非临床安全性评价供试品检测要求的Q&A ppt(1).doc
国家食品药品监督管理总局令第34号——药物非临床研究质量管理规范
国家食品药品监督管理总局令第34号——药物非临床研究质量管理规范文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理总局(已撤销)•【公布日期】2017.07.27•【文号】国家食品药品监督管理总局令第34号•【施行日期】2017.09.01•【效力等级】部门规章•【时效性】现行有效•【主题分类】食品安全正文国家食品药品监督管理总局令第34号《药物非临床研究质量管理规范》已于2017年6月20日经国家食品药品监督管理总局局务会议审议通过，现予公布，自2017年9月1日起施行。
局长毕井泉2017年7月27日药物非临床研究质量管理规范第一章总则第一条为保证药物非临床安全性评价研究的质量，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。
第二条本规范适用于为申请药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究。
药物非临床安全性评价研究的相关活动应当遵守本规范。
以注册为目的的其他药物临床前相关研究活动参照本规范执行。
第三条药物非临床安全性评价研究是药物研发的基础性工作，应当确保行为规范，数据真实、准确、完整。
第二章术语及其定义第四条本规范下列术语的含义是：（一）非临床研究质量管理规范，指有关非临床安全性评价研究机构运行管理和非临床安全性评价研究项目试验方案设计、组织实施、执行、检查、记录、存档和报告等全过程的质量管理要求。
（二）非临床安全性评价研究，指为评价药物安全性，在实验室条件下用实验系统进行的试验，包括安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌性试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验以及与评价药物安全性有关的其他试验。
（三）非临床安全性评价研究机构（以下简称研究机构），指具备开展非临床安全性评价研究的人员、设施设备及质量管理体系等条件，从事药物非临床安全性评价研究的单位。
（四）多场所研究，指在不同研究机构或者同一研究机构中不同场所内共同实施完成的研究项目。
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展
发布日期20110506栏目中药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展作者笪红远部门药理毒理学部正文内容非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。
中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。
中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。
通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。
一、中药新药管理的历史沿革中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。
几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。
新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。
中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。
二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。
非临床安全性评价供试品检测要求
附件8非临床安全性评价供试品检测要求的Q&AQ1.在非临床安全性评价中为何需进行供试品检测？A：供试品是非临床安全性评价获得可信结果的基础。
供试品分析揭示受试品的质量和配制的准确性，为临床前安全评价中发现的问题（如毒性与剂量关系等）提供可靠的科学参考。
如果供试品存在问题，安评的结果可能失去了技术评价的价值，甚至可能误导新药的后期开发。
鉴于供试品检测对于新药安全性评价具有重要意义，应该在安全性评价试验中进行供试品检测。
