对当前中药复方制剂非临床安全性评价的若干思考
对中药安全性评价研究的思考
随着中国加入世界贸易组织， 中医药面临着良 好的发展势头和难得的发展机遇。 “今天， 世人并不 怀疑中药的药效， 但怀疑中药安全性” 的观点已经成 为制约中医药走向世界的瓶颈之一。因此， 开展中 药的安全性评价研究， 就显得非常重要。 ! 回顾历史， 分析现状 药物的安全性评价是国内外研究的热点问题。 有关中药安全性问题主要表现为药物的毒性和不良 反应。 发达国家从 %" 世纪 (" 年代就开始对药物不良 反应进行监测， 我国从 !,&, 年建立了药物不良反应 监测中心， 开始对药物的不良反应进行监测与评价， 但与发达国家的组织机构和监测效能相比， 还有相 当的距离。尤其是对中药不良反应的监控与评价， 基本上还是空白的。 我国自上个世纪初即开始对中药的不良反应问 题进行研究， 有关中药的不良反应问题从此逐渐引 起学术界的重视。有学者统计了自 !,!+ 年 - !,,. 年间 !!" 种医药期刊中有关中药中毒和不良反应的 报道， 累计病例 ("(! 个。按时间划分， +" 年代以前 仅有 %( 例， 年代 例， 年代 (" !.# #" *,& 例，&" 年代 呈 %%!# 例，!,,! 年 - !,,. 年的 . 年中就有 *%#* 例， ［!］ 急剧攀升趋势 。 据统计， 中药毒性最多见的是肝、 肾毒性。从中 毒类型来看， 大体有心脏毒、 肝脏毒、 肾脏毒、 神经 毒、 细胞毒、 生殖毒等； 从受损器官来看， 主要集中在 肝、 肾、 肺、 心、 内分泌腺、 造血系统、 免疫系统、 神经 系统、 生殖系统等。中药的生殖毒性主要集中在杀 精子及抑制精子生成、 抗着床、 抗早孕药及中期引产 药上。
调研， 收集第一手资料， 进行系统分析， 寻找原因。 ’"("! 实验验证 对于不良反应出现频率高的药 物 （包括单味药、 中成药、 中西合用制剂） 进行实验验 证， 找出发生的原因， 重新评价安全性。根据发生的 不良反应类型进行实验设计， 通过急性毒性实验、 长 期毒性实验， 从功能、 形态上首先了解对药物对整体 功能状态、 局部脏器功能、 形态的损害和恢复情况。 ’") 借鉴先进方法， 提升中药标准 国外对中药安全性的评价方法大体通过四种模 式进行评价。 ’")"( 美国评价模式 要求药物的化学成分基本 清楚， 作用机理基本明确。从药物的化学成分、 药效 角度进行评价。 不 ’")") 欧洲评价模式 对于化学成分不清楚的， 做成分、 机理要求， 但要求安全有效， 质量可控。 ’")"5 药物流行病学研究方法 研究人群的中药 利用与效应， 通过收集用药人的安全性资料， 分析用 药过程中发生的不良反应和药物之间的内在联系， 保证中药安全性评价的先进性。 对 ’")"! 循证医学研究方法 按照循证医学原则， 临床不良反应的文献进行系统分析评价。 " 结语 导致中药不良反应发生的原因是多方面的。根 本原因是缺乏对中药毒副作用、 不良反应的正确认 识， 缺乏科学、 客观、 规范的对中药安全性评价方法。 在中医药现代研究飞速发展， 中医药走向世界的今 天， 开展中药安全性评价研究， 无论从临床保障患者 身体健康， 增加临床用药的安全性， 还是从丰富完善 中医药学术， 发展中医药学， 促进中医药与国际药学 相互接轨方面， 都具有重要的现实意义和深远历史 意义。中药蕴藏着丰富的内容， 随着研究的增多， 应 用范围的日益扩大， 为使中医药更好地为全人类服 务， 在中医药理论指导下开展中药安全性评价研究， 填补研究空白将大有可为。
中药制剂的临床试验与安全性评价
中药制剂的临床试验与安全性评价中药制剂的临床试验与安全性评价是确保中药药品安全有效的重要环节。
随着中医药在全球范围内的应用越来越广泛，对中药制剂的临床试验和安全性评价的要求也越来越高。
本文将探讨中药制剂的临床试验和安全性评价的重要性以及相关的方法和措施。
一、中药制剂的临床试验1.1 临床试验的定义临床试验是指在人体内对药物的药效、药代动力学、药物相互作用以及药物不良反应等方面进行观察、检测和评估的科学研究活动。
临床试验在中药制剂的开发和评价过程中起到至关重要的作用。
1.2 临床试验的目的中药制剂的临床试验旨在评估药物的安全性、有效性和耐受性。
