药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则

2005年5月美国FDA发布

2009年6月药审中心组织翻译

德国奈科明有限公司翻译

北核协会审核

药审中心最终核准

Ⅰ. 前言 (1)

Ⅱ. 背景 (1)

Ⅲ. 安全性数据的提交 (1)

A. 非处方药 (2)

B. 非专利药品 (2)

C. 新化学药或者新生物制品申请 (3)

D. 对追加安全性数据的要求 (3)

E. 例外 (3)

Ⅳ. 推荐的支持新新药用辅料上市的策略 (3)

A. 安全药理学 (3)

B. 拟短期使用的辅料 (4)

C. 拟中期使用的辅料 (4)

D. 拟长期使用的辅料 (5)

E. 用于肺部、注射或局部用药的辅料 (6)

F. 光安全性数据 (6)

Ⅴ. 总结 (7)

药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则

Ⅰ. 前言

本文件为支持新辅料作为药品或生物制品组分而建立安全性特征提供指南。其目的是供药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）的审评专家以及行业中相关的个体使用。它也是为了鼓励和促进新辅料的开发，与药品和辅料生产者就当前CDER和CBER关于支持辅料开发而需要的非临床安全性数据的建议进行沟通，并且增进CDER和CBER在关于辅料非临床安全性评价的一致性。

FDA的指南文件，包括本指南，不具有法定的强制性。相反，本指南陈述了FDA 关于一个问题当前的考虑，应当被认为只是建议，除非是引用了特定的条例或者法定要求。在FDA指南中使用“应当”一词，意味着只是建议或者推荐，并不是强制要求。Ⅱ. 背景

在本指南中，“新辅料”这一词汇是指拟添加到治疗用和诊断用药物中的任何无活性成分，但是：（1）尽管它们可能会改善药物输送，我们认为在拟定的剂量下不会产生治疗作用，（例如，增强原料药的吸收或者控制释放）；（2）现有的安全性数据未能充分评估，目前拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式。这些辅料例子包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂。在本指南中，词汇“辅料”适用于药品和生物制品中使用的大分子物质，如白蛋白，或者氨基酸和糖类等物质。然而，它不适用于工艺或者产品相关的杂质（例如降解产物、浸出液、残留溶剂）或者外来污染物。

不是所有的辅料均是惰性物质；一些辅料已经表明具有潜在的毒性。1938年的联邦食品、药品和化妆品法案（法案）是在1937年磺胺酏剂的悲剧之后颁布的，在磺胺酏剂中，未经监测的辅料是致服用该制剂很多儿童死亡的元凶。该法案要求生产者进行药物制剂的安全性测试，并提交新药申请（NDAs）来保证上市之前的安

全性。从那时起，FDA已经意识，某些用于商业产品中的其他辅料可能会在美国和其他国家的处方药和非处方药（OTC）消费者中造成严重的毒性反应。

本指南描述了FDA用于确定一种潜在的新辅料用于人用药品是否安全的毒性数据类型。本指南还讨论了对拟用于OTC和仿制药中的辅料的安全性评价的建议，描述了短期、中期和长期使用的辅料的试验策略。本指南也描述了对用于肺部给药、注射给药和局部给药的辅料的推荐毒性试验。

Ⅲ. 安全性数据的提交

大多数情况下（虽然不是全部）不使用辅料将不能制备药物制剂。片剂、胶囊、混悬剂和其它制剂在其处方中均需要一种或多种辅料。辅料也可有功能，比如，缓释制剂或者增强药品穿透皮肤能力。

对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估并建立这些物质可容许的、安全的限度是重要的。这需要对安全性数据库进行评价。然而，通过适当计划，相对高效地评价一种辅料的毒理学是可能的。比如，申办人可以与药物安全性评估的同时开发新辅料，可在原料药的试验中增加辅料组。CDER与CBER认为，一些辅料现有的人体数据可以替代某些非临床安全性数据，而且对于具有与拟定用途的暴露环境相关的先前人用经验的辅料，也可以不要求进行本指南中提出的完整组合的毒理学评价。比如，CDER与CBER将继续考虑曾用于以前获得批准的产品的情况，或者作为食品添加剂使用的GRAS状态。在某些情况下（例如相似的给药途径、暴露水平、患者群体和暴露持续时间），先前的使用经验可以充分的证明一种辅料的合理性。然而，有必要将与该辅料相关的安全性数据更新至符合当前的标准（例如提交附加的遗传毒理学数据）。在拟定的新用途中，相关评价部门会考虑支持先前用途的信息。需要注意的是，一种辅料收录于USP/NF或者其它的非FDA文件中，并不意味着这种物质已经被FDA 审查过，并认为它可以安全地使用。

