析？
CASE（要素）
产品的设计思路 分子结构 作用机制、活性特点 安全性担忧 相关动物 免疫原性 临床适应症、用药人群 临床用药周期 已有相关安全性信息 技术、经济可行性等等
2018/6/20
21
检测指标
常规指标（一般症状、体重、摄食量）
血液学指标 ：10项
血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项） 尿液分析指标：9项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类） 组织病理学检查
脏器系数：12项
组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
2018/6/20 22
2018/6/20
31
药物依赖性研究
具有精神神经作用的药物需要提供
身体依赖性试
镇痛药、镇静催眠药
催促试验
诱导试验 自然戒断试验或替代试验
精神依赖性试验
自身给药
2018/6/20
32
非临床安全性评价的主要不同
生物制品
1. 科学的，“case-by-case” 的 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
2018/6/20
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2018/6/20
8
一般药理学（General Pharmacology） 研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
局部用药特殊毒性研究
刺激性
给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性 光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
2018/6/20
33
广州蓝韵医药研究有限公司 专注中药新药及保健食品研发技术服务
2018/6/20
34
一次或24小时内多次给予
•动物
•给药途径
•阴性对照组
•判断安全范围
2018/6/20
17
急性毒性研究
最大无反应剂量
未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse
Effect Level
次要药效学（Secondary Pharmacodynamic ）
安全药理学（Safety Pharmacology ）
中枢神经系统
心血管系统
呼吸系统
2018/6/20
9
一般药理研究的特殊情况
追加的 补充的 可免做的
2018/6/20
10
药代动力学研究
药物在体内的处置，ADME的过程及特点
小分子化合物
大多数品种的研究内容相似 通过代谢来选择相关动物 要求采用啮齿和非啮齿类动 物进行试验 通常没有免疫原性 要求进行遗传毒性研究 要求进行代谢研究 要求进行两年的致癌性试验 有仿制品
设计思路 通过药理作用来选择相关动物 可采用一种动物 免疫原性非常重要 遗传毒性通常不要求 代谢研究通常不要求 两年的致癌性试验通常不要求 没有仿制品？
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时
间、性质、程度及其可逆性
2. 确定临床监测的安全性参数 3. 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂
量递增方案
2018/6/20
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一般原则
具体问题具体分析——品种特点 最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全 性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究） 执行GLP 药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 说明书：“严进”、“宽进”
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
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急性毒（ＬＤ５０）法 固定剂量法 上下法（阶梯法，序贯法）
吸收（Absorption）
分布（Distribution）
代谢（Metabolism）
排泄（Excretion）
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血药浓度－时间曲线
具 体 研 究 项 目
药代动力学参数的估算（见后）
药物的吸收 药物的分布 药物的排泄
尿粪排泄
胆汁排泄 物料平衡（Mass Balance）
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
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刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
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过敏性
注射给药
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
经皮给药
豚鼠最大化试验（GPMT） Buehler试验（BT）
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生殖毒性研究
Ⅰ段 一般生殖毒性试验
雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 雄性生育能力
Ⅱ段 致畸敏感期毒性试验 胚胎毒性和潜在的致畸性
Ⅲ段 围产期毒性试验
子代动物
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致癌性研究
创新药
短期致癌试验
哺乳动物培养细胞恶性转化试验 小鼠肿瘤诱发试验 长期致癌试验