新药用辅料非临床安全性评价指导原则.
创新性药物非临床安全性评价的基本要点_彭健
中国新药杂志2010[作者简介] 彭健,男,从事药品审评工作。
联系电话:(010)68585566-531,E m ai:l tl_p @j sina .co m 。
新药申报与审评技术创新性药物非临床安全性评价的基本要点彭 健(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[摘要] 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。
药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。
非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。
任何药物的非临床安全性研究策略(项目和时间安排)、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。
作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。
[关键词] 创新性药物;非临床安全性评价;研究策略;试验设计;结果评价[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)24-2261-06Basic pri nci ples for noncli nical safety eval uati on of the novel drugPENG Jian(C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China )[Abstract] The nove l drug i n cludes the ne w che m icals or b iotechno logy der i v ed phar m aceuticals w ith thene w cli n ica l values .They have been driven by i m prov i n g the currentl y available m ed i c al treat m en t and m eeti n g the unm et cli n ica l need.Noncli n ica l safety evaluati o n is one of t h e pri m ary factors of contr o lli n g the safety risk to sub j e cts i n clinical trails by integrated w ith clinical trail protoco ls .The m ain goa l is to protect the patient benefits and to m eet the clinical needs i n co mp l y w ith eth ica lprinc i p le .The va l u e o f nonc li n ical safety is to support the conduct o f related cli n ica l tra i.l Fo r the strategy of noncli n ica l safety study (content and ti m i n g),study design and result a nalysis for each drug ,researchers should consi d er nat u re o f i n d ications ,cli n ica l needs ,the stage o f cli n ica l deve l opm ent and st u dy protoco ls ,characteristi c s o f phar m aceutica ls and requ ire m ent of regu lation and guidance ,rea l conditi o n and cli n ica l practice i n China .Thus ,it shou l d be sure that the objecti v e for nonclinical ism e,t and safety risk to the sub ject is reasonab l y controlled .A s a techn ica l revie w er ,the eth ica lprinc i p le for protecti n g sub ject ben efits in clinical stud i e s and patients in cli n ica l practice is the priority of standards to conduct nonc li n ical eva l u ation o f nove l dr ugs ,by usi n g the science and regu latory require m ents as supporti n g standards .[K ey w ords] nove l dr ug ;noncli n ica l safety eva l u ation ;study strategy ;study design ;resu lt analysis 创新性药物通常是指可以用来治疗临床疾病的新化合物实体或新的生物技术产品(本文暂不讨论中药和天然植物药),通过非临床药理毒理研究提示其可能带来新的临床价值而进入人体临床试验,并通过临床试验最终证实其价值。
3非临床研究评价技术原则
附件3：中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，特制定本技术原则。
非临床安全性再评价研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险、揭示临床不良反应产生的原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据，对于提高中药注射剂临床应用安全性、降低临床应用风险有着重要意义。
本技术原则适用于已上市的中药注射剂再评价中的非临床安全性再评价，为中药注射剂非临床安全性再评价的一般要求。
对于具体品种而言，应根据受试物的自身特点，充分考虑已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、已有的临床用药信息等设计适宜的试验方案，选择合理的试验方法，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析。
本技术原则未涉及各非临床安全性研究项目的具体要求，对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。
