创新性药物非临床安全性评价的基本要点_彭健
新药研发过程中临床试验设计及安全性评价要点详解

新药研发过程中临床试验设计及安全性评价要点详解随着科技的不断进步,新药研发成为了医药领域中的重要一环。
而新药的研发过程中,临床试验设计及安全性评价是至关重要的环节。
本文将对新药研发过程中临床试验设计及安全性评价的要点进行详解。
首先,临床试验设计是新药研发过程中的关键环节。
临床试验是在人体上进行的研究,旨在评价新药的疗效和安全性。
它通常分为四个阶段:第一阶段为安全性评价,第二阶段为初步疗效评价,第三阶段为疗效确认,第四阶段为特殊研究。
在临床试验设计中,需要考虑以下几个要点:1. 试验目的和假设:明确试验的目的和假设,例如评估新药的疗效与安全性。
2. 试验设计类型:根据具体情况选择试验设计类型,常见的包括随机对照试验、单盲试验、双盲试验等。
3. 病例纳入标准:明确病例纳入试验的标准,例如年龄范围、疾病严重程度等。
这些标准需要合理,使试验结果具有一定的代表性。
4. 分组方法:根据试验要求,选择适当的分组方法,常见的有平行分组、交叉设计等。
5. 盲法:在双盲试验中,试验人员和受试者都不知道具体分组情况,以减少主观偏倚的影响。
6. 样本量计算:计算适当的样本量,确保试验结果具有统计学意义。
7. 试验终点指标:明确评估新药疗效和安全性的指标,例如生存率、疾病缓解率等。
其次,安全性评价是新药研发过程中不可或缺的一部分。
确保新药的安全性是保障患者利益的重要举措。
在安全性评价中,需要注意以下要点:1. 不良事件的监测和报告:及时监测患者出现的不良事件,并及时报告给监管机构,确保在试验过程中及时发现并解决问题。
2. 剂量的确定:明确新药的剂量范围,避免剂量过大引发不良反应。
3. 病例筛查:在试验前对受试者进行全面的病例筛查,排除可能对新药有不良反应的人群。
4. 安全性监测计划:制定详细的安全性监测计划,并监测患者的生理指标、不良事件等。
5. 安全性评价指标:明确安全性评价的指标,包括严重不良事件发生率、副作用发生率等。
新药的非临床安全性评价

2019/5/3
19
长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 (生产)
2019/5/3
20
支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动 物长期毒性研究的最短给药期限
22
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性(变态反应或超敏反应)
特异性免疫反应,பைடு நூலகம்现为组织损伤或生理功能紊乱,异常或病理性的
Ⅰ型,快发或速发过敏型,IgE介导 Ⅱ型,细胞毒型或溶细胞型,IgG介导 Ⅲ型,免疫复合物型或血管炎型,IgG、IgM介导 Ⅳ型,迟发型或结核菌素型,T淋巴细胞介导 光敏性
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予 •动物 •给药途径 •阴性对照组 •判断安全范围
2019/5/3
17
急性毒性研究
最大无反应剂量
未见反应剂量(NOEL) :No Observed Effect Level 未见不良反应剂量(NOAEL): No Observed Adverse
2019/5/3
5
何谓具体问题具体分析?
