对当前中药复方制剂非临床安全性评价的若干思考
[基金项目]: “十一五”国家科技支撑计划项目(2006BA I 21B10)。[作者简介]: 张晓东,男,医学硕士,主管药师,主要从事药品技术审
评工作。联系电话:(010)685855662432,E 2mail:zhangxd@cde .org .cn 。
?新药申报与审评技术?
对当前中药复方制剂非临床安全性评价的若干思考
张晓东,韩 玲,朱飞鹏
(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)
[摘要] 从技术评价的角度,对当前中药复方新药非临床安全性研究和评价中面临的一些问题以及相关研究和评价思路的调整情况进行了分析。
[关键词]中药复方;新药;非临床安全性;评价
[中图分类号]R95;R289.1 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2009)14-1294-04
Con si dera ti on s for curren t eva lua ti on for noncli n i ca l s afety of co m pound prepara ti on s fro m trad iti ona l Ch i n ese m ed i c i n e
ZHANG Xiao 2dong,HAN L ing,Z HU Fei 2peng
(Center for D rug Evaluation,SFDA,B eijing 100038,China )
[Abstract] I n this paper,we analyzed the p r oble m s in current evaluati on f or nonclinical safety research of compound p reparati ons fr o m traditi onal Chinese medicine (T C M ),and discussed current regulat ory pectives on nonclinical safety evaluati on for T C M co mpound p reparati ons .
[Key words] traditi onal Chinese medicine;compound p reparati on;w drug;nonclinical safety;evalua 2ti on
按现行《药品注册管理办法》,中药复方制剂属
于中药、天然药物注册分类的611类,是中药、天然药物新药的重要类别,也是各注册分类中情况较为复杂、申报品种数量较多的一类。从中医用药理论和中药新药研究的实际情况来看,中药复方制剂(非注射给药途径,下同)是中成药中与传统中药使用情况较为接近的一类新药。因此,这类新药在中药、天然药物新药研究开发中有着不可替代的地位和重要现实意义。现行的《药品注册管理办法》以及配套发布施行的《中药注册管理补充规定》,对中药复方制剂的地位予以了充分的肯定。但由于中药复方制剂的复杂性,随着科学研究的发展和对中药新药研究评价工作认识的加深,当前在这类制剂的药学、药理毒理、临床等方面的研究和评价中均面临着越来越多的问题以及由此引起的相关研究评价思
路的调整。本文拟从技术评价的角度,对当前中药复方新药非临床安全性研究和评价中面临的一些问题以及相关研究和评价思路的调整情况进行分析。1 重新审视中药复方制剂的急性毒性试验研究
中药复方制剂的组方一般来源于临床经验方、经典名方、医院制剂、科研方等,前三者一般情况下具有较为广泛的人用历史,并且应用经验显示大部分此类制剂的急性毒性并不十分明显。这就导致了中药复方制剂的急性毒性试验往往很难观察到药物对动物的致死剂量,甚至在最大给药剂量下也较难观察到受试动物的明显毒性反应。笔者曾对近期审评的100多个中药复方新药进行过初步统计,其中有85%以上的品种采用了最大给药量法进行急性毒性试验。而在最大给药量试验中,一般口服制剂由于给药浓度高、体积大,动物出现的不良反应主要是药物的高稠度、高渗、大体积导致的消化道容积性损伤,从而干扰了药物本身毒性的观察。此类实验,动物出现最多的反应是自主活动减少、静卧、摄食减少等,这往往和给药的体积和浓度密切相关。因此,
最大给药量法进行急性毒性试验时应慎重确定不同
的中药复方制剂所适合给药的最高浓度和最大给药体积,既要保证适合给药的最大给药剂量,又要尽量减少给药导致的消化道容积性损伤。一般情况下,可以考虑进行其他暴露量更高的给药途径的急性毒性试验。譬如一些外用制剂,可以结合制剂本身特点,考虑增加口服、皮下注射等途径的急性毒性试验项目。
另外,药物急性毒性试验重点在于观察动物出现的毒性反应,应以给药剂量和相应剂量下出现的毒性反应之间的剂量2毒性效应关系为主线,亦即以观察量毒关系为主,而非苛求LD
50
的精确测定或是仅从试验中纯粹的测定最大给药量或最大耐受量等
数据信息。目前,国际上对于精确测定LD
50
的经典急性毒性试验方法的局限性有了较为清晰的认识。
I CH三方就建议进行严格设计的、逐渐增加剂量的
单剂量给药耐受性试验,用以取代LD
50
测定试验。在最大耐受量测定试验或最大给药量法急性毒性试验中,应重点关注上述给药剂量下动物出现的毒性反应,注意观察指标的全面性。
美国F DA对植物药申请初期临床试验(Ⅰ、Ⅱ期)、扩大临床试验(Ⅲ期)和生产上市的非临床安全性研究要求中并未强行要求提交单剂量给药(急性)毒性研究资料。这种要求主要基于F DA认为植物药大部分具有较广泛的人用历史,如果尚未发现明显的毒性问题,则此类药物单剂量给药(急性)毒性研究所能得到的安全性信息是十分有限的,如出于主动研究和探索性研究的目的,申办人可以自行进行相关的急性毒性试验,但F DA不会进行强行要求。I CH最新公布的M3(R2)指导原则在强调化学药物急性毒性信息重要性的同时,也指出急性毒性信息可从其他试验中获得时,不要求进行单独的单剂量试验。因此,在技术评价过程中,也主要关注中药复方制剂急性毒性研究结果对药物本身毒性信息的提示作用,包括对其他非临床安全性试验(如长期毒性试验)以及临床使用提供的安全性参考信息。如果在其他非临床安全性研究前有充分的预试验或剂量探索试验可以提供足够的急性毒性信息,在单独的急性毒性试验要求方面可以适当降低,但必须保证可以在其他安全性试验中获取充分的急性毒性信息。
2 重视对特殊适应症中药复方制剂的遗传毒性和生殖毒性研究
按现行药品注册法规,中药复方制剂如果处方中含有无法定标准的药材,或是用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药(如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药或有细胞毒作用等的新药),要求结合具体适应症情况提供相应的遗传毒性和生殖毒性研究资料。但是由于长期以来,中药复方制剂在非临床安全性研究要求上一般仅要求递交急性毒性和啮齿类动物长期毒性研究资料,再加上目前对中药复方安全性认识的局限性以及国内目前药物非临床安全性研究实际水平的限制,当前申报的许多有特殊功效或针对特殊适应症,如促孕、催乳、保胎、治疗性功能障碍药、促精子生成以及一些明确针对生殖系统疾病如妇科的子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、原发性痛经等的中药复方制剂并未进行其遗传、生殖毒性的考察。但是上述适应症的患者多为育龄人群,有些就是以受孕率作为疗效观察指标的,故应充分重视药物对生殖系统和子代安全性的考察,要求通过前期的非临床安全性研究为后期的临床试验以及上市后的广泛应用提供充分的生殖和遗传安全性信息支持。在近期召开的一次针对子宫内膜异位症中药新药研究和评价的专题会上,与会专家一致认为用于该适应症的中药复方新药应进行遗传毒性、Ⅰ段生殖毒性试验以及啮齿类动物和家兔两种动物的Ⅱ段生殖毒性试验。由此可见,我们目前的认识、相关的法规要求和专家观点三者是高度符合的。