通过充分的临床试验可以获取中药制剂的临床数据，为其进一步的生产和应用提供科学依据。
1.3 临床试验的步骤中药制剂的临床试验分为不同的阶段，包括前期试验、I期试验、II 期试验、III期试验和IV期试验。
每个阶段的临床试验都有不同的目的和要求，同时也涉及到不同的试验方法和数据收集。
1.4 临床试验的数据分析与解读临床试验数据的分析与解读是确保中药制剂安全性和有效性的关键步骤。
通过对试验数据的统计学分析和科学解读，可以获得关于中药制剂安全性和有效性的客观结果，为其后续的推广和使用提供依据。
二、中药制剂的安全性评价2.1 安全性评价的重要性中药制剂的安全性评价是确保药物使用的安全性和合理性的基本要求，也是中药制剂进入市场和临床应用前必须完成的关键环节。
2.2 安全性评价的方法和指标中药制剂的安全性评价包括体外实验、动物试验和临床试验等多个方面。
通过实验和观察，评估药物的毒性和不良反应，确保其使用的安全性。
安全性评价的指标包括急性毒性、慢性毒性、过敏反应等多个方面。
2.3 安全性评价的数据分析安全性评价的数据分析是对试验结果进行统计和解读，评估药物的安全性。
通过统计学方法和科学解读，可以判断中药制剂的安全性水平，为其进一步的临床应用提供依据。
三、中药制剂的临床试验与安全性评价的挑战3.1 复杂性中药制剂的成分复杂，药效机制多样，临床试验和安全性评价存在一定的复杂性。
中药行业的药物安全性评价
中药行业的药物安全性评价中药作为我国传统医学的重要组成部分，具有悠久的历史和广泛的应用。
然而，随着现代化的发展，中药的安全性问题备受关注。
为了保障患者的用药安全，中药行业必须进行药物安全性评价，以确保中药的质量和有效性。
本文将重点探讨中药行业的药物安全性评价。
一、中药的特点和安全性评价的重要性中药的特点在于其多成分、多靶点的特性，以及长期使用的历史。
这些特点使得中药在治疗一些疾病方面具有独特的优势。
然而，中药的多成分也带来了一定的风险，因为其中的某些成分可能存在毒性或不良反应。
因此，中药行业必须进行药物安全性评价，以确保中药的使用安全和有效性。
药物安全性评价是一系列系统的研究和试验，旨在评估药物在正常使用条件下的风险和效果。
对于中药而言，药物安全性评价尤为重要。
只有通过严格的安全性评价，中药才能得到认可，进入市场。
对于患者而言，药物的安全性评价也是用药过程中非常关键的一环，可以帮助他们合理选择中药，并减少不良反应和风险。
二、药物安全性评价的主要内容药物安全性评价主要包括药物的质量评价、药代动力学评价、不良反应评价和安全性评估。
具体来说，以下是药物安全性评价的主要内容：1. 药物的质量评价：中药行业首先需要对中药进行严格的质量评价。
这包括对原材料的筛选和鉴定、制剂的检测和控制等，以确保中药的成分和含量符合国家标准。
2. 药代动力学评价：药代动力学评价是评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
通过了解药物在体内的代谢途径和作用机制，可以预测药物的疗效和不良反应。
3. 不良反应评价：针对已上市的中药制剂，需要进行不良反应的监测和评估。
通过观察和分析患者的不良反应情况，可以及时调整中药的用法和用量，减少不良反应的发生。
4. 安全性评估：安全性评估是整个药物安全性评价的核心环节。
通过对临床试验数据和实际应用数据的综合分析，评估中药在正常用药条件下的风险和效果。
这将为中药的合理使用提供重要的依据。
三、药物安全性评价的方法和标准药物安全性评价的方法包括体外试验、动物实验和临床试验。
FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍
FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍审评五部王海学彭健复方制剂是药品研发和评价中的常见品种类型。
随着单组分药物研发成本和筛选难度的不断增加，以及临床联合用药治疗方案的不断优化，复方制剂又成为药物研发的热点。
FDA近年来批准上市的很多新药是复方制剂，主要用于临床上需经常采用联合用药治疗的疾病。
