创新性药物非临床安全性评价的基本要点_彭健

中国新药杂志2010[作者简介] 彭健,男,从事药品审评工作。联系电话:(010)68585566-531,E m ai:l tl_p @j sina .co m 。

新药申报与审评技术

创新性药物非临床安全性评价的基本要点

彭 健

(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)

[摘要] 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。任何药物的非临床安全性研究策略(项目和时间安排)、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。

[关键词] 创新性药物;非临床安全性评价;研究策略;试验设计;结果评价

[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)24-2261-06

Basic pri nci ples for noncli nical safety eval uati on of the novel drug

PENG Jian

(C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China )

[Abstract] The nove l drug i n cludes the ne w che m icals or b iotechno logy der i v ed phar m aceuticals w ith the

ne w cli n ica l values .They have been driven by i m prov i n g the currentl y available m ed i c al treat m en t and m eeti n g the unm et cli n ica l need.Noncli n ica l safety evaluati o n is one of t h e pri m ary factors of contr o lli n g the safety risk to sub j e cts i n clinical trails by integrated w ith clinical trail protoco ls .The m ain goa l is to protect the patient benefits and to m eet the clinical needs i n co mp l y w ith eth ica lprinc i p le .The va l u e o f nonc li n ical safety is to support the conduct o f related cli n ica l tra i.l Fo r the strategy of noncli n ica l safety study (content and ti m i n g),study design and result a nalysis for each drug ,researchers should consi d er nat u re o f i n d ications ,cli n ica l needs ,the stage o f cli n ica l deve l opm ent and st u dy protoco ls ,characteristi c s o f phar m aceutica ls and requ ire m ent of regu lation and guidance ,rea l conditi o n and cli n ica l practice i n China .Thus ,it shou l d be sure that the objecti v e for nonclinical ism e,t and safety risk to the sub ject is reasonab l y controlled .A s a techn ica l revie w er ,the eth ica lprinc i p le for protecti n g sub ject ben efits in clinical stud i e s and patients in cli n ica l practice is the priority of standards to conduct nonc li n ical eva l u ation o f nove l dr ugs ,by usi n g the science and regu latory require m ents as supporti n g standards .

[K ey w ords] nove l dr ug ;noncli n ica l safety eva l u ation ;study strategy ;study design ;resu lt analysis 创新性药物通常是指可以用来治疗临床疾病的新化合物实体或新的生物技术产品(本文暂不讨论中药和天然植物药),通过非临床药理毒理研究提示其可能带来新的临床价值而进入人体临床试验,

并通过临床试验最终证实其价值。已上市药品开发

新适应症,或以带来新临床价值为目的的改变给药途径、剂型、改盐、拆分等属于药物创新的后续开发过程。由于创新性药物的研发风险高、周期长且耗资巨大,如何对其非临床安全性研究进行科学设计、实施和评价(研究和审评),以控制患者用药和药物开发的安全性风险(或称毒性风险),是目前药物研

中国新药杂志2010年第19卷第24期

发与评价的重大课题。以下结合本人的工作经历,从非临床安全性评价在创新性药物研发中的地位、非临床安全性研究的一般要求、生物技术药物特殊性和创新性药物技术审评的基本原则等角度谈谈创新性药物非临床安全性评价的基本要点。

文中涉及非临床安全性的 评价 一词的含义既包括进行的各项 研究 ,也涵盖结合非临床安全性研究的目的对研究结果进行的系统分析、总结和综合评价。本文把药品审评中心依据工作职责进行的评价称之为技术审评。

1 创新性药物研发过程中非临床安全性评价的地位创新性药物的研发是一个耗资大、周期长、风险极高的系统工程,且具有阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。非临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容之一,是决定一个药物能否进入临床试验和获准上市、评价其是否利(临床价值)大于弊(安全性风险)的关键过程之一。新药的非临床安全性问题也是新药淘汰率很高的主要原因之一。