3 未实施中药复方制剂分阶段批准临床试验之前,慎重设计长期毒性试验给药时间
分阶段批准进行临床试验可以大大降低药物研发风险,避免不必要的浪费,也是当前国际上创新药物研究开发的通行做法。按现行的《中药、天然药物长期毒性试验指导原则》,中药、天然药物制剂可以进行不同给药时间的长毒试验以支持新药进入不同阶段的临床试验,例如疗程为3个月的中药、天然药物新药可以以给药时间为3个月的长毒试验支持其进入Ⅱ期临床试验,但如果要进入Ⅲ期临床试验,需以更长给药时间(一般啮齿类动物6个月,非啮齿类动物6个月)的长毒试验结果予以支持。但是由于中药复方制剂的特殊性,目前,我国对于中药复方制剂通行的还是采用两报两批制度,即单一的一次临床试验申请和生产上市申请,并未真正的实行分期分阶段地批准临床试验,虽然也有极少数品种由于临床前缺乏有明显说服力的动物模型而批准进
行小规模临床验证性试验的,但和实际意义上的分阶段批准临床试验尚有较大的差别。暂且不谈分阶段批准临床试验是否符合中药复方制剂开发的特点,但就目前的注册管理现状而言,中药复方制剂想要一次性获批进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验,应慎重确定长毒试验的给药时间,例如疗程为3个月的中药复方制剂可以考虑尽量设计最长给药时间的长毒试验以支持其进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
4 客观看待中医方剂配伍理论和先前人用经验对中药复方制剂安全性的提示价值
中药复方制剂大多具有中医方剂理论依据,讲究配伍应用以达增效减毒之目的,再加上大多有前期临床人用经验,这使得人们往往过高的估量中医方剂配伍理论和前期人用经验对中药复方新药安全性的参考权重。而实际上,我们应客观的看待和评估这种安全性提示价值,有必要在前期的非临床安全性研究中获取充分的安全性信息。原因主要有以下几个方面:①中医方剂理论中关于配伍禁忌、组方减毒方面的认识在不断的加深和更新,对传统中药毒性的认识也在不断的深化;②大多复方制剂的前期应用人群范围不如大样本临床试验和上市后广泛应用的人群范围广;③中药复方的前期临床应用中普遍存在重有效性观察而轻安全性分析的现象;
④应考虑到现拟开发的中药复方制剂用法用量、制备工艺、应用人群等方面和先前临床使用时的差异。美国F DA发布的《植物药研究指导原则》中对于植物药的前期人用经验对安全性的参考价值有一个相对合理的定位,他们主张先前的人用历史安全性参考信息仅能支持植物药进入初期临床试验,而对于扩大的临床试验和批准上市申请必须有严格设计的、完整的非临床安全性研究资料予以充分的支持。虽然,中药复方由于其特殊性,在非临床安全性评价方法和细节上和植物药、化学药物应有所区别,但要作为药品上市,它们共同的药品属性决定了中药复方制剂在非临床安全性研究原则和目标上和植物药、化学药的一致性。
当然,基于上述分析,并非要完全偏废中药配伍理论和人用经验对中药复方制剂安全性的参考价值,而是强调应客观地评估方剂配伍理论和前期人用历史对中药复方制剂安全性的提示作用。
5 强化GL P的实施执行
我国在非临床安全性研究条件的要求方面经过了一段较长的发展期。至今各版的《药品注册管理办法》以及各类的技术指导原则都要求中药、天然药物非临床安全性评价研究要遵循《药物非临床研究质量管理规范》(G LP),但并没有硬性规定必须在G LP认证通过的实验室进行。在这样的管理条件下,对中药、天然药物的非临床安全性评价质量带来了诸多影响。直至2006年,SF DA发布通知,要求从2007年1月1日开始进行的中药、天然药物注射剂、有效成分和有效部位新药非临床安全性试验必须在G LP认证通过的实验室进行。对于中药复方制剂的非临床安全性试验仍未强制要求在G LP认证通过的实验室进行,这主要是出于对我国国情和当前国内新药研究开发实际水平的考虑,但这并不意味着中药复方制剂的非临床安全性评价可以降低要求。不过,从当前申报的中药复方制剂的非临床安全性研究资料(绝大部分在非G LP实验室进行)来看,许多品种非临床安全性研究的实验过程管理水平和研究质量令人担忧,有些研究结果很难客观反映药物的非临床安全性情况。因此,提出强化G LP的实施,对于在非G LP实验室进行的中药复方制剂的非临床安全性研究也应该严格遵循G LP,加强实验过程中的质量管理,重视实验过程的科学规范,尽量使研究结果能够客观的反映药物的安全性情况,为后续的临床研究和上市使用提供客观的安全性信息。
6 在把握整体原则的前提下,个体化设计不同中药复方制剂的非临床安全性研究方案
在药物的研究和评价过程中,“具体问题具体分析”是需要把握的一个重要原则。当前,中药复方新药品种的个体化特征日益凸现,包括在临床适应证定位、剂型选择、给药途径、新辅料应用等方面,不同的品种显示出鲜明的个体化特征。因此,在此类中药复方制剂的非临床安全性评价过程中应关注不同品种非临床安全性研究方案的个体化设计和具体实施。目前,需个体化设计非临床安全性研究方案的情况主要有以下几种:①增加非临床安全性研究项目。如前所述的特殊适应症品种需进行遗传和生殖毒性研究;外用制剂、粘膜给药制剂及眼用制剂等需要进行制剂安全性试验。②增加安全性观察指标。如用于妇女更年期综合征、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、性功能障碍等适应症且可能对机体激素水平产生影响的中药复方制剂,应该在长期毒性试验中注意对动物血清性激素水平以及性器官
(下转第1315页)
床症状,显著降低A I M S单项除表情肌、全身评分外其余各项分值及总分(P<0105);其中A I M S总分减分率在50%以上的有15例,其中有1例T D症状痊愈,总分减分率在30%～50%的有8例;只有2例患者A I M S评分有轻度增加(分别为31%和50%)。而对照组中,只有2例A I M S总分减分率在50%以上(分别为50%1例、76%1例),总分减分率在30%和50%的只有1例(为46%),有11例患者的A I M S评分有所增加,T D症状存在不同程度的恶化。
本研究对柴胡桃仁汤的治疗机制进行了初步探讨。结果提示,柴胡桃仁汤能够有效提高S OD, Gpx,CAT的活性,显著降低血浆MDA的水平(P< 0105);其中,S OD活性的升高、MDA水平的下降与患者A I M S减分关系密切。在安慰剂治疗前后,这些指标并无显著改变(P>0105)。因而,研究推测,柴胡桃仁汤可能通过抗氧化、减少自由基的损伤来发挥治疗作用[8]。
致谢:衷心感谢北京市中医管理局科研基金的资助及大力支持!