A. 非处方药

对于按OTC上市的药品，21 CFR 330.1（e）要求：“产品只含有合适的无活性成分，这些成分在服用剂量下是安全的，且不干扰制剂的有效性，或者具有合适的检查或者含量测定来确定产品是否符合公开的鉴别、浓度、质量和纯度标准。着色剂只有在符合法案的721部分和本章A节时才可以使用。”生产者有责任按照这些要求去做并且在其申请文件中包含适当的支持性数据。§330.1（e）的规定不适用于以NDAs 或者简化新药申请（ANDAs）上市的OTC产品。用于NDA-批准的药品中的一些辅料，在OTC产品中使用时可能是不安全的（如用于肿瘤化疗药物中的一些毒性辅料）。

B. 非专利药品

21 CFR 314.94（a）（9）中提出了关于非专利药品在ANDAs中提交辅料安全性资料的要求。在该条例中，拟用于注射途径、眼或者耳用的药物，应该与所列的参考产品含有相同浓度的相同的辅料，如果申办人发现并确定了一些差异，并提供证据说明这些差异不影响拟定药物的安全性，而缓冲剂、抗氧化剂和防腐剂可除外（？？）。对于其它给药途径（如局部透皮、口服）的药物来说，没有要求最终制剂中的辅料必

须与所列的参考产品的相同，尽管申办人必须证明无活性成分不影响拟定药物的安全性或者有效性（21 CFR 314.94（a）（9）（ⅱ））。然而，我们建议申办人鉴别和描述辅料的差异，并提供证明这些差异不影响拟定药物安全性的资料。如果使用先前认为安全的辅料，应考虑先前的适应症和患者群体。应列出支持新用法安全性的新的或追加的资料。

C. 新化学药或者新生物制品申请

拟用于依照NDA、生物制品许可申请（BLA）或者ANDA上市产品中的任何新的或者尚未充分评价的无活性成分，应提供充分数据。这些数据可以直接放在申请文件中，或者放在药品主控文档（DMF）中。本指南描述了在无充分的先前人用经验时，我们建议的证实拟用辅料在使用剂量下安全时需要提交的非临床数据。

D. 对追加安全性数据的要求

如果我们确定现有的数据不能完全支持预期的使用，则我们可以要求提供附加的安全性数据。对于被大量吸收或者生物转化的辅料，我们可能要求提供药代动力学资料。如果适用，也可能要求进行药物-辅料相互作用的研究。新辅料的预期使用（如用于儿科患者）2可能会影响对毒理学数据的要求。我们鼓励申办人联系合适的评价部门获取指南。

E. 例外

我们认为每一种辅料都是独特的，并且对于辅料的特定组合和拟定用途，可能存在科学合理理由来更改和去除本指南中列出的某些非临床研究。比如，对于用于挽救生命药物的辅料安全性评价可以简化（相对于用于低死亡率适应症药物中辅料的评价），或者在获得批准后再完成，这被认为是合理的。一个例子是，如果一种辅料是大分子聚合物，与先前评价过的辅料的差异仅在于分子量（链长度），假定新辅料和先前研究过的辅料在物理状态、药代动力学和未反应的单体水平以及其它杂质方面具有充分的相似性，可以采用简化的方式提供较少的安全性数据。对于这样的辅料我们将按个案的方式来考虑。我们鼓励申办人在需要时联系适当的评价部门获取特别指导。