CASE(要素)
产品的设计思路 分子结构 作用机制、活性特点 安全性担忧 相关动物 免疫原性 临床适应症、用药人群 临床用药周期 已有相关安全性信息 技术、经济可行性等等
CASE(评价) 研究内容(重点)
研究阶段性 试验设计 结果评价
光毒性(光刺激性) 光过敏性(光变态反应) ——Ⅳ型变态反应 溶血性
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
新药的非临床安全性评价

阴性及阳性对照
2020/2/1
29
生殖毒性研究
Ⅰ段 一般生殖毒性试验
雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 雄性生育能力
Ⅱ段 致畸敏感期毒性试验 胚胎毒性和潜在的致畸性
Ⅲ段 围产期毒性试验 子代动物
2020/2/1
30
致癌性研究
创新药 短期致癌试验
经皮给药
豚鼠最大化试验(GPMT) Buehler试验(BT)
吸入给药
豚鼠吸入诱导 刺激试验
皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照
2020/2/1
25
溶血性
体外试管法(肉眼观察) 分光光度法 阴性对照 阳性对照(视情况)
2020/2/1
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免疫毒性研究
评价潜在的免疫原性
检测血清抗体滴度 免疫复合物形成 间接引起生物活性分子释放
2. 确定临床监测的安全性参数 3. 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂
量递增方案
2020/2/1
4
一般原则
具体问题具体分析——品种特点 最大限度暴露毒性(如果临床上存在某些方面的安全 性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究) 执行GLP 毒性暴露结果向临床过渡,利弊权衡——重在“评价” 药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 说明书:“严进”、“宽进”
新药的非临床安全性评价
新药的安全性及有效性
药理学研究
主要药效学 一般药理学 药代动力学
毒理学研究
2020/2/1
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2020/2/1
3
评价目的
新药研发临床前安全性评价

评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时
间、性质、程度及其可逆性
2. 确定临床监测的安全性参数 3. 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂
量递增方案
2019/1/16
4
一般原则
•具体问题具体分析——品种特点 •最大限度暴露毒性(如果临床上存在某些方面的安全 性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究) •执行GLP •药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 •说明书:“严进”、“宽进”
溶血及红细胞凝聚
–
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
23
2019/1/16
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
2019/1/16
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过敏性
注射给药
全身主动过敏试验(ASA) 皮肤被动过敏试验(PCA)
经皮给药
豚鼠最大化试验(GPMT) Buehler试验(BT)
过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小,尚无可靠手段
2019/1/16 28
遗传毒性(致突变)研究
•鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 (Ames试验)
•阴性及阳性对照 •S9代谢激活
•中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL)染色体畸变试验
•空白、溶剂、阳性对照 •S9代谢激活
•啮齿动物(小鼠)微核试验
•阴性及阳性对照
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2019/1/16 12
主要药代动力学参数
血药浓度-时间曲线下面积(AUC)
半衰期(t1/2)
吸收速率常数(Ka) 消除速率常数(Ke) 峰浓度(Cmax) 达峰时间(Tmax)
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路(一)

浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路(一)发布日期栏目标题作者部门正文内容20210819化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路(一)药理毒理组浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路(一)药理毒理组一、概述任何一个药品研发的课题组都会非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研究计划,以便可以充分说明药品非临床安全性问题。
具体来讲就是进行哪些项目的研究、何时进行研究,如何进行合理设计,如何对试验结果进行评价,以及上述考虑的科学和管理背景如何。
为了回答这个问题,本文拟以“非临床安全性评价在新药研发中的地位→非临床安全性评价的一般要求→法规附件的要求→技术指导原则的价值→具体问题具体分析→总结和建议”这样一个层次来为众多从事药品研发的课题组提供策划药物非临床安全性研究和评价的基本思路。
二、创新药开发过程中非临床安全性研究的地位创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程,呈阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。
国外研究报告显示(1999年), 100个进入临床研究的创新药,只有10~20个(10-20%)的成为药品获准上市,随后还有相当的比例从市场撤出,仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。
据估计,开发一个新化合物药品的费用在发达国家为6亿~12亿美元(近年又有明显的增加),从候选化合物的发现到上市的开发周期为6~12年。
非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容,也是决定一个药物能否进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一,也是新药的安全性问题是新药淘汰率很高的关键原因。
新药非临床安全性研究的最终目的就是为了降低临床研究安全性方面的风险性。
在创新药开发过程中,非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终目的来得以实现,具体包括下述三个方面:首先,非临床安全性研究在支持创新药的临床研究时并不是在进入临床研究(I期)前完成所有相关研究,而是分阶段来分别支持I、II、III期临床研究,并为如何进行临床研究提供重要参考,具体体现在临床研究方案中的给药剂量(尤其是I期临床研究的起始剂量)、安全性检查/监测指标和检测时机的确定,危险性的预测和救治措施的实施等方面。
新药研发中的非临床安全评价

供试品
DM1 DM1 DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1
Lab Testing Division
新药研发中的非临床安全评价
-生物制品的安全评价
潘磊 副主任,毒理部
Lab Testing Division
摘要
发展趋势和特点 IND项目内容 实验设计和注意要点
2
Lab Testing Division
趋势
Generate safety Data Guide Clinical Trials
至少3个供体(人或动物)的一套冰冻组织使用免疫组化技术进行抗体在组织中的结合实验。
结果分析
TCR实验数据可提供靶点分布信息以及非预期表位结合信息。 Genet对ic 比To动xic物o和log人体组织结合谱。
结合药理和毒理数据评估分析。
12
Lab Testing Division
免疫原性
组织交叉反应对于种属选择的意义 GenetCicFTDoAx:ico用lo于g单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组 织交叉反应性,从而提高评价其与抗原决定族结合及其非预期组织交叉反应所致毒性的能力
ICH: Assessment of tissue cross reactivity in animal tissues is of limited value for species selection. However, in specific cases (i.e., where the approaches described above cannot be used to demonstrate a pharmacologically relevant species) tissue cross-reactivity (TCR) studies can be used to guide selection of toxicology species by comparison of tissue binding profiles in human and those animal tissues where target binding is expected.