药物非临床安全性评价的目的通常是阐明靶器官的毒性反应、剂量依赖性、毒性与药物暴露的关系以及毒性的可逆性。这些信息可用于估算人体试验的安全起始剂量和剂量范围,选择监测临床不良反应的指标,以最大程度地降低临床试验和上市后患者用药的安全性风险。在创新性药物研发过程中,非临床安全性评价的地位和价值也就是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。

药物的研发是一个包括非临床和临床有效性和安全性信息评价的逐步推进的过程。药物的临床开发是一个逐渐暴露药物的人体安全性、有效性和成药性并淘汰药物的过程。因此,从药物临床开发整个过程的高风险性、高投资和漫长的开发周期考虑,通常没有必要一步到位地在进入临床前完成上市注册所需的所有非临床安全性试验,而是随着临床试验阶段的逐步推进,针对下一步拟定进行的临床试验方案,以支持其相应的临床试验、控制临床方案中受试者风险为目标设计并实施相应的非临床安全性试验。在临床开发早期,虽然非临床安全性研究资料有限,但应能够充分阐明药物在其所支持的临床试验中可能出现的毒性反应。初始的临床试验首先给予少量受试者相对较低暴露量的药物,在随后的临床试验中逐步通过增大给药剂量,和或延长给药期限,和/或扩大病例数来增加药物的暴露。临床试验是否可以扩大,应取决于已完成的临床试验是否充分地体现了药物的安全性以及在临床试验期间获

得的其他非临床安全性信息。然而,由于近年来药

物临床开发的模式发生了重大改变,临床开发中的分期愈来愈模糊,在某些情况下应将非临床试验要求与拟进行的具体临床试验方案的核心要素如临床试验期限、样本量和受试者特点、给药方式等直接联系起来。

严重的临床不良反应或非临床毒性发现会影响药物临床试验的进程。应在考虑到总体临床试验背景的前提下,对这些研究结果进行评价,以确定是否需要追加,以及追加何种非临床和/或临床试验。

在临床试验完成后,虽然对受试药的临床有效性和安全性已有一个基本结论,但某些通过上市前的临床试验难以获得或无法充分暴露而需要依赖于非临床安全性评价信息如致癌性、生殖毒性等,可能是对受试药进行利弊权衡,确定是否能获准上市的重要因素之一,也可能根据某些毒理学研究结果规范说明书,如限制适应症人群(如依据生殖毒性阳性结果限制怀孕人群用药,根据重复给药毒理试验结果限制儿童用药)、使用方法(如限制疗程)或提出注意事项等,为药品上市后患者合理用药和控制安全风险提供重要参考。

同样值得重视的是,当研究药物拟定的适应症为危及生命或属于目前缺少有效治疗手段的严重疾病(如晚期癌症、耐药性H I V 感染、先天性酶缺乏疾病)时,也可以根据具体情况开展非临床安全性评价和临床试验,以优化和加速药物研发过程。对于上述药物、使用创新性治疗方式的产品及疫苗佐剂,某些试验可以/可能简化、延缓、免做或增加。我国近年来针对晚期肿瘤药和爱滋病药制订和发布的细胞毒抗肿瘤药非临床研究技术指导原则和抗爱滋病药物非临床研究技术指导原则、I C H S9(抗肿瘤药非临床研究技术要求草案),就是基于上述原则专门针对这类特殊适应症人群的非临床研究制定的技术指导原则。

值得关注的是,I C H 新M 3提出了早期探索性临床试验(0期临床试验)概念,即开展那些拟在 期试验前进行的,用于早期获得人体数据有助于加深对人体生理学/药理学、候选药物特征以及治疗靶点与疾病相关性认识的人体试验。针对各种早期人体探索模式分别提出了简化的非临床研究要求,非临床支持性数据的规模和类型是否适当取决于与临床最大用量和用药期限有关的临床拟暴露的程度。如何思考这种国际上新药临床开发理念的重大改变对我国创新药开发和非临床技术评价的价值和风