一、一般原则中药注射剂再评价的非临床安全性试验，原则上应在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室进行。
根据2006年11月20日印发的《关于推进实施<药物非临床研究质量管理规范>的通知》（国食药监安〔2006〕587号）要求，自2007年1月1日起，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证、符合GLP要求的实验室进行。
对于2007年1月1日以前进行的中药注射剂的非临床安全性评价研究，可不要求在经过GLP认证的实验室进行，但必须符合GLP。
由于再评价的安全性研究范围广泛，针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但为了保障实验的可靠性和稳定性，研究必需遵循GLP。
实验设计应符合随机、对照和重复的原则。
二、基本内容根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。
药用辅料性能指标研究指导原则
药用辅料性能指标研究指导原则（2013-10-17上会稿）药用辅料是药物制剂的赋形剂和附加剂，对于药品的安全性、有效性、稳定性、可控性和依从性具有一定的影响。
药用辅料按用途可以分为多个类别（见“药用辅料”），为保证药用辅料在制剂中发挥其赋形作用和保证质量的作用，在药用辅料的正文中设置适宜的性能指标（Functionality-related characteristics, FRCs）十分必要。
性能指标的设置是针对特定用途的，同一辅料按性能指标不同可以分为不同的规格，使用者可根据用途选择适宜性能的药用辅料以保证制剂的质量。
本指导原则将按药用辅料的用途介绍常用的性能指标研究和建立方法。
药用辅料性能指标主要针对一般的化学手段难以评价性能的药用辅料，如稀释剂等十二大类；对于纯化合物或性能可以通过相应的化学手段评价的辅料，如pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、螯合剂、络合剂、矫味剂、着色剂、增塑剂、抗氧剂、抛射剂等，不在本指导原则中列举其性能评价方法。
（一）稀释剂稀释剂也称填充剂，指制剂中用来增加体积或重量的成分。
常用的稀释剂包括淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类和糖醇类等。
在药物剂型中稀释剂通常占有很大比例，其作用不仅保证一定的体积大小，而且减少主药成分的剂量偏差，改善药物的压缩成型性。
稀释剂类型和用量的选择通常取决于它的物理化学性质，特别是性能指标。
稀释剂可以影响制剂的成型性和制剂性能（如粉末流动性、湿法颗粒或干法颗粒成型性、含量均一性、崩解性、溶出度、片剂外观、片剂硬度和脆碎度、物理和化学稳定性等）。
一些稀释剂（如微晶纤维素）常被用作干黏合剂，因为它们在最终压片的时候能赋予片剂很高的强度。
稀释剂性能指标包括：（1）粒径和粒径分布（附录ⅨE）；（2）粒子形态（附录ⅨE）；（3）松密度/振实密度/真密度；（4）比表面积；（5）结晶性（附录Ⅸ D，F）；（6）水分（附录Ⅷ L，M）；（7）流动性；（8）溶解度；（9）压缩性；（10）吸湿性等。
FDA指导原则
FDA指导原则（中文）目录仿制药晶型研究的技术指导原则.pdf口服固体制剂溶出度试验技术指导原则.pdf口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则.pdf改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则.pdf 终端灭菌产品实施参数放行的相关申报资料要求.pdf制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求.pdf药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则.pdf原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）.pdf无菌制剂生产质量管理规范.pdf无菌工艺验证资料的申报要求.pdf工艺验证的一般原则和方法.pdf药物临床安全性评价审评报告撰写指导原则.pdf药品审评质量管理规范.pdf生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求.pdf群体药代动力学研究技术指导原则.pdf食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则.pdf临床试验中人种和种族数据收集的技术指导原则.pdf因临床研究者失职叫停临床试验的相关规定.pdf药物上市前风险评估的技术指导原则.pdf药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则.pdf药物肝毒性评价技术指导原则.pdf药物代谢产物安全性试验技术指导原则.pdf现有治疗手段的界定及对新治疗手段的评估技术指导原则.pdf人体首剂最大安全起始剂量的估算.pdf新药临床试验用样品制备技术指导原则.pdf新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式要求.pdf新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求.pdf临床研究进程中沟通交流会的药学资料准备要求.pdf临床试验中应用计算机系统的技术指导原则.pdf临床试验数据监查委员会的建立与工作技术指导原则.pdf紧急临床研究免除知情同意的相关规定.pdf风险最小化执行方案的制定和完善的技术指导原则.pdfⅡa期临床试验结束后沟通交流会的有关要求.pdfⅠ期临床试验用样品的生产质量管理规范.pdf获得药品临床研究有效性证据的技术指导原则.pdf已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则.pdf已上市抗肿瘤药物开展新的临床试验豁免申请的相关要求.pdf预防和治疗糖尿病药物研究技术指导原则.pdf血脂调节药物临床评价技术指导原则.pdf对抗肿瘤药物上市申请临床数据的相关要求.pdfⅡ型糖尿病新药研发中的心血管风险评价技术指导原则.pdf抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则.pdf抗逆转录病毒药物进行HIV耐药性检测的技术指导原则.pdf 抗病毒药物病毒学研究的申报资料要求.pdf抗菌药物采用非劣效性临床研究技术指导原则.pdf。
新药用辅料非临床安全性评价指导原则
新药用辅料非临床安全性评价指导原则
一、指导原则
1.新药用辅料的安全性评价应按照GMP要求进行。
2.新药用辅料的安全性评价应根据药物用药的全过程，采取必要的控制措施，对重大潜在可能带来的风险及其对患者的影响进行评估。
3.新药用辅料的安全性评价应对组分及其复合材料的特性进行全面的分析，以及其在不同使用环境及条件下的性能。
4.新药用辅料的安全性评价要聚焦药物用药前后，采用必要的产品和过程控制措施，以确保各种有害物质不会进入药物体内。