Ⅳ. 推荐的支持新新药用辅料上市的策略

我们建议所有的关键性毒理学试验按照最新的方案和非临床研究质量管理规范来进行。下面的建议主要是针对先前没有充分的的人体暴露的辅料。

A. 安全药理学

我们建议所有的新辅料采用标准试验组合（见ICH指南S7A）3评估药理学活性。这些试验可以在毒理学研究过程中完成，或者作为独立的安全药理学试验来进行。在辅料安全性评价的早期获得这些数据是有用的，因为如果发现辅料具有药理学活性，则该信息会影响随后的开发。合适的管理指南可以由负责的评价部门提供。

B. 拟短期使用的辅料

对用于说明书中每个治疗阶段的临床使用天数限定为14天或者更少且用药频率较低的药物中的新辅料，我们建议至少进行以下的安全评价：

1. 在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物以临床拟用途径来进行急性毒理学试验（参见CDER的行业指南药物单次给药急性毒性试验）。不必要测定辅料的LD504。在某些情况下，可以从新辅料的安全性评价中省略急性毒理学试验。比如，如果进行了重复给药毒性试验，其中高剂量是限制性剂量（即2g/kg或者饮食的2%），并且在该剂量下几乎没有或没有观察到毒性，则可以假定已经充分评估了急性毒性。在某些情况下，剂量递增试验被认为是单次给药试验设计的一种可以接受的替代方法（参见ICH指南M3）5。

2. 建议按照临床相关的给药途径，以与非临床安全性研究中相同的动物种属来

研究辅料的吸收、分布、代谢和排泄（参见ICH指南S3A和S3B）6。

3. 建议按照ICH指南S2B7中所讨论的遗传毒理标准试验组合来评价辅料。

4. 建议按照临床拟用途径，以一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物，进行1

个月的重复给药毒性试验。试验中应包括全面的临床病理学、组织病理学和

毒代动力学分析。

5. 建议按照ICH指南S5A和S5B8中所讨论的方法来评价辅料的生殖毒性，包

括：（1）评价对生育力或至着床的早期胚胎发育的潜在影响；（2）评估对一

种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物的致畸性；（3）评估对围产期的影响，

包括母体功能。解决对这些不同发育标志影响的最有效的方式是，采用啮齿

类动物单一试验设计（如ICH指南S5A所定义的）来评价生殖毒性的所有

阶段，结合非啮齿动物的致畸性试验，其前提是根据现有的数据预测辅料具

有很小毒性。

C. 拟中期使用的辅料

对于用于说明书中标明每个治疗阶段的临床使用时间超过2周但是少于或者等于3个月的药物的新辅料，我们建议至少进行以下非临床安全性评价：

1. 本指南ⅣA.和B.节中除1个月毒性试验以外的所有试验。注意：如果在短期

研究中观察到毒性或者明显的生物学活性，则1个月毒性试验对确定3个月

试验的剂量是有用的。

2. 我们建议在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物上，以适当的给药途径

进行3个月的重复给药毒性试验。重要的是，试验中应包括全面的临床病理

学、组织病理学和毒代动力学分析。

3. 我们可能会要求附加的研究（即涉及肠胃外给药的试验）。这种要求通常根据

已经完成试验的问题提出的。

D. 拟长期使用的辅料

对于用于说明书中标明在既定患者中的临床使用时间超过3个月（为单一治疗阶段，或者治疗慢性或复发性疾病的多疗程治疗）的药物的新辅料，我们建议至少进行以下的非临床安全性评价：