在开展非临床安全性评价之前，申请人向评价机构提供合格的供试品，该供试品质量符合已定的质量标准（提供检验报告），其有效期满足试验周期的要求（提供前期的稳定性研究报告）。
合格的供试品在给予动物之前，需要经过运输、保存、配制（混合、溶解或混悬、稀释等）、配制后保存、场内运输等过程，这些过程可能会影响供试品的稳定性。
另外，样品配制后也需要分析确认配制的供试品浓度（含量）。
Q2.非临床安全性评价供试品检测适用范围？A：化学药物。
生物技术药物建议参考该要求执行，遵从Case by case的原则。
Q3.目前用于非临床安全性评价试验的供试品质量信息提供方面存在的主要问题？A：供试品的重要信息缺失，如制剂来源、批号、纯度、浓度、处方组成、稳定性、溶解性、有效期、保存条件，供试品浓度和含量分析的方法学验证资料和配制后供试品质量检测结果等。
另外，试验样品制备工艺不成熟，可能导致不同批次的样品质量（含量、纯度、杂质、晶型等）不一致，进而影响安全性评价试验数据的准确、可靠。
Q4.毒理试验申报资料中应有哪些供试品检测结果、信息？有何格式要求？A：毒理试验报告中应该含有（1）供试品的基本理化性质检验报告单：包含来源、批号、纯度、浓度、处方组成包括辅料、稳定性、溶解性、有效期、保存条件等信息。
（2）若供试品需经溶解后（混合、混悬、溶解）给药，应提供供试品在溶剂中的稳定性、均一性（非溶液体系）等检测报告（浓度范围需能覆盖全部毒理试验的浓度范围），以及配制后的供试品浓度分析报告。
药品非临床研究质量管理规定（试行）
药品非临床研究质量管理规定（试行）【发文字号】中华人民共和国国家科学技术委员会令[第16号]【发布部门】国家科学技术委员会(已变更)【公布日期】1993.12.11【实施日期】1994.01.01【时效性】失效【效力级别】部门规章中华人民共和国国家科学技术委员会令（第１６号）《药品非临床研究质量管理规定（试行）》现予发布，自一九九四年一月一日起试行。
主任宋健一九九三年十二月十一日药品非临床研究质量管理规定（试行）第一章总则第一条为了提高药品非临床研究的质量，保证实验资料的真实性、可靠性，保障人民群众的用药安全，制定本规定。
第二条本规定适用于诊断和防治人体疾病的各种药品，在申报审批前所进行的非临床安全性研究。
第三条进行药品非临床安全性研究，应当遵循严肃认真、确保质量、造福人民的原则。
第四条国家科学技术委员会主管全国药品非临床安全性研究质量的监督检查工作。
卫生部和国家医药管理局在各自的职责范围内对药品非临床安全性研究进行指导和管理。
第二章组织机构和工作人员第五条从事药品非临床安全性研究工作的单位（以下简称研究单位），应当根据本规定的要求建立安全性研究机构，并保障机构建设和运行所需要的各项条件。
未建有安全性研究机构的单位需要对其研究开发的药品进行非临床安全性研究的，应当委托建有安全性研究机构的单位或者独立的安全性研究机构进行，但应当与接受委托的单位订立书面合同。
第六条研究单位应当聘任熟悉本规定并具有药品非临床安全性研究知识，经验丰富、工作认真细致的人员，组成质量保证部门。
质量保证部门应当根据本规定的要求，对各项研究工作进行质量保证。
第七条安全性研究机构应当确定每项研究工作的专题负责人，由专题负责人全面负责该项研究工作的开展。
第八条研究单位、安全性研究机构、质量保证部门和专题负责人在药品非临床安全性研究中的具体职责，由标准操作规程规定。
第九条安全性研究机构应当根据研究工作的需要，配备合格的工作人员，并建立和保存反映工作人员学历、专业培训及从事专业工作经历的档案材料。
药物研发中的非临床安全性研究和基本要求
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡
临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应
用
非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性 ② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控 安全 有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
出血性休克 横纹肌溶解/致死
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。
1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名
治疗用生物制品非临床安全性评价指导原则(精)