[ 参 考 文 献 ]
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编辑:杨青/接受日期:2009-04-20
(上接第1296页)
组织(靶器官、靶组织)的重点观察;外用制剂或粘膜给药制剂应关注给药部位的组织病理检查。③合理选择实验动物。如儿童用中药复方制剂,尽量选择幼龄动物进行相关的毒理学考察;如用于男科或妇科的中药复方制剂,可以考虑采用单性动物进行相关的非临床安全性试验。④受试物处理。中药复制制剂的非临床安全性试验中常采用高浓度的浸膏直接给药以增加暴露量,但是像肠溶制剂、缓控释制剂或添加了透皮吸收促进剂的外用制剂等就不适合采用浸膏直接给药,应尽量采用临床拟使用的制剂成品或合理进行受试物处理以尽量模拟临床使用情况。⑤重视新药用辅料的安全性考察。随着制药工业的发展,当前新的药用辅料不断出现,也有不少被应用到中药复方制剂中,这种情况下应重视对新药用辅料非临床安全性的研究及相关评价。在相关的安全性试验中应设置辅料对照组,或者专门针对新药用辅料进行非临床安全性试验,以充分评估辅料的安全性情况。
7 结语
非临床安全性研究和评价是支持中药复方制剂进行进一步研究开发和上市使用安全的重要工作内容。随着对中药复方制剂研究和评价方面认识的深入,当前,中药复方制剂非临床安全性评价方面出现了许多需要重新认识的问题。本文针对其中的一些问题和见解进行了分析和探讨,希望能为相关工作提供一些参考。
[ 参 考 文 献 ]
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编辑:王宇梅/接受日期:2009-01-20
新药用辅料非临床安全性评价指导原则.
新药用辅料非临床安全性评价指导原则 一、概述 本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。本指导原则不具有法律强制性,而是阐述了国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA当前对新药用辅料开发的一些考虑,但文中引用的特定条例或者法规要求除外。 在本指导原则中,“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分,需要注意的是:1尽管它们可能会改善药物输送,如增强药用成分的吸收或者控制释放,但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用;2根据现有的安全性数据,尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。在本指导原则中,“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质,如白蛋白,或者氨基酸和糖类等物质,但不包括工艺或者产品相关的杂质(例如降解产物、浸出液、残留溶剂或者外来污染物。 在药物中使用辅料由来已久,伴随药品的产生而产生。历史使用经验表明,不是所有的辅料都是惰性物质,一些辅料具有潜在的毒性,一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。 二、需要提供安全性数据的范围 对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估,建立这些物质可容许的安全限度非常重要,这个过程需要评价整个安全性数据库,应高效、 合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。1申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发,可在安全性试验中增加辅料给药组,以提高辅料的开发效率。2一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据,而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料,也可不需要进行完整组合的毒理学评价,如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况,或者作为食品添加剂
中药新药一般毒理试验及评价
中药新药一般毒理试验及评价（上） 2004-08-18 药品在防病、治病和提高人群健康水平中起着重要的作用，因此药品必须安全、有效。为确保药品的安全性，在新药的研究和开发中必须进行其毒性研究和安全性评价。在临床前阶段，药品的安全性评价主要采用动物体内及体外等方法进行预测，影响因素十分复杂，要保证实验数据的科学性、重复性和可靠性难度很大，对动物的选择、模型的建立、试验的设计以及检测的技术，评价的方法都要有严格的要求。技术上和管理上的差误，都可能导致错误的结论，可能使潜在危险的药品未能被检出，不能为上临床把好关。反之，不可信的甚至是错误的数据和结论，会产生严重的误导，使一个有很好临床应用和市场前景的新药完全被搁置、被屏弃，甚至被可惜地淘汰。现根据多年来从事新药一般毒理试验的研究实践和组建符合我国GLP要求的新药安全评价机构的经历，针对新药一般毒理试验过程中各个环节出现的一些常见问题进行探讨。 一、样品的接收 这是一个易被忽略的环节，往往可影响对该产品的评价。化学药有杂质的影响，生物技术产品有效价和保存条件的要求，中药样品的质量可能会受到不同产地、季节等因素的影响。一般来说，供进行毒理试验的样品应与药效学、质量标准制定用的样品属同一批，且供进行长期毒性试验的样品应一次性提供，决不能边进行试验边追加。另，样品接收时应详细记录与试验有关的一切信息（如化学药的性状、含量，生物技术产品的效价、赋形剂、载体，中药的处方、浸膏或药粉相当的生药量，以及各类药物的药效学资料、人临床拟用疗程及用量、保存条件及配制方法等），中药尤其应注意处方中有否含有毒药材及其含量，生物技术产品中若用病毒作载体的应注意活病毒的比例。试验结束时，把这些资料连同样品接收单位归档备查。 二、动物的准备 根据受试药物的特点及临床拟治疾病，选用敏感动物进行试验。一般毒理试验常采用年轻的小鼠、大鼠、狗或猴。化学药一般用小鼠、大鼠和狗；生物技术产品常用小鼠和猴；中药的临床拟用途径常为经口给药，胃肠道反应是常见的临床不良反应，Beagle狗是进行这方面试验的敏感动物。由于费用上的原因，目前国内多用大鼠来进行中药复方新药的长期毒性试验，经常无法将胃肠道反应表现出来，造成似乎安全的假象。例如，壮骨关节丸在临床应用中出现胃肠道反应、ATP升高等不良反应，但大鼠长期毒性试验未能观察到这些毒性反应，用Bergle 狗进行试验，则观察到明显的呕吐、稀便现象，ATP升高，胆汁量多，肝胆管有小胆栓等改变，与临床所见相当吻合。 目前国内的实验动物的检测标准主要集中在微生物检测上，而不大注意对正
药物临床试验安全评价广东共识(2020年 版)
药物临床试验安全评价·广东共识（2020年版） 广东省药学会2020年8月1日发布 更新说明 药物临床试验过程中对药物安全性进行评价，是全面、客观评价一个试验 药物不可或缺的内容。新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中，强调 了申办者在安全性信息收集、评价、递交和分发环节中的责任，也对研究者如 何保障受试者安全、做好安全信息记录和评价提出了更为明确的要求。本共识 旨在为研究者进行安全性信息的收集、评价、递交提供指导，为申办者理解研 究者的相关工作细节和制定安全信息收集要求提供参考。 为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试 验专业委员会分别于2016年和2018年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考。随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评， 也不断收到一些完善建议。2020年7月1日，国家药品监督管理局与国家卫 生健康委发布的新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）（以下简称新版GCP）正式实施，对研究各方在安全性信息收集、评价、递交与分发方面的权 责进行了更为详细的规定，体现了中国临床试验监管与时俱进，与ICH-GCP 全面接轨的决心和行动力。 安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中尚 有一些实操环节需明确和共同遵循的做法。本次更新主要遵照新版GCP结合 国家药监局药品审评中心《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程