1. 本指南ⅣA.、B.和C.节的所有研究。注意，1个月和3个月毒性试验不是必

须的，但是可以提供有用的剂量选择数据。

2. 我们建议在一种啮齿类动物中，以合适的给药途径进行6个月的重复给药毒

性试验。重要的是，试验中包括全面的临床病理学、组织病理学和毒代动力

学分析。我们建议，对于低毒性辅料的试验采用限制性剂量作为最大剂量。

3. 在非啮齿类哺乳动物中，以合适的途径进行长期毒性试验是非常重要的。如

果在亚慢性试验中未观察到毒性和药理作用，则需要进行6个月的试验。如

果在更短时间的试验中或者在啮齿类动物中检测到毒性，则在非啮齿动物中

进行9-12个月的长期试验是恰当的。我们鼓励申办人联系适当的评价部门获

取指南。

4. 如果合适（参见ICH指南S1A）9，可以采用下面的一种方法来评价潜在的致

癌：

a. 在两种合适的动物种属中以相关的给药途径进行2年的致癌性试验10。

b. 在一种啮齿类动物中进行一项2年致癌性试验，加上在另外一种啮齿类

中进行一项替代试验（如新生的或者转基因动物）。我们鼓励与适当的评

价部门讨论替代试验的选择。

c. 提交不需要致癌性数据合理性的文件。比如，基于阴性的遗传毒性数据

（参见ICH指南S2B推荐的试验）、有限的全身暴露、基于非临床的和

临床的药代动力学数据无累积、最大可行剂量（MFD）下进行的长期毒

性试验的阴性的组织病理学数据（不存在癌前病变和其它毒理作用）以

及对相同类型其它辅料的认识，不进行致癌性试验是合理的。关于本方

法适用性的确定，将采用证据权重法，在具体问题具体分析的基础上做

出。在其它情况下，充分的细胞转化试验，或大鼠2年致癌性试验或一

种转基因动物试验结果都是阴性的，则可以充分的支持证据权重评价，

来说明辅料潜在的致癌性。我们强烈鼓励在咨询适当的评价部门职员后，

应用在此描述的方法。

E. 用于肺部、注射或局部用药的辅料

对拟用于注射、局部（经皮、鼻腔、口腔，眼科用药、直肠用药或者阴道用药）或者肺部给药的药物中的新辅料，我们建议安全性评价至少包括以下方面：11

1. 如果适合，则通过适当的给药途径进行ⅣA.、B.、C.或D.节所述的所有研究。

如果该资料可以在辅料评价时获得，最好使用拟上市的药物。

2. 致敏试验（如豚鼠最大化试验或者鼠类局部淋巴结试验）。更多的信息请参考

CDER行业指南新药的免疫毒性评价。

3. 对于拟用于注射使用的辅料，以下的考虑是恰当的：

a. 可以在静脉给药（推注和/或静注）拟用浓度下进行体外溶血试验，以确

定它的溶血性。

b. 在辅料I.M.或S.C.给药的拟定浓度下测定得到的肌酐激酶的血浆浓度，

可以提供潜在肌肉损伤的信息。

c. 可以进行与局部耐受性相关的蛋白质结合评价。

4. 预期局部使用的辅料，如果在最大暴露量下进行的临床药代动力学试验，提

示患者将会经历对辅料或其代谢产物的全身暴露，尤其是如果在通过临床用

药途径进行的非临床研究中观察到了有限的全身暴露，可能需要来自预期的

临床给药途径以及口服或者肠胃外途径给药的毒理学研究的支持，。我们邀请

新辅料的开发者联系合适的评价部门，讨论这对一种特定的辅料来说是否合

适。

5. 对于局部经皮给药和眼科用药物，进行眼刺激性试验是恰当的。

F. 光安全性数据

我们建议按照CDER行业指南光安全性试验的描述，来评价需要进行光安全性试

验的辅料。应该检查辅料或者药物产品。我们鼓励在开始研究之前咨询合适的评价部门。

Ⅴ. 结语

我们认认识到需要开发新辅料，并且推荐了一种灵活的方法，在这种方法中考虑了审批产品中将使用的辅料类型以及分子实体的生物学活性和物理性质。在资料评价过程中，增加资料或免除某些试验的的原因已很明确。在这种情况下，我们建议咨询合适的评价部门的工作人员，以避免延迟辅料的使用。

标注：

1、本指南是由药品研究与开发中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）在与食品药品监督管理局协商后制定的。

2 关于在儿科患者上的使用，参见儿科药物非临床安全性评价的CDER行业指南草案。最终，本指南代表FDA关于本主题的当前观点。至于指南的最新版本，请参见https://www.360docs.net/doc/029586067.html,/cder/guidance/index.htm中的CDER指南页。

3 ICH产业指南S7A人用药品安全药理学研究。

4 53 FR 39650（1988年10月11日）

5 ICH产业指南药品人临床试验的M3非临床安全性研究（https://www.360docs.net/doc/029586067.html,/cder/guidance/index.htm）

6 ICH产业指南S3A毒代动力学：毒性研究中的系统暴露评价与S3B药代动力学：重复剂量组织分布研究指南（https://www.360docs.net/doc/029586067.html,/cder/guidance/index.htm）