创新药物研发中的安全性评估

创新药物研发中的安全性评估创新药物研发是现代医药领域的必经之路,但在推广药物之前,必须对其安全性进行全面评估。
毕竟,每一个药品都需要说明书和标签,几乎每个身体都不同,所以解决危险因素和生物活性的方法是至关重要的。
由于药物在人体中的作用机制十分复杂,现阶段实验室许多技术仍无法完全预测替代人类试验。
因此,这种评估所需的时间、资源和人力非常大。
在下文中,我们将探讨创新药物研发过程中的安全性评估。
1. 确定药物用途和目标患病人群首先,科学家必须确定药物的目标患者人群。
该药的潜在适应症,药物的预期用途必须要清晰明确,并且要慎重考虑。
评估人群包括关键的人口学特征、疾病症状的描述、诊断方法等。
如有必要,甚至得确定特定性别、特定年龄段、肾功能下降以及乙肝携带者等问题,有时还需要细分同种病以确定药效和药物副作用的性质和严重程度。
2. 动物实验药物研发的第二步是进行动物实验,这是一种必要的安全性和有效性评估方法。
一般来说,研发团队将使用实验动物对新药进行毒性与安全性评估。
实验动物数量、实验的持续时间以及观察动物的不同生物特征都必须严格依据法规执行。
尽管这一步是药物研发过程中相当重要的环节,但动物实验并不能全面代替人体试验。
因此,该步骤的结果将对后续临床试验和使用说明书中的人体使用产生直接影响。
3. 临床试验在临床试验之前,研发团队需要充分准备,为药物试验设计个实施方案,限制试验范围和收集数据。
每次药物试验都必须得到监管当局的批准,并且必须遵守药物试验科学伦理规范。
临床试验计划中考虑的问题包括:试验的大小和持续时间;试验的收集数据类型;试验本身的设计和分组;临床实验的中止。
在临床试验期间,药物的安全性和效果必须通过诸如病情记录、临床检查、实验室测试等数据来跟踪记录。
4. 安全性监控安全性监测是整个药物生命周期中至关重要的一步。
一旦安全局监测到与药物相关的安全问题或问题,它们将立即联系药品开发商并与当局进行协调。
利用安全性监测可以积极发现问题,及时干预。
新药非临床评价中几个基本问题的探讨

新药申报与审评技术新药非临床评价中几个基本问题的探讨张若明,彭 健(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [关键词] 新药开发;新药注册;非临床评价 [中图分类号]R95 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2008)02-0175-02 新药(本文中仅指创新性药物)的开发是逐步探索和评价的过程,在这一过程中,研发者会逐步对药物的作用机制、药理作用、药代特征、毒性等一系列生物学特征进行探索和评价,以保证药物的安全性和有效性。
非临床评价(药理毒理评价)是新药开发过程中不可或缺的重要组成部分。
新药的注册评价是基于研发工作的“事后”行为,其评价角度虽与研发者有所不同,但从技术层面而言,其目的和本质与研发者却并无二致。
笔者以下对新药的非临床注册技术评价中几个理论层面的基本问题进行探讨,以期能有益于新药非临床评价和研究工作的具体实践。
1 临床用药的风险/受益比是评价的最终目的目的创造手段,对于目的的认识决定了在实践中的工作方法。
对新药进行非临床评价的目的是什么?这是评价者和研发者需要首先回答的一个最基本问题。
笔者认为,非临床评价虽然直接面对的是体外试验或动物试验数据,但评价的目的决不仅仅是对这些试验的方法、过程和结果进行评价。
其目的应是在对体外或动物试验评价的基础上,预测药物在人体中的安全性和有效性,并最终评价临床试验受试者或患者用药的潜在风险/受益比(利弊权衡)。
非临床评价的目的和内容详见图1。
图1 非临床评价的目的和内容当然,在药物开发的不同阶段,非临床评价对于药物整体评价的权重可能有所不同。
在临床前开发阶段,非临床数据是预测药物在临床试验受试者中的风险/受益比的最重要内容。
随着临床试验的不断开展,直接的人体数据的不断获得,非临床评价的权重在逐渐下降。
当药物处于申报生产阶段时,非临床评价则主要是预测药物的遗传毒性、生殖毒性和致癌性(这些毒性在临床试验中无法考察)可能为临床用药带来的风险。
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中国新药杂志2010[作者简介] 彭健,男,从事药品审评工作。
联系电话:(010)68585566-531,E m ai:l tl_p @j sina .co m 。
新药申报与审评技术创新性药物非临床安全性评价的基本要点彭 健(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[摘要] 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。
药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。