序》，对相关定义进行全面梳理，对章节框架进行调整，力求更为清晰和增强 逻辑性，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共同认识。 本次修订得到专委会各位专家的指导，在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！ 共识撰写小组2020年7月14日 目录 一总则二定义 2.1 不良事件 2.2 严重不良事件 2.3 重度不良事件与严重不良事件 2.4 药物不良反应 2.5 可疑且非预期严重不良反应 2.6 重要不良事件 2.7 治疗期出现的不良事件 2.8 特别关注的不良事件 三不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述 3.1 不良事件名称的确定 3.2 不良事件的开始时间 3.3 不良事件的随访 3.4 不良事件的结束时间
中药的安全性评价的研究进展
中药的安全性评价的研究进展 【摘要】在中药广泛用于医疗事业，且随之走向世界的今天，服用中药出现不良反应的现象越来越严重，长期以来，人们一直认为中药是安全、有效、无毒的,正是由于人们对中药安全性问题存在片面认识，中药的毒副作用往往容易被忽视，本文将就中药安全性评价、中药安全性问题及中药不良反应等问题进行总结讨论。 【关键词】中药安全性、中药不良反应 1.中药安全性的进展 1.1中药是中华民族的瑰宝，中药正以它神奇的魅力和功效征服着整个世界。长期以来，人们一直认为中药是安全、有效、无毒的。有些中药药品广告也往往片面或夸大宣传疗效，而对其毒副作用及可能发生的不良反应避而不提或避重就轻，而患者在用药时也往往忽视中药的用法用量及其毒性，形成了认识的误区。正是由于人们对中药安全性问题存在片面认识，中药的毒副作用往往容易被忽视。 1.2中药本身具有几个特点：纯天然、药性平和、毒副作用小，人们总是认为服用中药“有病治病，无病健身”，这种观念显然是错误的。长期、过量或者不恰当使用中药情况时有发生，这样必然会引发中药安全性问题。 2.中药的安全性问题 2.1近年来，国内一系列事件的发生将中药安全性问题推上了风口浪尖，如2000年马兜铃酸事件、2003年龙胆泻肝丸事件、2006年鱼腥草注射液事件、2014年云南白药事件；[1]不仅如此，国外也常常报道中草药的严重毒副反应。
2.2随着中医药现代化和国际化进程的加快，许多传统认为没有毒性的中药也发生了不良反应，如血栓通注射液、刺五加注射液、清开灵注射液、脉络宁注射液等，因此中药安全性评价应该给予重视。目前我国中药安全性研究取得长足的进展：解决了一些中药毒性问题、也澄清了一些对中药的误解。但我们应该清醒得认识到，在中药安全性方面还存在一些必须要面对的问题。 2.3中药不良反应指的是药物用于人体后，药物或代谢产物作用于机体器官、组织和细胞发生的非治疗反应。[2]对中药不良反应的认识，也不能再局限于传统文献记载的那些毒性药材上，必须吸收、借鉴、研究中医药的临床不良反应的报道，科学的开展中药安全性评价，扩大中药毒副作用和不良反应的监测。 2.3.1我国自20世纪初就开始关注中药安全性问题，根据国家药品不良反应监测中心数据显示，2003年收到不良反应报告3.69万份，中药占10%；2009年收到不良反应报告63.90万份，中药占13.3%；2012年收到不良反应报告120万余份，中药占17.1%；2013年收到不良反应报告131.7万份，中药占17.3%。从上述数据可以看出，中药不良反应的报告数不论从所占比例，还是绝对数量都呈急剧攀升趋势。[3] 国际对中草药的毒副作用也予以空前的关注。同时各国对中药也采取不同程度的禁用措施，如美国食品药物管理局停止使用由碎杏仁制成的维生素B17制剂；新加坡禁止进口和销售含小檗碱的制剂；日本重新评估柴胡制剂的疗效与安全性等。 3.中药的安全性评价
药物非临床研究质量管理规范2017
药物非临床研究质量管理规范 第一章总则 第一条为保证药物非临床安全性评价研究的质量，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。 第二条本规范适用于为申请药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究。药物非临床安全性评价研究的相关活动应当遵守本规范。以注册为目的的其他药物临床前相关研究活动参照本规范执行。 第三条药物非临床安全性评价研究是药物研发的基础性工作，应当确保行为规范，数据真实、准确、完整。 第二章术语及其定义 第四条本规范下列术语的含义是： （一）非临床研究质量管理规范，指有关非临床安全性评价研究机构运行管理和非临床安全性评价研究项目试验方案设计、组织实施、执行、检查、记录、存档和报告等全过程的质量管理要求。 （二）非临床安全性评价研究，指为评价药物安全性，在实验室条件下用实验系统进行的试验，包括安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌性试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验以及与评价药物安全性有关的其他试验。 （三）非临床安全性评价研究机构（以下简称研究机构），指具备开展非临床安全性评价研究的人员、设施设备及质量管理体系等条件，从事药物非临床安全性评价研究的单位。 （四）多场所研究，指在不同研究机构或者同一研究机构中不同场所内共同实施完成的研究项目。该类研究项目只有一个试验方案、专题负责人，形成一个总结报告，专题负责人和实验系统所处的研究机构或者场所为“主研究场所”，其他负责实施研究工作的研究机构或者场所为“分研究场所”。 （五）机构负责人，指按照本规范的要求全面负责某一研究机构的组织和运行管理的人员。 （六）专题负责人，指全面负责组织实施非临床安全性评价研究中某项试验的人员。 （七）主要研究者，指在多场所研究中，代表专题负责人在分研究场所实施试验的人员。 （八）委托方，指委托研究机构进行非临床安全性评价研究的单位或者个人。
安全性评价
安全性评价 集团企业公司编码：（LL3698-KKI1269-TM2483-LUI12689-ITT289-
安全性评价安全性评价技术，最早是由美国道化学公司于1964年开发的，二十多年来，尤其是近几年来，各国相继提出了各具特色的评价模式。它们的共同特点是以生产设备为主体，逐一分析生产过程中所使用的各种物质的火灾和爆炸特征以及工艺过程中各种潜在危险因素，从而为防止事故，保证安全生产提供了具体和可靠的依据。但尚未形成一套通用的、完整的评价方法。 第一节安全性评价的概念 一、安全性评价的定义 安全性评价（SafetyAssessment）也称危险性评价或风险评价，它是综合运用安全系统工程的方法对系统的安全性进行预测和度量的一种科学方法。就是对系统存在的危险性进行定性和定量分析，得出系统发生危险的可能性及其程度的评价，以寻求最低事故率、最少的损失和最优的安全投资效益。
企业进行安全性评价，可使宏观管理抓住重点、分类指导，也可为微观管理提供可靠的基础数据，是实现现代化科学管理的重要环节，是实现“创造一个良好的工作环境，保证职工安全和健康”的有力措施。 二、安全性评价的内容 安全性评价包括以下的基本内容： （1）危险的辨识主要是查明系统中可能出现的危险的种类，范围及其存在的条件。 （2）危险的测定与分析即通过一定的事故测定和危险分析（包括固有的和潜在的危险）。对系统内可能出现的新的危险及在一定的条件下转化生成的危险，进行进一步分析，分析可能造成的伤害和损失。 （3）危险的定量化把系统中存在的危险进行定量化处理，对其危险程度及可能导致的伤害程度进行客观的评定，用以划定安全与危险，可行与不可行的界限。 （4）危险的控制与处理为消防危险采取消除、避开、限止和转移等技术措施以及检查、教育、训练等管理措施。