复方制剂研发的目的多是希望提高疗效和/或降低单药的某些不良反应，因此在其非临床研究中应重点比较单药和复方制剂在药效学和安全性方面的可能变化。
在非临床安全性研究评价中，应重点分析复方制剂中单药间可能的相互作用，进而根据这些相互作用可能带来的安全性问题进行相应的非临床安全性研究。
美国FDA于2005年2月刚发布了供企业参考的复方制剂非临床安全性评价的指导原则草案[Guidance for Industry：Nonclinical Safety Evaluation of Drug Combinations，2005]，WHO也在2004年发布过相关指导原则[Guidelines for Registration of Fixed Dose Combination Medicinal Products, 2004]。
本文参考FDA指导原则草案，对复方制剂非临床安全性评价中的考虑要点，如组方类型、单药间可能的相互作用、附加试验研究等进行介绍，以期对我国复方制剂的非临床安全性研究和评价提供一些技术思路，供大家参考。
复方制剂中的组方药物有三种类型：1）均为已上市药物；2）一种或一种以上为新化合物，另一种或一种以上为已上市药物；3）两种或两种以上均为新化合物。
不同类型复方制剂的非临床研究考虑的侧重点可能不同。
FDA评价联合用药非临床研究时主要关注合用后的特点：如合用的毒理学、药代动力学、治疗适应症和用药人群等。
本文将对以上三种不同类型复方制剂分别进行介绍。
I. 两种或两种以上已上市药物组成复方制剂的非临床安全性评价对于由两种或两种以上已上市药物组成的复方制剂，一般认为单药会有充分的临床或非临床信息，但应比较单药与复方制剂的适应症是否相同。
中药制剂的临床试验与安全性评价
中药制剂的临床试验与安全性评价中药制剂是传统中医药领域中非常重要的组成部分，它是由中药原材料经过一系列加工、炮制和制备工艺制成的。
为了保证中药制剂的安全性和有效性，临床试验与安全性评价是必不可少的。
本文将着重探讨中药制剂临床试验的必要性以及安全性评价的方法与指标。
一、中药制剂临床试验的必要性中药制剂临床试验是评价其药效和安全性的重要手段之一。
首先，临床试验可以验证中药制剂的药效。
中药制剂内含有多种活性成分，这些成分对于疾病的治疗可能起到协同作用。
通过临床试验可以观察中药制剂在人体内的药物代谢过程，进而确定其药效是否符合预期。
其次，临床试验可以评估中药制剂的安全性。
中药制剂不同于化学合成药物，它的成分更加复杂且来源广泛。
因此，了解中药制剂的毒副反应以及可能的药物相互作用十分重要。
临床试验可以通过观察患者的反应和不良事件的发生情况，评估中药制剂在人体内的安全性。
二、安全性评价的方法与指标1.实验室分析实验室分析可以作为中药制剂安全性评价的一种重要手段。
通过对中药制剂样品进行质量控制分析，可以验证其质量是否符合标准要求。
常用的实验室分析方法包括高效液相色谱法、气相色谱法和质谱法等。
这些方法可以对中药制剂中的主要成分进行分离、鉴定和定量，从而评估其成分的稳定性和纯度。
2.动物实验动物实验是中药制剂安全性评价的常用手段之一。
通过在动物模型上进行实验，可以评估中药制剂对于生理功能的影响以及潜在的毒副作用。
常见的动物实验包括急性毒性试验、亚慢性毒性试验和生殖毒性试验等。
这些实验可以帮助科学家了解中药制剂在体内的行为和可能的风险，为进一步的临床试验提供参考。
3.临床试验临床试验是评价中药制剂安全性的最终环节。
通常，临床试验分为多期进行，包括I期、II期、III期和IV期。
I期试验主要评估中药制剂的安全性和耐受性；II期试验进一步探索中药制剂的剂量和给药方案；III期试验验证中药制剂的疗效和安全性；IV期试验则是在市场上推广销售后进行的后期观察。
中药行业中的药物安全性评价与监测
中药行业中的药物安全性评价与监测药物安全性评价与监测是中药行业中至关重要的环节。
随着人们对健康意识的提高，对药物的安全性要求也越来越高。
本文将探讨中药行业中的药物安全性评价与监测的重要性以及相关的方法和措施。
一、药物安全性评价的重要性药物安全性评价是保障患者用药安全的重要举措。
中药是我国的独特资源，具有疗效确切、适应症广泛的特点。
然而，在药物的疗效之外，安全性也是患者和医生非常关注的问题。