中国新药杂志2010险,并结合中国国情来有步骤地借鉴是值得我们研究的课题。

2 非临床安全性评价的一般要求

2.1 目的

如前所述,非临床安全性研究的目的是通过毒理学试验对受试物的毒性反应进行暴露,以提示受试物的临床安全性。可通过不同的毒理学试验,根据受试物给药的剂量/暴露的程度、给药途径、给药周期、出现的毒性反应症状及性质、病理学检查发现的靶器官以及毒性反应、毒性损伤是否可逆等,对毒性反应进行定性和/或定量暴露,推算临床试验的安全参考剂量和安全范围,从而预测临床用药时可能出现的人体毒性,以制定临床监测指标、防治措施。并综合考虑拟用的适应症、用药人群等特点等进行风险和获益的利弊权衡,判断是否应进入相应阶段的临床研究。

在申请上市时,结合已有的临床有效性和安全性信息进行综合评价,作为是否获准上市的参考,并提供临床安全用药的信息,尤其是那些从伦理学角度考虑不应或难以通过人体试验中获得而可通过动物研究获得的信息(如遗传毒性、生殖毒性、致癌性),以作为限制用药人群,帮助医生和患者进行利弊权衡的重要依据。

2.2 主要研究内容和基本要求2.2.1 主要内容

非临床安全性评价的基本内容包括安全性药理(一般药理)、单次给药毒性(急性毒性)、重复给药毒性(长期毒性)、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、依赖性、特殊毒性(过敏性、局部刺激性、溶血性)等。各项研究的具体要求参见国家食品药品监督管理局发布的相应技术指导原则,也可参考国际上最新发布的相关技术要求。

目前国际上非临床安全性评价的项目和内容发展很快,如针对上市药物撤市的主要安全性问题,如心脏毒性、肝脏毒性和其他药物临床安全性监测的重要问题(包括肾脏毒性、免疫毒性、光毒性、联合用药毒性、儿童用药毒性等),出现了大量新的被确认的毒理研究项目和检测方法,如QT 间期延长的非临床安全性评价、免疫毒性评价、早期肾脏毒性检测指标等。虽然我国还未制订这些指导原则,但为了科学合理控制患者的安全性风险,药品审评机构会根据药物特点提出相应的非临床安全性研究要求。致癌性试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用,从而评价和预测其可能对人体造成的

危害,是创新性药物安全性评价和上市风险控制的重要内容。为此,我国 药品注册管理办法 明确提出了相关药物的致癌试验要求,并于2010年初发布了国内第一个药物致癌性研究的技术指导原则( 药物致癌性研究必要性技术指导原则 ),启动了I C H 、FDA 和E MEA 系列指导原则的翻译转化工作,组织了药物致癌性技术审评的专题研讨。2.2.2 基本要求2.2.2.1 明确不同试验的目的和意义 不同于临床安全性研究的是,药物非临床安全性研究和评价是分别采用多种不同的试验和方法来进行的独立研究,每个研究的目的和意义明显不同,应根据不同的拟用临床试验方案(适应症、用药人群、给药途径、给药疗程、给药方法等)来考虑应进行哪些试验,根据受试药特点等来考虑如何进行每个安全性(毒理)试验。