药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则
药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则 2005年5月 美国FDA发布 2009年6月 药审中心组织翻译 德国奈科明有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准
目 录 Ⅰ. 前言 (1) Ⅱ. 背景 (1) Ⅲ. 安全性数据的提交 (1) A. 非处方药 (2) B. 非专利药品 (2) C. 新化学药或者新生物制品申请 (3) D. 对追加安全性数据的要求 (3) E. 例外 (3) Ⅳ. 推荐的支持新新药用辅料上市的策略 (3) A. 安全药理学 (3) B. 拟短期使用的辅料 (4) C. 拟中期使用的辅料 (4) D. 拟长期使用的辅料 (5) E. 用于肺部、注射或局部用药的辅料 (6) F. 光安全性数据 (6) Ⅴ. 总结 (7)
药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则 Ⅰ. 前言 本文件为支持新辅料作为药品或生物制品组分而建立安全性特征提供指南。其目的是供药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）的审评专家以及行业中相关的个体使用。它也是为了鼓励和促进新辅料的开发，与药品和辅料生产者就当前CDER和CBER关于支持辅料开发而需要的非临床安全性数据的建议进行沟通，并且增进CDER和CBER在关于辅料非临床安全性评价的一致性。 FDA的指南文件，包括本指南，不具有法定的强制性。相反，本指南陈述了FDA 关于一个问题当前的考虑，应当被认为只是建议，除非是引用了特定的条例或者法定要求。在FDA指南中使用“应当”一词，意味着只是建议或者推荐，并不是强制要求。Ⅱ. 背景 在本指南中，“新辅料”这一词汇是指拟添加到治疗用和诊断用药物中的任何无活性成分，但是：（1）尽管它们可能会改善药物输送，我们认为在拟定的剂量下不会产生治疗作用，（例如，增强原料药的吸收或者控制释放）；（2）现有的安全性数据未能充分评估，目前拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式。这些辅料例子包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂。在本指南中，词汇“辅料”适用于药品和生物制品中使用的大分子物质，如白蛋白，或者氨基酸和糖类等物质。然而，它不适用于工艺或者产品相关的杂质（例如降解产物、浸出液、残留溶剂）或者外来污染物。 不是所有的辅料均是惰性物质；一些辅料已经表明具有潜在的毒性。1938年的联邦食品、药品和化妆品法案（法案）是在1937年磺胺酏剂的悲剧之后颁布的，在磺胺酏剂中，未经监测的辅料是致服用该制剂很多儿童死亡的元凶。该法案要求生产者进行药物制剂的安全性测试，并提交新药申请（NDAs）来保证上市之前的安 全性。从那时起，FDA已经意识，某些用于商业产品中的其他辅料可能会在美国和其他国家的处方药和非处方药（OTC）消费者中造成严重的毒性反应。 本指南描述了FDA用于确定一种潜在的新辅料用于人用药品是否安全的毒性数据类型。本指南还讨论了对拟用于OTC和仿制药中的辅料的安全性评价的建议，描述了短期、中期和长期使用的辅料的试验策略。本指南也描述了对用于肺部给药、注射给药和局部给药的辅料的推荐毒性试验。 Ⅲ. 安全性数据的提交
《药物临床试验 安全评价
药物临床试验安全评价?广东共识（2018） （广东省药学会2018年4月23日印发） 更新说明 药物临床试验的安全性评价是全面?客观评价一个试验药物不可或缺的内容?安全信息的收集?评价和记录主要由研究者团队完成，但申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素? 为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试验专业委员会于2016年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考?随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评，本专委会也不断收集和整理来自临床实践的困惑点以及业内人士的共识做法，并于2017年8月至2018年3月期间向行业广泛征求修改意见和建议，得到不少热心人士的积极参与，其中部分建议已写入本版共识? 安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中一直存在尚待明确和共同遵循的做法?本次更新，对之前版本进行了全面梳理，力求不断完善，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共识? 本次修订得到本专委会各位专家的指导，特别感谢洪明晃教授对“肿瘤进展是否作为SAE上报”的悉心指导，同时也感谢黄菲霞?赵杏娜等同行在共识征求意见期间提供的宝贵建议和参考依据?在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢! 共识撰写小组 2018年4月8日
目 录 1 总则 (3) 2 定义 (3) 2.1 不良事件 (3) 2.2 严重不良事件 (3) 2.3 重度不良事件与严重不良事件 (4) 2.4 可疑的?非预期的严重不良反应 (4) 2.5 重要不良事件 (4) 2.6 治疗后出现的不良事件 (4) 3 不良事件/严重不良事件的收集?记录?描述 (4) 3.1 不良事件名称的确定 (4) 3.2 不良事件的开始时间 (5) 3.3 不良事件的随访 (5) 3.4 不良事件的结束时间 (5) 3.5 不良事件的转归 (5) 3.6 不良事件的合并用药 (5) 3.7 不良事件的严重程度 (6) 3.8 不良事件/严重不良事件的记录与描述 (6) 4 不良事件/严重不良事件的因果关系判断 (6) 4.1 因果关系判断的思路 (7) 4.2 因果关系判断的标准 (7) 4.3 因果关系判断的结果 (7)
治疗用生物制品非临床安全性评价指导原则(精)
【S】GPT1-1 治疗用生物制品非临床安全性 技术审评一般原则 药品审评中心 二ＯＯ七年一月 目录 一、概述 (1) 二、治疗用生物制品的主要特点 (2) 三、非临床安全性评价的一般原则 (6) 四、非临床安全性评价的主要考虑 (7) 五、非临床安全性评价的主要内容和具体要求 (12) 六、结语 (18) 七、参考文献 (19) 2 一、概述 治疗用生物制品非临床安全性评价的主要目的与化学药物一致，主要为：1）确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、程度及其可逆性； 2）推测人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案； 3）确定临床监测的安全性参数。 但是，生物制品非临床安全性研究的方法和内容与常规化学药物存在许多不同之处，常规化学药物的安全性评价方法和模式并不都适用于治疗用生物制品。生物