药物安全性评价可以及早发现药物的不良反应和副作用，为临床应用提供科学依据，保障患者用药的安全性。
二、药物安全性评价的方法和措施1. 体内外实验室评价方法药物安全性评价可以通过体内外实验室评价方法来进行。
例如，可以通过动物实验来评估药物的急性毒性和慢性毒性。
此外，还可以通过细胞实验、分子生物学技术等手段，评估药物对细胞和基因的影响。
这些实验室评价方法可以全面地评估药物的安全性。
2. 临床试验评价方法除了实验室评价方法，临床试验也是药物安全性评价的重要方法之一。
临床试验可以通过观察患者在用药期间的症状和体征变化，以及不良反应的发生情况，评估药物的安全性。
临床试验评价可以更贴近实际使用情况，提供更准确的评价结果。
3. 药物监测措施药物监测是药物安全性评价的重要手段之一。
通过对患者用药后的症状和体征变化进行监测，可以及时发现药物的不良反应和副作用。
药物监测可以通过建立监测系统，对患者进行长期的随访和观察，积累更多的安全性数据，为合理用药提供依据。
三、中药行业中的药物安全性评价与监测现状中药行业中的药物安全性评价与监测工作得到了越来越多的关注和重视。
各级监管部门对中药安全性评价的要求也越来越高。
同时，中药企业也加强了自身的质量管理，以确保药物的安全性。
目前，中药行业中的药物安全性评价与监测主要通过临床试验和药物监测来进行。
临床试验侧重于评估药物在实际使用中的安全性，药物监测则可以通过对患者随访和观察，及时发现药物的不良反应和副作用。
中药行业中的药物安全性评价与风险预警
中药行业中的药物安全性评价与风险预警近年来，中药行业在全球范围内受到了广泛的关注和应用。
然而，由于中药多成分、多靶点的特点，其药物安全性评价和风险预警也成为了一个重要的课题。
本文将探讨中药行业中的药物安全性评价与风险预警的现状和挑战，以及如何提升中药的安全性。
一、中药行业的药物安全性评价药物安全性评价是中药行业中重要的环节，它是确保中药质量、有效性和安全性的关键。
药物安全性评价主要包括四个方面：药物化学评价、药理学评价、毒理学评价和临床评价。
1. 药物化学评价：药物化学评价主要通过对中药品种的分析和质量控制，确定其有效成分和纯度。
通过现代科技手段，如色谱质谱联用技术，可以分析中药中的主要有效成分，并进行定量和定性分析。
2. 药理学评价：药理学评价主要研究中药的主要有效成分对生物体的作用机制和药效学特性。
通过实验室和动物试验，可以评估中药的药物活性和疗效。
3. 毒理学评价：毒理学评价是评估中药在使用过程中对生物体的毒性和安全性。
通过对中药毒性的研究和实验室试验，可以了解中药的副作用和毒性程度，保证中药的使用安全性。
4. 临床评价：临床评价是通过临床试验和病例研究，评估中药在治疗疾病方面的效果和安全性。
通过对临床数据的收集和分析，可以评估中药在实际应用中的疗效和副作用。
二、中药行业的药物风险预警中药在使用过程中存在一定的风险，需要及时进行风险预警和管理。
药物风险预警主要包括两方面：药物相互作用的风险和药品质量的风险。
1. 药物相互作用的风险：中药多成分、多靶点的特点决定了它的药物相互作用较为复杂。
药物相互作用可能导致药物疗效的增强或减弱，增加药物的副作用和毒性。
因此，对中药的相互作用进行风险评估和预警是非常必要的。
2. 药品质量的风险：中药行业存在着药材的质量不一致和掺假情况，可能导致中药的质量安全问题。
因此，对中药的质量进行严格的把关和监控，有效地预防和管理药品质量的风险是非常重要的。
三、提升中药的安全性为了提升中药的安全性，需要从以下几个方面入手：1. 加强中药质量控制：中药行业应加强对中药质量的监管，建立健全的药材质量控制体系，确保中药的有效成分和纯度符合规定标准。
中药临床安全性评价存在的问题与思考
中药临床安全性评价存在的问题与思考中药作为中国传统医学的重要组成部分，其疗效和安全性一直备受关注。
临床安全性评价是判断中药临床应用风险的重要手段，然而在实际操作中存在一些问题，需要我们进行深思和探讨。
首先，中药临床安全性评价中存在的问题是评价指标的不全面和不准确。
当前的评价指标主要以毒性反应、不良反应和相互作用等为主，忽视了中药对人体整体健康的影响。
中药的临床效果往往是多个成分共同发挥作用的结果，然而现行评价指标仅仅关注其中部分成分的毒性和不良反应，无法全面准确地评估中药治疗的安全性。