非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。
任何药物的非临床安全性研究策略(项目和时间安排)、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。
作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。
[关键词] 创新性药物;非临床安全性评价;研究策略;试验设计;结果评价[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)24-2261-06Basic pri nci ples for noncli nical safety eval uati on of the novel drugPENG Jian(C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China )[Abstract] The nove l drug i n cludes the ne w che m icals or b iotechno logy der i v ed phar m aceuticals w ith thene w cli n ica l values .They have been driven by i m prov i n g the currentl y available m ed i c al treat m en t and m eeti n g the unm et cli n ica l need.Noncli n ica l safety evaluati o n is one of t h e pri m ary factors of contr o lli n g the safety risk to sub j e cts i n clinical trails by integrated w ith clinical trail protoco ls .The m ain goa l is to protect the patient benefits and to m eet the clinical needs i n co mp l y w ith eth ica lprinc i p le .The va l u e o f nonc li n ical safety is to support the conduct o f related cli n ica l tra i.l Fo r the strategy of noncli n ica l safety study (content and ti m i n g),study design and result a nalysis for each drug ,researchers should consi d er nat u re o f i n d ications ,cli n ica l needs ,the stage o f cli n ica l deve l opm ent and st u dy protoco ls ,characteristi c s o f phar m aceutica ls and requ ire m ent of regu lation and guidance ,rea l conditi o n and cli n ica l practice i n China .Thus ,it shou l d be sure that the objecti v e for nonclinical ism e,t and safety risk to the sub ject is reasonab l y controlled .A s a techn ica l revie w er ,the eth ica lprinc i p le for protecti n g sub ject ben efits in clinical stud i e s and patients in cli n ica l practice is the priority of standards to conduct nonc li n ical eva l u ation o f nove l dr ugs ,by usi n g the science and regu latory require m ents as supporti n g standards .[K ey w ords] nove l dr ug ;noncli n ica l safety eva l u ation ;study strategy ;study design ;resu lt analysis 创新性药物通常是指可以用来治疗临床疾病的新化合物实体或新的生物技术产品(本文暂不讨论中药和天然植物药),通过非临床药理毒理研究提示其可能带来新的临床价值而进入人体临床试验,并通过临床试验最终证实其价值。