制品的非临床安全性研究更多强调根据生物制品特点采取具体问题具体分析的原则来评价其安全性,以支持该类生物制品的临床开发和上市批准。 本技术审评一般原则中的治疗用生物制品（以下简称生物制品）是指采用不同表达系统的工程细胞( 如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞所制备的蛋白质、多肽及其衍生物，它包括细胞因子、纤维蛋白溶解酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等。本技术审评一般原则也可适用于化学合成多肽、从（人）组织提取的单组分的内源性蛋白，但不包括基因治疗产品、体细胞治疗产品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品、微生态制品、治疗用疫苗、寡核苷酸产品和血细胞组分。 本技术审评一般原则综合考虑了生物制品的特点、药物非临床安全性和有效性评价的一般规律和我国药物研究技术的工作实际，试图科学合理 1 地阐明治疗用生物制品非临床安全性研究和评价的总体原则，为该类产品的非临床安全性技术审评提供指导，也可为申报单位进行治疗用生物制品非临床安全性研究提供参考。 二、治疗用生物制品的主要特点 治疗用生物制品的质量控制特点和生物学特点是确立该类产品非临床安全性评价特殊性和各种注册类别制品非临床安全性研究和评价策略的基础。 （一）质量控制特点 生物制品的化学结构难以通过标准化学分析方法确认，是需要应用免疫学、生物分析技术测定表达量和活性的高分子量物质。该类产品的生物活性与其氨基酸序列和空间结构等有密切关系。与化学药物相比，其质量控制的特点表现在： 1、结构确认的不完全性
中药新药治疗流行性感冒临床研究技术指导原则
附件 中药新药治疗流行性感冒临床研究 技术指导原则 一、概述 流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，发病率高，传染性强，容易引起暴发流行或大流行。临床特点是起病急，表现为发热、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。 流感病毒可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，其中甲型流感病毒容易发生变异，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒变异较少，可引起暴发或小流行。丙型流感病毒较稳定，常引起散发病例。流感具有一定的季节性，我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季；而南方地区可全年流行，以冬春季和夏季为流行高发季节。本指导原则主要针对季节性甲型流感、乙型流感为主的药物研发和试验设计，对丙型流感也可参照实施。 根据流行性感冒的发病特点和临床表现，与中医学医籍中记载的“时行感冒”“风温”“时疫”等近似，病因以时邪疫毒为主，常挟有时令六淫之邪“合邪”为患；病机为邪袭卫表，肺失宣降。临 —1—
床上常见的证候类型有风热犯卫证、风寒束表证、表寒里热证、湿热壅滞证等。 本指导原则是用于指导中药新药治疗流感的临床试验设计、实施和总结中的一般性原则，不能代替研究者的临床实践。由于不同年份或地域流行的流感病毒类型可能不同，流感病毒也可能出现变异，临床表现、证候类型、治则治法等各有不同。因此，临床试验应根据法规与技术要求，结合研究药物的临床背景情况、处方来源、立题依据、组方特点、临床定位以及非临床研究结果，确定临床试验目的，并在非临床研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理制定临床试验方案，以确保能够评价试验药物的安全性、有效性。 需要特别说明的是，本指导原则中所指流感仅包括自然情况下发生的，病因未明确者不列入本指导原则范围。同时，研究者要提供证明研究期间属地发生流感流行的依据，如辖区地（市）级以上疾病预防控制中心（CDC）提供的能证实本地发生流感流行的证明性材料，材料应载明研究期间属地流感流行的强度与流感毒株类型构成，以说明受试者属地流感流行的真实性。 本指导原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点；除了药品监管法规和技术要求中所规定的，不要求必须强制执行。采用本指导原则以外的方 —2—
充分发挥“安全性评价”的作用(标准版)
When the lives of employees or national property are endangered, production activities are stopped to rectify and eliminate dangerous factors. （安全管理） 单位：___________________ 姓名：___________________ 日期：___________________ 充分发挥“安全性评价”的作用 (标准版)
充分发挥“安全性评价”的作用(标准版)导语：生产有了安全保障，才能持续、稳定发展。生产活动中事故层出不穷，生产势必陷于混乱、甚至瘫痪状态。当生产与安全发生矛盾、危及职工生命或国家财产时，生产活动停下来整治、消除危险因素以后，生产形势会变得更好。"安全第一" 的提法，决非把安全摆到生产之上;忽视安全自然是一种错误。 发供电企业，如果将“安全性评价”定格为全厂(局)性定期安全生产及管理现状的宏观评价上是不全面的。让“安全性评价”在企业安全微观管理方面也发挥作用，进一步夯实安全基础，既有利于企业安全文化建设，更有利于“安全性评价”的完善、发展与提高。 当前，科学技术发展迅猛，新技术、新设备、新材料、新工艺、新工器具不断涌现与使用，“安全性评价”的项目内容要不断更新与淘汰。目前，“安全性评价”项目分值设置存在着一定的不科学性，扣分标准中也有概念模糊难以掌握的问题。所以，评价结果还不具备企业间横向评比的价值，上一级也不将评价结果作为对企业考核的硬指标。因此，“安全性评价”还完全局限于自我开展、自我评价、自我约束、自我完善、自我提高的企业自主行为范畴，企业可以根据自己特点及管理水平，结合“安全性评价”项目内容精神，把“安全性评价”开展得具有企业特色。 “安全性评价”项目内容由三大部分组成：①生产设备的评价；
中药安全性评价的研究进展.
西南大学网络与继续教育学院 毕业论文 中药安全性评价的研究进展 学生姓名宋昊 学号 W16101303313028 类型网络教育 专业药学本科 层次专升本 指导教师伍小波 日期20170928
目录 摘要1 一、绪论2 二、研究目的和意义2 1、引起中药性安全性问题的分析3 1、1 对中药存在认识偏差3 1、2中药自身存在的问题4銦钍纤吓繒釹擴萵痙竅禎杨鸠睁樣蕆须饲纰颁欤婵颍鲨鏑飼阐臥選龜膃譙內遺装僉项韃励棂嬌嘮紱视铝槠碭虏驁競让獭柵隨荣谔韫缪橋讹。 1、3在生产加工、贮存、销售等过程中引起的质量问题 4 1、4不合理用药5 1、5中药及其制剂不良反应的临床和实验研究不够深入 5 2、中药安全性评价的主要内容及其评价方法分析 6 3、新技术在中药安全性中的作用8沒躪锰誅鹞阎闷惯癇狹挞飽黿輊藶问繼谭繩曖资躡殘樱单骢绦丟碍窦椭賃殼甌責嬡損耸莧逊瀕
恸儲贸鋮潯鈳塊嚳鮫慚馳颼鳧癫诚穩蘋获劉。 3、1代谢组学在中药安全性中的作用8駛飯夾辔黿芗釘榇鈄还嶸銨瘞跄伧浹鵪歟訊钏樁疯卢鯖閱拦鏑維淀綽脚奐华吓萬勋辞銑阂貼绠顷獺赵写飆忧來赖骘拟釓壯鲨帶获镭录頒铧。 3、2数据挖掘在中药安全性评价中的应用8箫悭懸卢笼车設貯緱锉妫鲒飘漸鉴蠐驵崗訓鍥幫慘飨遺补镨颮脐錫訐奖軋赎鲡睜輥腡恸纠噸雛啭显蹤恻臘靥縶厍愛鋯册幘亂瘞挠浒缎胄许。 四、结论9参考文献11致谢12 中药安全性评价的研究发展
摘要 〔摘要〕通过对近１０年中药安全性问题的文献分析，总结引起中药安全性问题的主要原因、中药安全性评价的主要内容及其方法，以及新技术在中药安全性评价中的应用，并提出解决中药安全性问题的建议，为中药安全性评价的理论研究和标准体系的建立提供参考依据。 〔关键词〕中药；安全性评价；代谢组学；数据挖掘 Review on Research of Safety Evaluation for Traditional Chinese Medicine LI Shuo1,2,LI Min1*,WEI Yi fang1,LI Chengyi2 ChengduUniversitofTraditionalChineseMedicine,Chengdu 610075,China; 2.GansuCollegeofTraditionalChineseMedicine,Lanzhou730000 ,China) ［Abstract］Through reviewing more than 37 papers concerning safety of Traditional Chinese Medicine (TCM)in the recent 10 year,our article here covers;1) possible reasons contributed to theTCM safety issue;2)the major tasks in the evaluation of TCM safety;3) methodology and