临床试验方案的重要性:临床试验方案与非临床安全性研究和评价有着十分密切的关系。非临床安全性研究方案的设计依赖于拟定的临床试验方案中的基本信息,如方案中的适应症及用药人群、给药方案(给药疗程、给药途径、给药间隔、给药剂量等)。反过来说,临床前安全性研究结果对临床适应症确定、用药人群的选择、给药方案的制定等有重要指导意义。为避免难以预料的严重安全性问题,可能需要根据毒理研究的结果来调整预期的适应症范围或给药方案。同时,非临床安全性研究结果应合理地体现在临床方案中,如安全性检测指标、监测时机、抢救对策等。拟用给药剂量在临床试验中是一个需要探索的可变性要素,对于一个新化合物实体而言,需要综合非临床安全性和有效性结果等来评价其剂量设计(如人体初始剂量)的合理性。在目前创新性药物的注册中,不重视临床方案的制订和与非临床研究的关系是一个非常普遍的问题,主要表现在拟申请的内容与临床方案的不一致,适应症过多、过宽等。2.2.2.2 把握药理毒理学研究的整体性 新药非临床安全性研究工作是新药研发系统中的一个有机整体,不能把某个毒理研究与其他毒理研究和药理学、药代动力学研究割裂开来,试验设计时应充分考虑其他药理毒理研究的研究结果。例如,为了保证一个较长期重复给药的毒理试验成功,往往需要参考急性毒性、一般药理、药代动力学研究和短期重复给药试验结果等对其进行合理设计。在评价方面,毒性研究的结果应该力求与其他药理毒理试验结果

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互为印证、说明和补充;例如,长毒试验中性器官的相关检查可以一定程度上反映受试药物对动物生殖功能的影响;一般药理试验中观察到的不良反应可以与长毒试验和急毒试验的相互印证。目前国内普遍存在研究总体设计和实施的整体性差的问题,直接影响了非临床安全性评价的质量。为了解决这个问题,需要研究者,尤其是课题负责人加强对非临床安全性研究整体性的认识,并在具体实施过程中予以总体把握。

2.2.2.3 强调根据品种特点具体药物具体分析 一个药物的非临床安全性研究项目和具体试验的设计应根据受试物的药学特点、适应症、用药人群的特点、各项研究目的和基本要求的不同,选择合理的(模型)动物、给药剂量、给药期限、观察指标。即在把握非临床安全性研究在新药开发中的地位、阶段性,非临床安全性目的和基本要求,相关法规和技术指导原则的科学和管理背景基础上,根据药物的药学质量控制特点(理化特性、构效关系、晶型、异构体、制剂特点等)、药理毒理特点(作用机制和活性特点、相关动物、毒理研究目的、非临床药代和药效特点等)、临床特点(同类药物安全性特点、临床适应症和用药人群、临床用药周期、已有相关安全性信息等)、国情(如技术可行性)等要素来合理设计非临床安全性评价内容、研究的阶段、试验设计方案,并进行相关的安全性评价。

安全性评价不等于一种研究做一个试验(如一个长毒试验支持全部临床研究),要根据药物特点和开发进程等进行探索和重复,以达到非临床安全性评价的目标,即定性和定量地暴露毒性,使临床试验方案实施过程中患者不处于不合理和不可接受的毒性风险中。

2.2.2.4 执行药品非临床安全性试验管理规范(GLP) GLP 的目的是保证安全性试验结果的真实性、完整性、可靠性和科学性,是安全性评价的基础和前提。GLP 对创新性药物尤其重要,因为其没有人用历史,动物安全性试验结果的可靠性直接影响临床试验中受试者的安全性。GLP 的精神应具体体现在药品安全性研究过程(试验设计、受试药、实验动物、实验条件、实验操作等)的要求、结果评价中,并在相应的申报资料中得到充分表达。

目前我国非临床安全性评价中GLP 执行的某些环节上的问题仍然明显影响了非临床评价的质量(如试验样品的检测、组织病理学评价)和结果的可靠性,GLP 要求与新药的审评还未得到有机的结合,这些都

对新药安全性审评的质量造成了一些的影响。

2.2.2.5 注重 非临床安全性的系统评价 非临床安全性评价一般可分为两个层次来进行。首先,要注重对研究方法(手段、模型)的评价,以判断其预测临床安全性价值的大小。鉴于非临床药理毒理研究结果与临床结果相关性方面存在的不足,应重视动物模型、评价手段甚至是试验条件的选择和设定,即实施过程的科学合理性,以提高非临床安全性研究的价值,尽量减少相关性差和/或必要性小的试验研究,以节约人力物力资源。