7 ICH产业指南S2B遗传毒性：药品遗传毒性试验的一系列标准

（https://www.360docs.net/doc/029586067.html,/cder/guidance/index.htm）

8 ICH产业指南药品生殖毒性的S5A检测与药品生殖毒性的S5B检测：对雄性生育力毒性的补录（https://www.360docs.net/doc/029586067.html,/cder/guidance/index.htm）

9 ICH产业指南S1A药品的长期啮齿类致癌性研究的必要性

（https://www.360docs.net/doc/029586067.html,/cder/guidance/index.htm）

10 辅料的致癌性研究如果纳入治疗性成分而进行的生物试验，是最具有成本效益的。在这种情况下，将辅料的致癌性评价局限于每个动物种树给予单一剂量的辅料（对每一种生物试验加入一组）是合适的，其前提是剂量是最大耐受剂量（MTD）或者最大可行剂量（MDF）。

11 对于新辅料正处在与特定产品相关的开发阶段的情况，我们鼓励申办人咨询适当的评价部门来确定是否有附加的指南可用。

第二类体外诊断试剂临床试验指导原则

北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。一、临床试验机构的选择临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：

本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。（一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。（二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。（三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。（四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目

证候类中药新药临床研究技术指导原则(4月5日).pdf

附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。一、证候类中药新药的处方来源及基本要求证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成

熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。二、证候类中药新药的临床定位证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。三、证候类中药新药的证候诊断拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计（一）基本研究思路证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，

新药用辅料非临床安全性评价指导原则.

新药用辅料非临床安全性评价指导原则一、概述本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。本指导原则不具有法律强制性,而是阐述了国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA当前对新药用辅料开发的一些考虑,但文中引用的特定条例或者法规要求除外。在本指导原则中,“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分,需要注意的是:1尽管它们可能会改善药物输送,如增强药用成分的吸收或者控制释放,但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用;2根据现有的安全性数据,尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。在本指导原则中,“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质,如白蛋白,或者氨基酸和糖类等物质,但不包括工艺或者产品相关的杂质(例如降解产物、浸出液、残留溶剂或者外来污染物。在药物中使用辅料由来已久,伴随药品的产生而产生。历史使用经验表明,不是所有的辅料都是惰性物质,一些辅料具有潜在的毒性,一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。二、需要提供安全性数据的范围对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估,建立这些物质可容许的安全限度非常重要,这个过程需要评价整个安全性数据库,应高效、合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。1申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发,可在安全性试验中增加辅料给药组,以提高辅料的开发效率。2一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据,而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料,也可不需要进行完整组合的毒理学评价,如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况,或者作为食品添加剂

国家标准化学药品研究技术指导原则

已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿）二OO 五年三月 1 目录一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)

五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到研究的系统性、科学性要求。

本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对具体问题作具体分析。二、已有国家标准药品研究的基本原则在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。（一）安全、有效和质量可控原则无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于，可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工作。如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，

药物临床试验的一般考虑指导原则

药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。二、临床试验基本原则（一）受试者保护 1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受

试者职责。（二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法

脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则

脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对脉搏血氧仪设备（以下简称血氧仪）临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评血氧仪临床评价资料提供参考。本指导原则是对血氧仪临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、范围本指导原则适用于脉搏血氧仪设备，在医疗器械分类目录中的分类编码为6821。脉搏血氧仪设备通过光信号与组织的相互作用，利用脉动