【S】GPT1-1治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则药品审评中心二ＯＯ七年一月目录一、概述 (1)二、治疗用生物制品的主要特点 (2)三、非临床安全性评价的一般原则 (6)四、非临床安全性评价的主要考虑 (7)五、非临床安全性评价的主要内容和具体要求 (12)六、结语 (18)七、参考文献 (19)2一、概述治疗用生物制品非临床安全性评价的主要目的与化学药物一致，主要为：1）确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、程度及其可逆性； 2）推测人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案； 3）确定临床监测的安全性参数。
但是，生物制品非临床安全性研究的方法和内容与常规化学药物存在许多不同之处，常规化学药物的安全性评价方法和模式并不都适用于治疗用生物制品。
生物制品的非临床安全性研究更多强调根据生物制品特点采取具体问题具体分析的原则来评价其安全性,以支持该类生物制品的临床开发和上市批准。
本技术审评一般原则中的治疗用生物制品（以下简称生物制品）是指采用不同表达系统的工程细胞( 如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞所制备的蛋白质、多肽及其衍生物，它包括细胞因子、纤维蛋白溶解酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等。
本技术审评一般原则也可适用于化学合成多肽、从（人）组织提取的单组分的内源性蛋白，但不包括基因治疗产品、体细胞治疗产品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品、微生态制品、治疗用疫苗、寡核苷酸产品和血细胞组分。
本技术审评一般原则综合考虑了生物制品的特点、药物非临床安全性和有效性评价的一般规律和我国药物研究技术的工作实际，试图科学合理 1地阐明治疗用生物制品非临床安全性研究和评价的总体原则，为该类产品的非临床安全性技术审评提供指导，也可为申报单位进行治疗用生物制品非临床安全性研究提供参考。
二、治疗用生物制品的主要特点治疗用生物制品的质量控制特点和生物学特点是确立该类产品非临床安全性评价特殊性和各种注册类别制品非临床安全性研究和评价策略的基础。
GLP中常用的术语定义
19 载体(Carrier)同赋形剂。
20 样品(Sample)：指一定量的供试品或对照品。(其他提法：样本、标本)
21 课题(Study)：指检查供试品以便获得供试品有关人的健康、动物健康或环境的性质安全性有关数据，而进行的一个或一系列非临床试验。(其他提法：研究)
3 实验模型(Test system)：指进行毒性试验用的动物、植物、微生物和细胞等。(其他提法：试验系统、试验材料)
4 供试品(Test article )：指按照药品非临床研究质量管理规定进行安全性研究的任何药品。(其他提法：受试物、受试品、受试样品)
5 对照品(Control article)：指研究中为比较目的而使用的任何药品、生物制品或者其他产品。(其他提法：对照物)
1 药品非临床研究质量管理规定(Good laboratory practice for non-clinical laboratory studies， GLP)：是实验室研究在计划、执行、监督、记录和报告方面的组织过程和条件。(其他提法：实验室管理规范、优良实验室规范、非临床实验室工作质量管理规范)
2 非临床安全性研究(Non-clinical laboratory study)：指在实验室条件下，在药品申报审批前，为评价其安全性，用实验模型进行的各种毒性试验，如单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、致突变试验、各种刺激性试验、依赖性试验以及与认识药物毒性有关的其它试验等，但不包括临床试验。(其他提法：临床前安全性研究、非临床实验研究、非临床实验室研究)
16 研究完成日期(Study completion date)：指专题负责人签署总结报告的日期。
国内外生物制品审评指导原则及法律法规清单
临床药物基因组学：早期临床研究的上市前评估和标签的建议
2013年1月
22
IND研究新药申请和BA/BE生物利用度/生物等效性研究的安全性报告要求
2012年12月
23
重要上市后药品安全性问题的分类
2012年3月
24
药物安全性信息—FDA与公众的交流