其次,对试验结果本身的评价主要在实验动物(模型)层面体现结果与药物的关系。对于试验结果的评价应围绕试验目的(毒性靶器官、安全范围、提示临床监测指标)来进行。为客观评价药物的安全性,应全面理解实验室检查结果变化的统计学意义与临床意义的关系。在此基础上结合脏器组织病理学检查、剂量效应关系、受试动物历史对照信息、流行病学的背景资料因素、动物药代/毒代动力学研究结果、其他毒理学研究结果和靶器官毒性相关指标等结果综合判定与分析毒性与药物的相关性。以此为基础,对其毒性靶器官、毒性反应及安全范围进行综合评价。2.2.2.6 关于最适合动物/动物模型选择问题 选择最适合动物种属进行试验是提高非临床安全性评价结果与临床试验相关性的主要方法之一,也是提高临床研究安全性风险控制水平的重要手段;此主要体现在通过选择最合适动物来尽可能暴露人体相关毒性的风险种类和采用最适模型动物结果来计算首次人体试验的初始剂量。

影响最适合动物/动物模型选择的主要因素包括: 动物种属间及其与人体药物吸收、分布、代谢和排泄(ADME )的差异。对于没有人用经验的新化合物,不同动物种属与人微粒体酶/肝细胞体外代谢特征(代谢转化率、代谢产物的种类和相对量的比较)的比较可以提供判断动物选择合理性的重要信息。 以往的同类药物研究经验。这些经验性信息可以提示特定动物模型可更好地预测某类作用机制或结构特点药物的人体毒性反应。 活性/毒性的种属特异性。对于某些生物技术药物,最适合的动物种属的选择需要考虑这些产品的特性。动物是否表达相关受体或表位等因素可以影响动物的选择。

最适合动物/模型的评价和选择也是一个动态的过程。随着临床开发的深入,会获得越来越多的人体安全性、药代特征和疗效/药理的作用信息,这

中国新药杂志2010些可以帮助进行前期非临床与人体临床信息的比较,发现动物种属和模型选择上存在的不足,及时进行相关非临床安全性评价,进一步降低临床试验的安全性风险。

3 生物技术药物非临床安全性评价的特殊性

生物技术药物(指采用不同表达系统的工程细胞制备的治疗用蛋白质、多肽及其衍生物)非临床安全性评价的主要目的与化学药物一致,其非临床安全性评价的基本内容也与化学药物相同。鉴于生物药物结构和生物学性质的专一性和多样性,以及因此带来的种属特异性、免疫原性和难以预料的多种组织亲和性,一般药物毒性试验的常规方法、设计和项目可能不一定均适合于生物技术药物。要基于生物技术药物特点考虑其安全性担忧的性质和来源,高度关注相关动物种属/动物模型的选择、给药剂量和周期的确定、免疫原性的评价,以及药代/毒代动力学、遗传毒性、致癌性和生殖毒性评价的特殊性。生物技术药物的质量控制是从目的基因确立、表达载体的构建、细胞库的建立、原材料到生产控制和质量标准的全过程的质量控制,非临床安全性研究是在此基础上的针对存在的安全性担忧而进行的临床前的安全性 质量控制 ,上述药学质量控制因素的改变都有可能影响到已有的安全性评价的结论,并可能因此而提出新的非临床安全性研究要求。4 创新性药物非临床安全性技术审评和进入人体试验的风险管理4.1 技术审评的伦理学原则、科学标准和法规要求