血流导致组织光学特性的依赖于时间的变化，用于无创的测量脉搏血氧饱和度(SpO2)和脉搏率(PR，即Pluse Rate)。脉搏血氧仪设备包括脉搏血氧仪主机、血氧探头和探头延长电缆（如提供），其中探头延长电缆和血氧探头可组合成单一的部件。本指导原则所述的血氧仪包含预期测量和监护脉搏血氧饱和度的各种设备或系统。血氧仪可以单次测量或连续测量脉搏血氧饱和度，或是独立设备，或集成在多参数模块的设备或系统中。血氧仪可以使用透射、反射或散射方式，透射、反射或散射方式指的是血氧探头几何结构，而不是指血氧仪的原理、光在血红蛋白上的作用机理。本指导原则对于血氧仪的测量部位、预期使用环境等不做限制，例如，血氧仪的测量部位包含但不限于手、手指、足、前额、耳、鼻和背，等等；血氧仪预期在医疗机构或在家庭中使用。二、基本要求制造商应提供血氧仪的下述信息： (一)综述信息 1.临床机理、工作原理/作用机理、实现方法，例如，功能血氧饱和度或氧合血红蛋白、脉搏血氧饱和度的测量原理； 2.设计特点和功能；

药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则

药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则 2005年5月美国FDA发布 2009年6月药审中心组织翻译德国奈科明有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准

目录 Ⅰ. 前言 (1) Ⅱ. 背景 (1) Ⅲ. 安全性数据的提交 (1) A. 非处方药 (2) B. 非专利药品 (2) C. 新化学药或者新生物制品申请 (3) D. 对追加安全性数据的要求 (3) E. 例外 (3) Ⅳ. 推荐的支持新新药用辅料上市的策略 (3) A. 安全药理学 (3) B. 拟短期使用的辅料 (4) C. 拟中期使用的辅料 (4) D. 拟长期使用的辅料 (5) E. 用于肺部、注射或局部用药的辅料 (6) F. 光安全性数据 (6) Ⅴ. 总结 (7)

药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则 Ⅰ. 前言本文件为支持新辅料作为药品或生物制品组分而建立安全性特征提供指南。其目的是供药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）的审评专家以及行业中相关的个体使用。它也是为了鼓励和促进新辅料的开发，与药品和辅料生产者就当前CDER和CBER关于支持辅料开发而需要的非临床安全性数据的建议进行沟通，并且增进CDER和CBER在关于辅料非临床安全性评价的一致性。 FDA的指南文件，包括本指南，不具有法定的强制性。相反，本指南陈述了FDA 关于一个问题当前的考虑，应当被认为只是建议，除非是引用了特定的条例或者法定要求。在FDA指南中使用“应当”一词，意味着只是建议或者推荐，并不是强制要求。Ⅱ. 背景在本指南中，“新辅料”这一词汇是指拟添加到治疗用和诊断用药物中的任何无活性成分，但是：（1）尽管它们可能会改善药物输送，我们认为在拟定的剂量下不会产生治疗作用，（例如，增强原料药的吸收或者控制释放）；（2）现有的安全性数据未能充分评估，目前拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式。这些辅料例子包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂。在本指南中，词汇“辅料”适用于药品和生物制品中使用的大分子物质，如白蛋白，或者氨基酸和糖类等物质。然而，它不适用于工艺或者产品相关的杂质（例如降解产物、浸出液、残留溶剂）或者外来污染物。不是所有的辅料均是惰性物质；一些辅料已经表明具有潜在的毒性。1938年的联邦食品、药品和化妆品法案（法案）是在1937年磺胺酏剂的悲剧之后颁布的，在磺胺酏剂中，未经监测的辅料是致服用该制剂很多儿童死亡的元凶。该法案要求生产者进行药物制剂的安全性测试，并提交新药申请（NDAs）来保证上市之前的安全性。从那时起，FDA已经意识，某些用于商业产品中的其他辅料可能会在美国和其他国家的处方药和非处方药（OTC）消费者中造成严重的毒性反应。本指南描述了FDA用于确定一种潜在的新辅料用于人用药品是否安全的毒性数据类型。本指南还讨论了对拟用于OTC和仿制药中的辅料的安全性评价的建议，描述了短期、中期和长期使用的辅料的试验策略。本指南也描述了对用于肺部给药、注射给药和局部给药的辅料的推荐毒性试验。 Ⅲ. 安全性数据的提交

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则一、概述恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。二、临床研究的总体考虑抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

医疗器械临床评价技术指导原则 (2015年第14号)