已上市药品开发新适应症,或以带来新临床价值为目的的改变给药途径、剂型、改盐、拆分等属于药物创新的后续开发过程。
由于创新性药物的研发风险高、周期长且耗资巨大,如何对其非临床安全性研究进行科学设计、实施和评价(研究和审评),以控制患者用药和药物开发的安全性风险(或称毒性风险),是目前药物研中国新药杂志2010年第19卷第24期发与评价的重大课题。
以下结合本人的工作经历,从非临床安全性评价在创新性药物研发中的地位、非临床安全性研究的一般要求、生物技术药物特殊性和创新性药物技术审评的基本原则等角度谈谈创新性药物非临床安全性评价的基本要点。
文中涉及非临床安全性的 评价 一词的含义既包括进行的各项 研究 ,也涵盖结合非临床安全性研究的目的对研究结果进行的系统分析、总结和综合评价。
本文把药品审评中心依据工作职责进行的评价称之为技术审评。
1 创新性药物研发过程中非临床安全性评价的地位创新性药物的研发是一个耗资大、周期长、风险极高的系统工程,且具有阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。
非临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容之一,是决定一个药物能否进入临床试验和获准上市、评价其是否利(临床价值)大于弊(安全性风险)的关键过程之一。
新药的非临床安全性问题也是新药淘汰率很高的主要原因之一。
药物非临床安全性评价的目的通常是阐明靶器官的毒性反应、剂量依赖性、毒性与药物暴露的关系以及毒性的可逆性。
这些信息可用于估算人体试验的安全起始剂量和剂量范围,选择监测临床不良反应的指标,以最大程度地降低临床试验和上市后患者用药的安全性风险。
在创新性药物研发过程中,非临床安全性评价的地位和价值也就是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。
药物的研发是一个包括非临床和临床有效性和安全性信息评价的逐步推进的过程。
药物的临床开发是一个逐渐暴露药物的人体安全性、有效性和成药性并淘汰药物的过程。
因此,从药物临床开发整个过程的高风险性、高投资和漫长的开发周期考虑,通常没有必要一步到位地在进入临床前完成上市注册所需的所有非临床安全性试验,而是随着临床试验阶段的逐步推进,针对下一步拟定进行的临床试验方案,以支持其相应的临床试验、控制临床方案中受试者风险为目标设计并实施相应的非临床安全性试验。
在临床开发早期,虽然非临床安全性研究资料有限,但应能够充分阐明药物在其所支持的临床试验中可能出现的毒性反应。
初始的临床试验首先给予少量受试者相对较低暴露量的药物,在随后的临床试验中逐步通过增大给药剂量,和或延长给药期限,和/或扩大病例数来增加药物的暴露。
临床试验是否可以扩大,应取决于已完成的临床试验是否充分地体现了药物的安全性以及在临床试验期间获得的其他非临床安全性信息。
然而,由于近年来药物临床开发的模式发生了重大改变,临床开发中的分期愈来愈模糊,在某些情况下应将非临床试验要求与拟进行的具体临床试验方案的核心要素如临床试验期限、样本量和受试者特点、给药方式等直接联系起来。
严重的临床不良反应或非临床毒性发现会影响药物临床试验的进程。
应在考虑到总体临床试验背景的前提下,对这些研究结果进行评价,以确定是否需要追加,以及追加何种非临床和/或临床试验。
在临床试验完成后,虽然对受试药的临床有效性和安全性已有一个基本结论,但某些通过上市前的临床试验难以获得或无法充分暴露而需要依赖于非临床安全性评价信息如致癌性、生殖毒性等,可能是对受试药进行利弊权衡,确定是否能获准上市的重要因素之一,也可能根据某些毒理学研究结果规范说明书,如限制适应症人群(如依据生殖毒性阳性结果限制怀孕人群用药,根据重复给药毒理试验结果限制儿童用药)、使用方法(如限制疗程)或提出注意事项等,为药品上市后患者合理用药和控制安全风险提供重要参考。
同样值得重视的是,当研究药物拟定的适应症为危及生命或属于目前缺少有效治疗手段的严重疾病(如晚期癌症、耐药性H I V 感染、先天性酶缺乏疾病)时,也可以根据具体情况开展非临床安全性评价和临床试验,以优化和加速药物研发过程。
对于上述药物、使用创新性治疗方式的产品及疫苗佐剂,某些试验可以/可能简化、延缓、免做或增加。
我国近年来针对晚期肿瘤药和爱滋病药制订和发布的细胞毒抗肿瘤药非临床研究技术指导原则和抗爱滋病药物非临床研究技术指导原则、I C H S9(抗肿瘤药非临床研究技术要求草案),就是基于上述原则专门针对这类特殊适应症人群的非临床研究制定的技术指导原则。
值得关注的是,I C H 新M 3提出了早期探索性临床试验(0期临床试验)概念,即开展那些拟在 期试验前进行的,用于早期获得人体数据有助于加深对人体生理学/药理学、候选药物特征以及治疗靶点与疾病相关性认识的人体试验。