药品注册过程中技术审评的根本目的是为患者服务。因此,保护患者利益,不使其在临床试验过程中受到不合理的损害的伦理学原则是药物临床开发过程技术审评的最高标准。而尽可能满足患者的临床治疗学需求,尤其是急需、危及生命的药物治疗需求,使患者在可接受的合理风险(安全性和/或疗效)下能尽快的获得药品,并为此制定合理的管理要求同样是从伦理学角度对患者利益的保护。这一以患者利益为核心的伦理学标准体现在支持药物临床试验的非临床安全性评价中。一方面,要基于药物特点、临床试验方案、已有临床经验、信息和现有非临床评价手段个性化地针对每个药物进行充分合理的非临床安全性设计和研究,定性和定量阐明药物对受试者的潜在毒性风险,并帮助制定临床不良反应监测指标、防治措施,尽可能避免给受试者带来不可接受的安全性风险。不能用有限的非临床试验数据支持无限的人体临床研究。另一方面,也要基

于适应症的临床需求性质和急迫程度的不同、对安全性风险可接受能力的大小等考虑非临床安全性研究的时间安排和研究内容。如试验药物拟定适应症属危及生命或属于目前缺少有效治疗手段的严重疾病(如晚期癌症、耐药性H I V 感染、先天性酶缺乏疾病)时,某些毒理学评价和临床试验要求可以/可能简化、延缓、免做或增加,以优化和加速药物研发进程。

科学标准和法规要求都是为伦理学原则服务和提供技术及管理保障的要素。科学标准是为了保证非临床安全性研究结果的可靠性、对人体安全性风险的可预测性。依据科学标准得出的非临床安全性研究数据和结论是可以最大程度保护临床试验受试者和临床用药患者利益的坚实基础。法规要求是基于国际、国内、历史经验、现实和发展,把对受试者的保护和科学的要求上升到法律或管理规定层面,并保证其过程的透明性、公平性和公正性。

医学科学发展到今天依然是不完美的,还有巨大的临床治疗学现实需求远未得到满足,还有许多临床严重不良反应难以通过临床前的毒理研究来有效预测和规避,法规和审批技术要求常常会落后于现实需求和治疗学发展。当科学和管理与伦理学要求相冲突的时候,应该以患者利益为中心来调整法规和技术管理策略,让科学更好的为患者这一中心利益服务。4.2 批准创新性药物进入首次人体研究的技术审评步骤和标准 基于问题的技术审评

从非临床安全性评价的阶段性来看,进入首次人体试验时非临床安全性评价的作用无疑是最大的。这一决策点对于一个创新性药物而言,其安全性风险无疑也是最应该关注的。这也是国际上所有药物注册管理当局非常重要的管理环节。美国FDA 虽然不颁发临床批件,但审评部门会无一例外地对每个首次人体临床试验申请进行严格科学审查,确保受试者安全性风险得到严格控制,否则会向申请者发出C li n ica lH o l d 通知;欧盟采取是类似中国的批准制度,由各个成员国批准临床试验。不同国家注册管理机构的非临床安全性技术审评步骤和首次人体临床试验的准入标准是基本相似的。

从一个药物非临床安全性技术审评步骤来看,首先是把握药物拟用适应症疾病的临床特点和治疗学现状、首次临床试验方案的核心要素(如给药人群特点、给药途径、给药剂量尤其是初始剂量和剂量递增幅度、给药周期、样本量、风险控制措施等),这些信息是非临床安全性评价的基础和目标;其次是

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基于药物和适应症人群特点评价毒理研究内容、项目的充分性和具体试验设计的合理性,是否通过这些研究可以充分合理地暴露相关安全性风险,并对其毒理研究结果是否达到评价目标进行综合分析和评价;最后评价毒理研究结果是否充分支持临床试验方案中上述核心要素的设计,判断受试者的安全性风险是否可最大程度得到合理控制,尤其是安全性风险是否可以接受,并从审评角度对临床方案中安全风险控制和合理实施(尤其是不良反应监控措施)提出建议。其中安全性风险是否可以接受常常是技术审评人员与申请人主动交流所注册的药物是否能获准进入临床阶段、进一步开发的主题。当然,同时还会关注其立题依据,与现有常规用药相比是否可能带来新的临床价值(提高疗效、降低毒性和提高临床用药顺应性等)。