关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告（2015年第14号）为指导医疗器械临床评价工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）和《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《医疗器械临床评价技术指导原则》，现予发布。特此通告。附件：医疗器械临床评价技术指导原则食品药品监管总局 2015年5月19日附件医疗器械临床评价技术指导原则一、编制目的医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。本指导原则旨在为注册申请人进行临床评价及食品药品监督管理部门对临床评价资料的审评提供技术指导。二、法规依据（一）《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）；（二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）；（三）医疗器械临床试验质量管理相关规定。三、适用范围本指导原则适用于第二类、第三类医疗器械注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。如有针对特定产品的临床评价技术指导原则发布，则相应产品临床评价工作应遵循有关要求。四、基本原则临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。五、列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求对于列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体需提交的临床评价资料要求如下：（一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料；（二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》（见附1）和相应支持性资料。提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具

创新性药物非临床安全性评价的基本要点_彭健

中国新药杂志2010[作者简介] 彭健,男,从事药品审评工作。联系电话:(010)68585566-531,E m ai:l tl_p @j sina .co m 。新药申报与审评技术创新性药物非临床安全性评价的基本要点彭健 (国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。任何药物的非临床安全性研究策略(项目和时间安排)、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。 [关键词] 创新性药物;非临床安全性评价;研究策略;试验设计;结果评价 [中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)24-2261-06 Basic pri nci ples for noncli nical safety eval uati on of the novel drug PENG Jian (C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China ) [Abstract] The nove l drug i n cludes the ne w che m icals or b iotechno logy der i v ed phar m aceuticals w ith the ne w cli n ica l values .They have been driven by i m prov i n g the currentl y available m ed i c al treat m en t and m eeti n g the unm et cli n ica l need.Noncli n ica l safety evaluati o n is one of t h e pri m ary factors of contr o lli n g the safety risk to sub j e cts i n clinical trails by integrated w ith clinical trail protoco ls .The m ain goa l is to protect the patient benefits and to m eet the clinical needs i n co mp l y w ith eth ica lprinc i p le .The va l u e o f nonc li n ical safety is to support the conduct o f related cli n ica l tra i.l Fo r the strategy of noncli n ica l safety study (content and ti m i n g),study design and result a nalysis for each drug ,researchers should consi d er nat u re o f i n d ications ,cli n ica l needs ,the stage o f cli n ica l deve l opm ent and st u dy protoco ls ,characteristi c s o f phar m aceutica ls and requ ire m ent of regu lation and guidance ,rea l conditi o n and cli n ica l practice i n China .Thus ,it shou l d be sure that the objecti v e for nonclinical ism e,t and safety risk to the sub ject is reasonab l y controlled .A s a techn ica l revie w er ,the eth ica lprinc i p le for protecti n g sub ject ben efits in clinical stud i e s and patients in cli n ica l practice is the priority of standards to conduct nonc li n ical eva l u ation o f nove l dr ugs ,by usi n g the science and regu latory require m ents as supporti n g standards . [K ey w ords] nove l dr ug ;noncli n ica l safety eva l u ation ;study strategy ;study design ;resu lt analysis 创新性药物通常是指可以用来治疗临床疾病的新化合物实体或新的生物技术产品(本文暂不讨论中药和天然植物药),通过非临床药理毒理研究提示其可能带来新的临床价值而进入人体临床试验, 并通过临床试验最终证实其价值。已上市药品开发新适应症,或以带来新临床价值为目的的改变给药途径、剂型、改盐、拆分等属于药物创新的后续开发过程。由于创新性药物的研发风险高、周期长且耗资巨大,如何对其非临床安全性研究进行科学设计、实施和评价(研究和审评),以控制患者用药和药物开发的安全性风险(或称毒性风险),是目前药物研

药物I期临床试验管理指导原则(试行)

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）第一章总则第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。第二章职责要求第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。

第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。第三章实施条件第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。（一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药

冻干技术指导原则(4.21)1

冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作生产质量技术指导原则为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理

2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。项目及内容频次要求（至少）悬浮粒子静态测试1次/3月空气流速测定1次/半年高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年环境和人员微生物监控每班备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。

治疗呼吸机临床评价技术指导原则

治疗呼吸机临床评价技术指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对治疗呼吸机临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评治疗呼吸机临床评价资料提供参考。本指导原则是对治疗呼吸机临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、范围本指导原则适用于治疗呼吸机。治疗呼吸机的使用目的是：生命的支持或者维持。治疗呼吸机是一种为增加或供给患者的通气而设计的自动装置。