安全性评价有关概念
安全性评价有关概念集团企业公司编码：（LL3698-KKI1269-TM2483-LUI12689-ITT289-
安全性评价有关概念在开展安全性评价中，要运用一些有关的概念，有必要弄清它们的含义。 一、安全和事故 安全，是指不发生导致死伤、职业病、设备或财产损失的状况，或者说安全是指安稳而无危险的事物。在生产或施工过程中，安全是指人不受到伤害、物不受到损坏。事故是指以人为主体，在与能量系统有关的系列上，突然发生的与人的希望和意志相反的事件。在生产区域中发生的与生产有关的伤亡事故，叫做工伤事故。 二、危害、危险和危险性 危害是指造成事故的一种潜在的危险，它是超出人的直接控制之外的某种潜在的环境条件。危险是指来自某种个别危害而造成的人的伤害和物的损坏的机会。危险性是指对系统危险程度的客观描述，它用危险概率和危险严重度来表示这一危险可能导致的损失。其中，危险概率是指发生危险的可能性，危险严重度是指对危害造成的最坏结果的定性评价。 三、公理
在安全性评价中，有三条公理对系统危险性分析和评价以及应采取的相应措施具有指导意义，它们是： （1）不可能完全根除一切危害和危险。 （2）可以减少来自现存的危害和危险。 （3）努力减少全面的危险，而不是仅仅彻底根除几种特定的危险。 这些公理揭示了系统危险性存在的客观规律，也给予安全性评价功能与作用以科学的界定，使安全性评价更为客观、实际和有效。 长期以来，在人们头脑中似乎存在这样的想法：“系统危险性都是能够完全根除的”。因而，总是理想化地寻找完全根除系统危险性的“灵丹妙药”。显然，这是一种不符合客观实际的主观臆想。不可能完全根除一切危险和危害，其理由是：只要有系统存在，就会存在着危险和危害，绝对的安全是不可能的。安全与危险是同一事物的两个方面，它们共同存在于系统当中，当我们评价一个系统处于安全状态时，只是说它所处的安全状态是暂时的、相对的，在安全状态下，仍旧存在着危险，只不过这种危险受到有力控制，暂时还不会危及安全，如果一旦失控，就会危及安全。由于人们受到自身认识能力和系统运行不确定性的限
上市前药物临床安全性评价与风险评估(五)--临床试验安全性数据的总结与评价
发布日期20071130 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 上市前药物临床安全性评价与风险评估（五）--临床试验安全性数据的总结与评标题 价 作者杨焕 部门 正文内容 审评五部杨焕 摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物 的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个 方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、 结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报 告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在 分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前 安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进 行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险 控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建 议。
关于临床试验中的安全性数据如何进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的内容；国内SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关内容。 一、安全性数据的总结和分析 一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。 所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应报告。 1. 用药/暴露的程度
生物药物安全性评价
生物药物安全性评价 第一节生物类药物概述 一、生物类药物的概念和种类 ?生物类药物（biopharmaceutics或biopharmaceuticals）是利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学等学科的原理与方法制得的天然生物活性物质以及人工合成或半合成的天然物质类似物。 ?生物药物主要包括生化药物（biochemical drugs）生物技术药物 （bio-technology drugs)、和生物制品（biological products)等。 1、生化药物：一般是系指从动物、植物及微生物提取的，亦可用生物-化学半合成，或用现代生物技术制得的生命基本物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等，以及其衍生物、降解物及大分子的结构修饰物等。 2、生物技术药物：是指生物来源的和使用生物工程技术制造的药物，包括多肽、蛋白质及其衍生物或由其组成的产品，如细胞因子、生长因子、单克隆抗体、重组DNA 蛋白疫苗及人组织提取的内源性蛋白等。 3、生物制品：是根据免疫学原理，用微生物（细菌、病毒、立克次氏体以及微生物的毒素等）、动物的血液、组织制成的，用以预防、治疗以及诊断人或动物传染病的一类药品。 包括： ★治疗用生物制品：抗体、DNA重组技术制品等。 ★预防用生物制品：疫苗。 ★诊断用生物制品：各种抗原抗体诊断液等。 （一）治疗用生物制品 1.未在国内外上市销售的生物制品。 2.单克隆抗体。 3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4.变态反应原制品。 5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。
安全性评价工作
关于电力安全性评价工作 一、安全性评价概述 安全性评价也称危险性评价，西方国家也叫风险性评价。安全性评价的定义是：综合运用安全性系统工程的方法对系统的安全性进行度量和预测，通过对系统的危险性进行定性和定量分析，确认系统发生危险的可能性及其严重程度，提出必要的措施，以寻求最低的事故率、最小的事故损失和最优的安全投资效益。安全性评价是安全管理工作以“预防为主”的具体表现，也是安全管理现代化的一项重要内容。 二、开展发、供电企业安全性评价的必要性 “安全第一，预防为主”是电力系统一贯坚持的正确方针，时至今日从总体上看，我们发、供电企业预见事故的水平和超前控制事故的能力仍不尽人意。主要表现在：不少单位事故发生前，似乎“平安无事”，事故发生后却暴露了很多存在已久并且完全有可能提前发现和消除的隐患。有些单位虽然事故前，感到安全生产如履薄冰，但究竟哪些地方最易爆发事故，爆发什么事故，却心中无数。开展发、供电企业安全性评价，就是从这个客观实际出发提出的课题，目的就是想通过安全性评价，提高企业对事故的预见性和超前控制事故的能力，是反事故工作的客观需要。 （一）电业生产事故的认定、调查、分析和统计同安全性评价的区别 发供电企业安全性评价的着眼点是安全基础，反过来说就是危险因素。