评价一个药物的非临床安全性研究是否达到了试验目标的判断标准取决于是否明确回答了下述几个核心问题: 毒性靶器官和毒性反应是什么? 毒性的剂量 反应关系如何(包含毒代动力学分析)? NOAEL 和/或MTD 结果? 毒性是否可恢复和可监控?这四个问题是创新性药物进入首次人体试验前必须回答的问题,这些核心信息可用于估算人体试验的安全起始剂量和剂量范围、选择监测临床不良反应的指标,即判断临床方案是否可以合理控制受试者安全性风险。同样,这些问题回答与否是判断一个其是否可以进入首次临床试验的最主要因素,也是目前药物不能获准进入临床试验或需要补充资料的主要原因。如果一个用于非危及生命疾病用药物在非临床安全性研究中出现一些严重尤其是难以监测和控制的毒性(如常见的上市后药物撤市原因心脏毒性、肝脏毒性,难以监测和控制发展的中枢神经毒性等),按常规体表面积和暴露量评价方法得出的安全范围(动物有效剂量/暴露量与毒理试验NOAEL 下剂量/暴露量之间的范围)较窄,且非临床药效学试验并未体现出其对适应症疾病的独特优势和价值,即使按临床试验方案进行临床试验的安全性风险基本可控(如尽可能低地设计初始剂量),评价者也可能会从利弊权衡角度考虑,建议不批准其进入临床试验。

对于许多创新性药物而言,其非临床安全药理和毒理研究工作可以为评估安全性风险提供充分的数据。然而,有些药物的非临床安全性评价结果与人体的相关性较差,尤其是生物技术药物,存在种属

特异性、免疫原性和难以预料的与作用靶点相关的多种组织亲和性等,导致常规的非临床药理毒理研究工作不能充分暴露和评价其安全性风险,不足以预测人体的严重不良反应。因此,为了合理地控制进入首次人体临床试验的安全性风险,应从作用方式、结构特点、靶点性质,和(或)动物模型的相关性等角度对影响此类产品安全性风险的因素进行甄别,高度关注可能影响产品安全性的质量特性,其药理毒理实验和首次人体试验的设计,尤其人体初始剂量计算(建议采用 最低预期生物效应剂量 法(MABEL))和剂量递增幅度的确定常常需要特殊考虑,从而确定降低临床安全性风险的策略并制订出相应的临床试验方案和风险管理计划。5 总结和建议

创新性化学和生物技术药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中预测人体毒性反应和结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程,是从伦理学角度保护患者利益和满足患者临床需求的重要手段。

目前,由于国际上药物创新研发的高成本、高失败率和长周期问题的日益严重,欧美国家正在应用当今基础科学的发展成果调整药物研发管理的模式,尤其是临床开发决策模式,如早期探索性临床试验开展,临床试验分期模糊化和探索确证模式的强化等。我们应结合我国国情,借鉴国际上药物研发模式的改变和药物研发科技进步的成果,合理调整我国非临床安全性研究模式和技术审评策略、标准,以提升我国非临床安全性评价能力和质量。

现行 药品注册管理办法 中对有关新化合物实体和难治性疾病制定了特殊审批程序,随后发布了具体的实施办法,鼓励申请人在注册前和临床开发过程中与技术审评机构就非临床安全性、临床试验方案设计、药学质量控制等技术问题进行承诺性的交流和协商,以加大支持创新性药物研发的力度。

[ 参 考 文 献

]

[1] 国家食品药品监督管理局药品审评中心.药品非临床安全性

研究(急性毒性、长期毒性、生殖毒性、遗传毒性、致癌性、一般药理学、依赖性、免疫毒性、局部毒性)技术指导原则[S].[2] ICH M 3(R2):Gu i dan ce on non cli n ical saf ety st ud ies f or t h e con

du ct of hu m an cli n i cal trial s and m arketi ng au t hori zation f or phar m aceu ticals[S].

编辑:王宇梅/接受日期:2010-12-14