治疗呼吸机预期由专业操作者操作，应用于依赖机械通气的患者；治疗呼吸机预期在专业医疗机构内的重症治疗环境中使用或在专业医疗机构内进行患者转运。治疗呼吸的适用人群可以是：成人、儿童、婴幼儿或新生儿。本指导原则主要包括两个部分的内容：治疗呼吸机临床试验的基本要求，通过同品种治疗呼吸机临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价的要求。其他呼吸治疗设备可参照本指导原则中的要求准备相应资料。二、临床试验的基本要求治疗呼吸机作为生命支持设备，应被视为高风险产品，在某些情况下，开展符合要求的临床试验来验证产品的安全性和有效性是必要的。符合以下情形之一的，应考虑进行临床试验： 1.注册申请人为新的申请人，比如其治疗呼吸机产品从未在中国境内上市。 2.拟注册的产品属于申请人的全新产品，或产品包含全新的临床应用功能。例如申请人原来只持有气动电控治疗呼吸机注册证，此次拟申请注册电动电控的治疗呼吸机；再如，产品增加了可自动调节临床治疗参数的功能，从而达到治疗目的的。治疗呼吸机的呼吸模式多种多样。临床试验时，针对不

仿制药的晶型研究技术指导原则

目录 I ． ...............................................................................................................................................3 简介2II ． .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型III ． .............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理A ． .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性B ． .............................................................................................................................3 多晶型的特征C ． . (3) 多晶型对原料药和制剂的影响1． .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响2． ..................................................................................................... 对药物制剂生产的影响453． ................................................................................................................. 对稳定性的影响IV ． ..................................................................................................... 仿制药申请的多晶型和同一性55556789V ． ..................................................................................................... 仿制药申请中对多晶型的考虑A ． ......................................................................................... 评价建立多晶型质量标准的重要性B ． ................................................................................................. 原料药多晶型质量标准的建立C ． ..................................................................... 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性附件1 – 决策树1.......................................................................................................................................... 附件2 – 决策树2.......................................................................................................................................... 附件3 – 决策树3..........................................................................................................................................

超声软组织切割止血系统同品种临床评价技术审查指导原则(征求意见稿)

超声软组织切割止血系统同品种临床评价技术审查指导原则（征求意见稿）一、目的为进一步规范超声软组织切割止血系统的同品种临床评价，撰写本指导原则。本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围本指导原则基于《医疗器械临床评价技术指导原则》[1]（下文简称通则）并结合超声软组织切割止血系统的特点制定，适用于超声软组织切割止血系统的同品种临床评价工作。目前已上市产品最高可闭合7mm血管。三、基本原则注册申请人需按国家有关文件的导则要求进行临床评价。注册申请人需本着科学、客观的原则，根据申报产品实际情况确定临床评价路径，提供相应的临床评价资料。 1/ 10

若注册申请人通过同品种的方式开展临床评价，在进行临床评价时可参考通则和本指导原则。针对拟申报产品和同品种产品之间的差异，注册申请人需提供相应的支持性资料评价差异性对申报产品的安全有效性是否产生不利影响，如体外爆破压力实验和动物实验。四、同品种临床评价（一）同品种对比要求如果采用同品种对比路径进行临床评价，在按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种比对时，应重点考虑下列因素： 1.基本原理应对比器械的工作原理和作用机理。建议选取工作原理和作用机理尽可能相同的产品作为对比器械。 2.结构组成应分别对比主机、换能器和刀头的结构设计。其中刀头应详细对比传动杆、尖端设计、装配方式及各部分的材质，对比应包含图示和尺寸。图示应尽量清晰，以爆炸图或结构图的形式呈现，并标明所有组成部件。 3.性能要求性能的实现需要主机、换能器和刀头的配合，性能指标应以“一个主机+一个换能器+一个刀头”为单位进行对比。建议对比所有工作模式和能量档位的性能参数，包括标称值和测试值。如果仅选择典型模式和典型档位进行比对，则应详述其典型性依据。 2/ 10