它不是围绕已经发生的事故进行分析和评价，而是对“系统”现存的有可能导致特大、重大事故和恶性频发事故的危险因素及其严重程度进行辨识和评价，因此它可以具体、全面地反映基层企业安全生产的薄弱环节，从而提高企业对事故的预见性和超前控制事故的能力。安全性评价是安全生产上改善微观管理的一个重要手段。 （二）安全大检查和安全性评价的区别 安全大检查也是一项反事故例行工作，不可否认它对于提前发现缺陷和隐患具有重要作用。但是一般来说它是一项群众性的活动，涉及专业深度是有限的。 它的检查项目机动性较大，根据事故形势、季节特点、领导意图、时间安排等在很大的范围内变化，这种变化虽然是客观实际需要，但是检查项目的系统性、完整性同安全性评价项目相比，差距很大。以安全大检查项目对企业的安全基础进行全面评价，是不可能的。更主要的区别在于安全大检查对检查项目的重要性，发现问题的严重性都不进行“量化”结果。 （三）安全、文明生产达标工作同安全性评价的区别和联系 安全、文明生产达标工作是促进发、供电企业“眼睛向内、挖掘潜力、加强管理、提高双效”的有效途径之一。安全文明生产达标企业标准是发、供电企业在安全、经济、文明生产三个方面的考核标准。 在考核指标中，虽然有一部分涉及到考核安全基础，但一般是从整体、宏观的角度立项的。因此安全、文明生产达标，是对企业安全、经济、文明生产整体水平的考核，而不是对安全基础的全面评价。原电力部陆延昌副部长在全国电力企业达标暨创一流工作会议上曾明确指出：“安全是达标的基本功，企业苦练内功应该以打好安全生产的基础为重点。” 他又强调：“不能以为企业达标，安全就有了可靠的保障，不要以为有了一个安全的长记录，客观存在的不安全隐患就自然消灭了。”诚然，夯实安全生产基础对未达标的企业固然重要，对已达标的企业也同样重要。为了夯实基础，首先要搞清楚基础中哪里存在薄弱环节，开展安全性评价恰恰是解决这个问题的一个较好、较现实的途径。 综上所述，可以看出安全性评价和现有的几项联系紧密的工作，并不重复，也不抵触，
中药新药长期毒性试验研究结果与评价
中药新药长期毒性试验研究结果与评价 审评一部朱家谷 新药的长期毒性试验研究，其目的是为了最大限度地获取与受试物有关的安全性信息。长期毒性试验，应根据受试物的特点，进行科学的试验设计、实验管理和操作规程，同时应对 试验结果进行详细的描述及分析。 本文主要针对申报资料中有关试验结果及分析内容，提出一些建议，供大家参考。 一、应加强对长毒试验指标的观察 纵观现有新药长毒试验的申报资料，对试验指标的观察主要存在以下几方面的问题。 1、观察的指标不全面 一个受试物的长毒试验，少则需给药一个月，多则半年甚至更长时间，其间消耗了较多的人力、财力、物力。长毒试验的目的是最大限度地获取与受试物有关的安全性信息，与前期投入比较，进行相关的指标检测成本并不高，在未检测之前，我们对其结果是未知的，但每多检测一个指标就多一份对受试物的安全性认识。现有的多数申报资料只进行一些简单的几个指标的检测，而不根据长毒试验的目的进行试验指标的检测，如脏器系数和病理检查只有心、肝、脾、肺、肾，血液生化只测肝、肾功能各两项指标等。当然，这是1993年卫生部发布的《指南》中要求的必做项目，但该指南并未不同意进行更多指标的观察，作为研究者，如果有对自已开发品种的责任心，有对人民群众用药安全性责任心，就应自觉地进行更多指 标的检测。 2、观察的指标针对性不强 长毒试验的检测项目应具有针对性，在研究时应特别注意“抓住问题不放”，不能忽视“偶 然现象”。 一方面，我们要在长毒试验中注意发现“偶然现象”并加以解决。如有一受试物，在试验中
观察到了血红蛋白及红细胞的降低，但不进行网织红细胞及骨髓的检查，结果无法分析其结果可能的危害程度及产生的原因。再如有些试验中血液生化检测中观察到了肌酐或尿素氮的升高，在这种情况下未再进一步地进行更敏感的肾功能指标的观察，很难对其结果作出正确 判断。 另一方面，还应结合受试物的处方组成特点、有效性试验中观察到的可能毒性问题、药代动力学试验中发现的问题等进行相应的指标观察。如某些含有毒性药材的复方制剂，应根据这种药材的毒性靶器官、靶组织进行更深入的研究。如某些具有活血化瘀作用的药物，在药效学试验中可能可以观察到某些对心血管及血液学方面的影响，在长毒试验时应增加一些更敏感的检测指标，观察在大剂量下的毒性反应的暴露情况。再者，曾经有一药物，由于未重视药代动力学试验中发现的在视神经的异常分布，在长毒试验中未对相关器官组织进行病理学检查，最后导致上市后引起许多受试者的失明。 再者，长毒试验一般要求高剂量组和对照组要进行全面的病理组织学检查，但很多试验单位无论高剂量组检查结果如何，都仅对高剂量组和对照组进行检查，而不对中剂量组和低剂量组进行检查。为了减少不必要的人力、物力的浪费，如高剂量组未出现病理改变的，一般可以不必进行更低剂量组的病理组织学检查，只需取样保存，但如果高剂量组出现病理学改变，则必须对更低剂量组进行病理组织学观察，只有这样才能判断药物的安全范围，寻找量毒关系，并考虑是否应进行更进一步的毒性研究。 3、对已观察指标在资料中表述不明确 多数试验单位一般都报送了所观察的试验结果，但是对于计量资料，只在表格中将“均数±标准差”列上，并说明在正常范围内，而我们在评价时发现，有许多结果标准差很大，均数虽在正常范围，但根据所提供的标准差，应有不少数据在正常范围以外，这时如果不将正常范围外的数据另外列上并进行分析，很容易导致可能的安全性问题被掩盖。对于计数资料，如
药物临床试验.安全评价.广东共识
广东省药学会药物临床试验专业委员会 安全评价?广东共识（2016） （广东省药学会2016年7月25日印发） 起草说明 药物临床试验的安全性评价是全面、客观评价一个试验药物不可或缺的内容。安全信息的收集、评价和记录主要由研究者团队完成，但申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素。 药物临床试验过程中，安全性评价环节一直是研究各方存在争议的部分。但迄今，在信息发现、收集和评价过程中尚缺乏共识、指南或标准供研究者借鉴与遵循，因此，在研究方案具体实施过程中，各申办方常采用各自不同的操作方法和评价标准。为了明确临床试验过程中药物安全性评价相关概念、原则和方法，增加研究的可操作性，以期提高药物临床试验安全信息质量并规范评价方法，本专委会特组织专家、同道共同讨论、撰写，形成此共识以供借鉴。作为一次初步尝试，本共识仍存在不足之处，望与业内专家及同道一起，结合具体实践不断修订与完善。 本共识撰写工作由曹烨、万邦喜共同发起、组织和撰写。来自跨国制药企业的7位同行(李艳等)和医疗机构的3位研究者（中山大学附属肿瘤医院徐立医生、陈功医生、张阳医生）参与审阅。在专委会广泛征求意见期间，得到专委会主任委员洪明晃教授的悉心指导，收到“肿瘤医院联盟”、“药物警戒在中国群”以及很多专家同行的建设性修改意见。在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！ 共识撰写小组 2016年6月30日
目录 一、总则 (4) 二、定义 (4) 1.不良事件的定义与类别[1][2][3] (4) 2.严重不良事件[3][4][5] (5) 3.重度不良事件与严重不良事件[1][3][4] (6) 4.可疑的、非预期的严重不良反应[4][6][7] (6) 三、不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述 (7) 1.不良事件名称的确定[2][8][9] (7) 2.不良事件的开始时间[2][4][6][8] (7) 3.不良事件的随访[10][11] (8) 4.不良事件的结束时间[2][6] (8) 5.不良事件的转归[2][12] (8) 6.不良事件的合并用药[8][13] (9) 7.不良事件/严重不良事件的记录与描述[2][14][15] (9) 8.反复发生的不良事件[2][16] (9) 9.不良事件的严重程度[3][17] (10) 四、不良事件/严重不良事件的相关性判断[2][3][11][18][19] (10) 五、严重不良事件处理原则与报告时限[18] (11)