其次，中药临床安全性评价中存在的问题是评价方法的单一和不适用性。
当前的评价方法主要以动物试验、体外实验和流行病学研究为主，这些方法虽然能够提供一定量的数据支持，但却无法完全模拟人体环境和中药的临床应用情况。
在实际应用中，中药的安全性往往受到个体差异的影响，而目前的评价方法无法准确评估不同个体中药的安全性。
再次，中药临床安全性评价中存在的问题是研究设计和样本量的不足。
当前的临床安全性评价研究多以小样本的临床试验为主，其结果的可信度和适用性有限。
临床安全性评价需要充分考虑到中药的复杂性和多样性，扩大研究样本量、应用更为科学合理的研究设计能够提高评价结果的可信度和适用性。
针对以上问题，我们需要进行思考和探索，完善中药临床安全性评价的方法和体系。
首先，我们应该关注中药的整体特性和相互关系，建立全面准确的评价指标体系。
包括衡量中药对整体的影响、对人体生理功能的调节、对免疫功能的影响等多个方面，以更全面的角度评估中药的临床安全性。
其次，我们应该探索更为科学合理的评价方法。
尽管动物试验、体外实验和流行病学研究有其局限性，但它们仍然是评价中药安全性的重要手段。
我们可以通过建立更为细致的模型，更准确地模拟人体环境和中药的作用机制，提高评价方法的准确性和有效性。
最后，我们需要扩大研究规模，提高研究设计的科学性。
多中心大样本的临床试验能够更好地评估中药的安全性，并考虑到个体差异的影响。
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[基金项目]: “十一五”国家科技支撑计划项目(2006BA I 21B10)。
[作者简介]: 张晓东,男,医学硕士,主管药师,主要从事药品技术审评工作。
联系电话:(010)685855662432,E 2mail:zhangxd@cde .org .cn 。
・新药申报与审评技术・对当前中药复方制剂非临床安全性评价的若干思考张晓东,韩 玲,朱飞鹏(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 从技术评价的角度,对当前中药复方新药非临床安全性研究和评价中面临的一些问题以及相关研究和评价思路的调整情况进行了分析。
[关键词]中药复方;新药;非临床安全性;评价[中图分类号]R95;R289.1 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2009)14-1294-04Con si dera ti on s for curren t eva lua ti on for noncli n i ca l s afety of co m pound prepara ti on s fro m trad iti ona l Ch i n ese m ed i c i n eZHANG Xiao 2dong,HAN L ing,Z HU Fei 2peng(Center for D rug Evaluation,SFDA,B eijing 100038,China )[Abstract] I n this paper,we analyzed the p r oble m s in current evaluati on f or nonclinical safety research of compound p reparati ons fr o m traditi onal Chinese medicine (T C M ),and discussed current regulat ory pectives on nonclinical safety evaluati on for T C M co mpound p reparati ons .[Key words] traditi onal Chinese medicine;compound p reparati on;w drug;nonclinical safety;evalua 2ti on 按现行《药品注册管理办法》,中药复方制剂属于中药、天然药物注册分类的611类,是中药、天然药物新药的重要类别,也是各注册分类中情况较为复杂、申报品种数量较多的一类。