2012年3月
25
确定上市前末期和批准后临床研究所需的安全性数据收集范围
2005年2月
48
因临床研究者失职叫停临床试验的相关规定
2004年9月
49
无菌制剂生产质量管理规范
2004年9月
50
生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求
2004年5月
51
新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式要求
2003年5月
52
临床研究进程中沟通交流会的药学资料准备要求
2001年5月
CFDA法律法规
1
中华人民共和国药品管理法
2
药物非临床研究质量管理规范
3
药品注册管理办法
4
生物制品注册分类及申报资料要求
5
预防用生物制品注册申办须知
6
新药注册特殊审批管理规定
7
药品补充申请注册事项及申报资料要求
8
药品包装用材料、容器管理办法暂行
9
药品说明书和标签管理规定
10
疫苗储存和运输管理规范
11
2011年11月
4
研发期间安全性更新报告
2010年8月
5
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式
2010年8月
6
上市后安全数据管理：快速报告的定义和标准
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Q4.毒理试验申报资料中应有哪些供试品检测结果、信息？ 有何格式要求？
A：毒理试验报告中应该含有 （1）供试品的基本理化性质检验报告单：包含来源、批号、纯度、 浓度、处方组成包括辅料、稳定性、溶解性、有效期、保存条件等信息。 （2）若供试品需经溶解后（混合、混悬、溶解）给药，应提供供 试品在溶剂中的稳定性、均一性（非溶液体系）等检测报告（浓度范围 需能覆盖全部毒理试验的浓度范围），以及配制后的供试品浓度分析报 告。 （3）针对检测供试品浓度和含量分析的方法学验证报告。 报告中上述信息应完整，但在格式方面无严格要求。
（3）均一性检测
测定时需同时从饲料的上层、中层及底部各取10 g左右饲料，测定供试 品在饲料存在状态是否均一。测定结果的准确度介80%~120%，且RSD不超 过20%时方可认为供试品在饲料中的均一性符合要求。 （4）稳定性检测 根据供试品的稳定性及保存条件，决定稳定性的测定周期。需同时测定 饲料刚加工好后的供试品含量及按照饲料保存条件存放一定时间后的供 试品含量。从饲料中层取10 g左右饲料，根据确定的供试品含量测定方 法检测。结果评价：饲料存放一定时间后的供试品含量与刚加工好的供 试品含量偏差不大于10%。
Q8.是否一定需要按GLP要求进行供试品和配制后供试品 的检测？
A：供试品（原料药或制剂）的质量检测可由申请人（含生产者）完成， 但配制后供试品的检测工作必须在GLP条件下进行。
Q9.为何需要进行供试品与溶剂混合物的稳定性检测？是 否每次配制时都应进行供试品浓度分析？
A：在首次配制前应完成稳定性分析，在前期稳定研究的基础上，对配制 过程和配制后可能影响稳定性的因素都应进行研究，如溶媒、浓度、搅 拌方法、温度、配制后储存时间等。 无需在每次配药时均进行浓度分析 短期给药试验（如14天的试验）仅需在首次配制时检测供试品的浓度， 但试验中如果伴随有TK试验，则TK给药当日的供试品也需进行浓度分析。 对于长期试验（如1个月的试验），一般在首次及末次配制给药时进行供 试品浓度分析（如果是每天配制，首末次配制日也是进行TK试验的日 期）。 如果试验周期更长（如3个月或长于3个月时），除首末次配制外，还需 增加供试品浓度的检测次数，以确保供试品在该条件下的稳定性满足使 用要求。
Q5.谁提供供试品（原料药）质量检测报告？谁提供配制 后的供试品含量分析方法的方法学验证资料？对照品如 何要求？赋形剂作为阴性对照的要求？ Nhomakorabea
A：供试品检测方法的建立和验证，可以由申请人（含生产者）、GLP试 验机构或第三方完成，或由其中的一方完成后转移至另外一方进行检测； 由验证方提供供试品检测方法学验证的资料。 配制后的供试品浓度分析方法的方法学验证资料，应由完成配制后的供 试品浓度分析检测的GLP实验室提供。 必要时对对照品进行分析，对照品的分析要求与供试品相同。如果对照 品为上市样品，其基本理化性质等资料可以参照对照品的说明书和/或标 签。 如系采用特殊的赋形剂作为阴性对照，应由申请人（含生产者）提供该 赋形剂质量检测报告。
（1）供试品分析 质检标准的建立，包括含量（浓度）、纯度、保存条件及有效期等。 （2）配制后供试品分析方法的建立与验证 特异性、灵敏度、精密度与准确度、线性范围、溶液稳定性、均一性 （上、中、下三层）等。 分析指标 稳定性分析：分析配制过程和储存对供试品浓度和含量的影响。 浓度或含量分析：分析配制后的供试品浓度或含量，确认配制的准确性。 均一性分析：对非真溶液体系，开展均一性分析，对混悬液的上、中、 下三层进行采样分析。 其他指标：必要时开展纯度等分析。 若无质量标准或无分析方法的供试品，应有详细说明，但只能用于非GLP 试验。
Q2.非临床安全性评价供试品检测适用范围？
A：化学药物。生物技术药物建议参考该要求执行，遵从Case by case的 原则。
Q3.目前用于非临床安全性评价试验的供试品质量信息提 供方面存在的主要问题？
A：供试品的重要信息缺失，如制剂来源、批号、纯度、浓度、处方组成、 稳定性、溶解性、有效期、保存条件，供试品浓度和含量分析的方法学 验证资料和配制后供试品质量检测结果等。 试验样品制备工艺不成熟，可能导致不同批次的样品质量（含量、纯 度、杂质、晶型等）不一致，进而影响安全性评价试验数据的准确、可 靠。
Q6.申请人提供的供试品质量检验报告和GLP实验室配制 后的供试品检测的关系？是否应该同时需要（如果必 要）？
A：申请人对供试品的检测是确认其符合拟定的质量标准，能够作为供试 品进行毒理学试验，该质量检验报告与供试品同时提供给试验机构，以 作为试验机构进行供试品分析的基础。 GLP实验室开展的供试品分析是确认配制过程对稳定性的影响和配制的结 果符合试验方案要求，是在配制后进行的。 质量检验与供试品分析两种检测都需要。
Q10.如果液体供试品是采用高浓度受试品稀释后给药， 如何选择分析的浓度（是否每个浓度都分析）？
A：建议每个配制后的浓度都进行分析。若确定为真溶液，采用系列稀释 方法配制，测定低浓度即可。
Q11.何种溶液制剂（真溶液、混悬液等）需要进行均一 性的分析？与固体饲料混合的产品如何进行混合物（含 量、稳定性、均一性）的检测？
Q12.哪些情况下可不进行配制后供试品的检测？
A：（1）如供试品无需配制直接使用，在供试品的质检报告可提供试验 所需的信息（含量、浓度、保存条件、有效期）时，无需进行检测。 （2）如供试品经过配制才可使用，建议所有的实验都进行配制后的 供试品的分析。
Q13.供试品分析的内容？
Q14.配制后的溶液及混悬液浓度与理论浓度可接受的误 差是多少？
A： 一般由专题负责人根据供试品的特性及具体毒理试验的要求在试验 方案中确定该误差，但大部分实验室及大部分试验采用的范围是：溶液 为±10％，混悬液为±15％。
Q7.如何确保供试品和配制后供试品质量？
A：影响供试品的质量包括人员、仪器设备、配制后的保存条件、包装、 贮存条件等，需保证每个批次的供试品均符合同一质检标准。 在进行正式毒理试验前，需对供试品的配制方法、配制后的保存条件下 的稳定性、均一性进行检测和验证。 涉及到供试品分析的各环节都必须遵从GLP规范。
非临床安全性评价供试品检 测要求的Q&A
Q1.在非临床安全性评价中为何需进行供试品检测？
A：供试品是非临床安全性评价获得可信结果的基础。 供试品分析揭示受试品的质量和配制的准确性，为临床前安全评价中 发现的问题（如毒性与剂量关系等）提供可靠的科学参考。 如果供试品存在问题，安评的结果可能失去了技术评价的价值，甚至 可能误导新药的后期开发。 在开展非临床安全性评价之前，申请人向评价机构提供合格的供试品， 该供试品质量符合已定的质量标准（提供检验报告），其有效期满足试 验周期的要求（提供前期的稳定性研究报告）。 合格的供试品在给予动物之前，需要经过运输、保存、配制（混合、 溶解或混悬、稀释等）、配制后保存、场内运输等过程，这些过程可能 会影响供试品的稳定性。另外，样品配制后也需要分析确认配制的供试 品浓度（含量）。
A：如果为混悬液则需要进行均一性分析，一般取混合后的液体上、中、 下三部分进行分析。 混悬液等需在方法学验证时对配制方法均一性进行检测，后期试验使用 验证后的配制方法进行配制。 固体饲料中供试品的含量检测要求如下： （1） 进行致癌试验饲料中供试品含量测定前须确认已完成该供试品测 定的方法学确证，同时需确认饲料中供试品的提取方法，并确保饲料中 的其他成分对供试品含量测定无干扰。 （2）采集饲料取样量一般为10 g左右。取样时一般在饲料的中部随机取 样。取样后的饲料应按相应的保存条件保存并及时测定，测定结果偏差 不得超过20%。 一般首、末批次的饲料均需进行供试品含量测定，且每3个月需增加一次 供试品含量测定。