从中医用药理论和中药新药研究的实际情况来看,中药复方制剂(非注射给药途径,下同)是中成药中与传统中药使用情况较为接近的一类新药。
因此,这类新药在中药、天然药物新药研究开发中有着不可替代的地位和重要现实意义。
现行的《药品注册管理办法》以及配套发布施行的《中药注册管理补充规定》,对中药复方制剂的地位予以了充分的肯定。
但由于中药复方制剂的复杂性,随着科学研究的发展和对中药新药研究评价工作认识的加深,当前在这类制剂的药学、药理毒理、临床等方面的研究和评价中均面临着越来越多的问题以及由此引起的相关研究评价思路的调整。
本文拟从技术评价的角度,对当前中药复方新药非临床安全性研究和评价中面临的一些问题以及相关研究和评价思路的调整情况进行分析。
1 重新审视中药复方制剂的急性毒性试验研究中药复方制剂的组方一般来源于临床经验方、经典名方、医院制剂、科研方等,前三者一般情况下具有较为广泛的人用历史,并且应用经验显示大部分此类制剂的急性毒性并不十分明显。
这就导致了中药复方制剂的急性毒性试验往往很难观察到药物对动物的致死剂量,甚至在最大给药剂量下也较难观察到受试动物的明显毒性反应。
笔者曾对近期审评的100多个中药复方新药进行过初步统计,其中有85%以上的品种采用了最大给药量法进行急性毒性试验。
而在最大给药量试验中,一般口服制剂由于给药浓度高、体积大,动物出现的不良反应主要是药物的高稠度、高渗、大体积导致的消化道容积性损伤,从而干扰了药物本身毒性的观察。
此类实验,动物出现最多的反应是自主活动减少、静卧、摄食减少等,这往往和给药的体积和浓度密切相关。
因此,最大给药量法进行急性毒性试验时应慎重确定不同的中药复方制剂所适合给药的最高浓度和最大给药体积,既要保证适合给药的最大给药剂量,又要尽量减少给药导致的消化道容积性损伤。
一般情况下,可以考虑进行其他暴露量更高的给药途径的急性毒性试验。
譬如一些外用制剂,可以结合制剂本身特点,考虑增加口服、皮下注射等途径的急性毒性试验项目。
另外,药物急性毒性试验重点在于观察动物出现的毒性反应,应以给药剂量和相应剂量下出现的毒性反应之间的剂量2毒性效应关系为主线,亦即以观察量毒关系为主,而非苛求LD50的精确测定或是仅从试验中纯粹的测定最大给药量或最大耐受量等数据信息。
目前,国际上对于精确测定LD50的经典急性毒性试验方法的局限性有了较为清晰的认识。
I CH三方就建议进行严格设计的、逐渐增加剂量的单剂量给药耐受性试验,用以取代LD50测定试验。
在最大耐受量测定试验或最大给药量法急性毒性试验中,应重点关注上述给药剂量下动物出现的毒性反应,注意观察指标的全面性。
美国F DA对植物药申请初期临床试验(Ⅰ、Ⅱ期)、扩大临床试验(Ⅲ期)和生产上市的非临床安全性研究要求中并未强行要求提交单剂量给药(急性)毒性研究资料。
这种要求主要基于F DA认为植物药大部分具有较广泛的人用历史,如果尚未发现明显的毒性问题,则此类药物单剂量给药(急性)毒性研究所能得到的安全性信息是十分有限的,如出于主动研究和探索性研究的目的,申办人可以自行进行相关的急性毒性试验,但F DA不会进行强行要求。
I CH最新公布的M3(R2)指导原则在强调化学药物急性毒性信息重要性的同时,也指出急性毒性信息可从其他试验中获得时,不要求进行单独的单剂量试验。
因此,在技术评价过程中,也主要关注中药复方制剂急性毒性研究结果对药物本身毒性信息的提示作用,包括对其他非临床安全性试验(如长期毒性试验)以及临床使用提供的安全性参考信息。
如果在其他非临床安全性研究前有充分的预试验或剂量探索试验可以提供足够的急性毒性信息,在单独的急性毒性试验要求方面可以适当降低,但必须保证可以在其他安全性试验中获取充分的急性毒性信息。
2 重视对特殊适应症中药复方制剂的遗传毒性和生殖毒性研究按现行药品注册法规,中药复方制剂如果处方中含有无法定标准的药材,或是用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药(如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药或有细胞毒作用等的新药),要求结合具体适应症情况提供相应的遗传毒性和生殖毒性研究资料。
但是由于长期以来,中药复方制剂在非临床安全性研究要求上一般仅要求递交急性毒性和啮齿类动物长期毒性研究资料,再加上目前对中药复方安全性认识的局限性以及国内目前药物非临床安全性研究实际水平的限制,当前申报的许多有特殊功效或针对特殊适应症,如促孕、催乳、保胎、治疗性功能障碍药、促精子生成以及一些明确针对生殖系统疾病如妇科的子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、原发性痛经等的中药复方制剂并未进行其遗传、生殖毒性的考察。
但是上述适应症的患者多为育龄人群,有些就是以受孕率作为疗效观察指标的,故应充分重视药物对生殖系统和子代安全性的考察,要求通过前期的非临床安全性研究为后期的临床试验以及上市后的广泛应用提供充分的生殖和遗传安全性信息支持。
在近期召开的一次针对子宫内膜异位症中药新药研究和评价的专题会上,与会专家一致认为用于该适应症的中药复方新药应进行遗传毒性、Ⅰ段生殖毒性试验以及啮齿类动物和家兔两种动物的Ⅱ段生殖毒性试验。
由此可见,我们目前的认识、相关的法规要求和专家观点三者是高度符合的。
3 未实施中药复方制剂分阶段批准临床试验之前,慎重设计长期毒性试验给药时间分阶段批准进行临床试验可以大大降低药物研发风险,避免不必要的浪费,也是当前国际上创新药物研究开发的通行做法。
按现行的《中药、天然药物长期毒性试验指导原则》,中药、天然药物制剂可以进行不同给药时间的长毒试验以支持新药进入不同阶段的临床试验,例如疗程为3个月的中药、天然药物新药可以以给药时间为3个月的长毒试验支持其进入Ⅱ期临床试验,但如果要进入Ⅲ期临床试验,需以更长给药时间(一般啮齿类动物6个月,非啮齿类动物6个月)的长毒试验结果予以支持。
但是由于中药复方制剂的特殊性,目前,我国对于中药复方制剂通行的还是采用两报两批制度,即单一的一次临床试验申请和生产上市申请,并未真正的实行分期分阶段地批准临床试验,虽然也有极少数品种由于临床前缺乏有明显说服力的动物模型而批准进行小规模临床验证性试验的,但和实际意义上的分阶段批准临床试验尚有较大的差别。
暂且不谈分阶段批准临床试验是否符合中药复方制剂开发的特点,但就目前的注册管理现状而言,中药复方制剂想要一次性获批进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验,应慎重确定长毒试验的给药时间,例如疗程为3个月的中药复方制剂可以考虑尽量设计最长给药时间的长毒试验以支持其进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
4 客观看待中医方剂配伍理论和先前人用经验对中药复方制剂安全性的提示价值中药复方制剂大多具有中医方剂理论依据,讲究配伍应用以达增效减毒之目的,再加上大多有前期临床人用经验,这使得人们往往过高的估量中医方剂配伍理论和前期人用经验对中药复方新药安全性的参考权重。
而实际上,我们应客观的看待和评估这种安全性提示价值,有必要在前期的非临床安全性研究中获取充分的安全性信息。
原因主要有以下几个方面:①中医方剂理论中关于配伍禁忌、组方减毒方面的认识在不断的加深和更新,对传统中药毒性的认识也在不断的深化;②大多复方制剂的前期应用人群范围不如大样本临床试验和上市后广泛应用的人群范围广;③中药复方的前期临床应用中普遍存在重有效性观察而轻安全性分析的现象;④应考虑到现拟开发的中药复方制剂用法用量、制备工艺、应用人群等方面和先前临床使用时的差异。
美国F DA发布的《植物药研究指导原则》中对于植物药的前期人用经验对安全性的参考价值有一个相对合理的定位,他们主张先前的人用历史安全性参考信息仅能支持植物药进入初期临床试验,而对于扩大的临床试验和批准上市申请必须有严格设计的、完整的非临床安全性研究资料予以充分的支持。
虽然,中药复方由于其特殊性,在非临床安全性评价方法和细节上和植物药、化学药物应有所区别,但要作为药品上市,它们共同的药品属性决定了中药复方制剂在非临床安全性研究原则和目标上和植物药、化学药的一致性。
当然,基于上述分析,并非要完全偏废中药配伍理论和人用经验对中药复方制剂安全性的参考价值,而是强调应客观地评估方剂配伍理论和前期人用历史对中药复方制剂安全性的提示作用。