5.新药用辅料的安全性评价要考虑药物在给药者体内的吸收和分解情况，以确保药物的安全。
6.新药用辅料的安全性评价应根据药物用药的剂型、应用方法、实际用量及相关资料，采用必要的有效防腐措施，以确保药物的有效性及安全性。
7.新药用辅料的安全性评价应考虑药物用药过程中可能发生的不良反应，采取必要的控制措施，以确保药物的安全性。
8.新药用辅料的安全性评价应将所使用辅料的安全性与他药比较，以确保最终的药物安全性。
9.新药用辅料的安全性评价应对药物与辅料之间可能发生的相互作用进行全面评估，以确保药物的安全性。
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展讲解
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展作者笪红远部门药理毒理学部非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。
中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。
中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。
通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。
一、中药新药管理的历史沿革中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。
几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。
新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。
中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。
二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。
新药的非临床安全性评价
15
毒理学研究
急性毒性研究 急性毒性研究
一次或24小时内多次给予 一次或 小时内多次给予 •动物 动物 •给药途径 给药途径 •阴性对照组 阴性对照组 •判断安全范围 判断安全范围
2010-11-4
17
急性毒性研究 急性毒性研究
最大无反应剂量
未见反应剂量（ 未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level ） 未见不良反应剂量（ 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse ）： Effect Level
2010-11-4 22
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应） 过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱， 特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 快发或速发过敏型， 介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 细胞毒型或溶细胞型， 介导 免疫复合物型或血管炎型， Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 、 介导 迟发型或结核菌素型， 淋巴细胞介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性 光毒性（光刺激性） 光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
8
一般药理学（ Pharmacology） 一般药理学（General Pharmacology）研究
对主要药效学（ 对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） ） 作用以外的广泛的药理学研究 次要药效学（ 次要药效学（Secondary Pharmacodynamic ） 安全药理学（Safety Pharmacology ） 安全药理学（ 中枢神经系统 心血管系统 呼吸系统
新药用辅料非临床安全性评价指导原则.
新药用辅料非临床安全性评价指导原则一、概述本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。
本指导原则不具有法律强制性,而是阐述了国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA当前对新药用辅料开发的一些考虑,但文中引用的特定条例或者法规要求除外。
在本指导原则中,“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分,需要注意的是:1尽管它们可能会改善药物输送,如增强药用成分的吸收或者控制释放,但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用;2根据现有的安全性数据,尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。
辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。
在本指导原则中,“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质,如白蛋白,或者氨基酸和糖类等物质,但不包括工艺或者产品相关的杂质(例如降解产物、浸出液、残留溶剂或者外来污染物。
在药物中使用辅料由来已久,伴随药品的产生而产生。
历史使用经验表明,不是所有的辅料都是惰性物质,一些辅料具有潜在的毒性,一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。
二、需要提供安全性数据的范围对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估,建立这些物质可容许的安全限度非常重要,这个过程需要评价整个安全性数据库,应高效、合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。
1申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发,可在安全性试验中增加辅料给药组,以提高辅料的开发效率。
2一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据,而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料,也可不需要进行完整组合的毒理学评价,如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况,或者作为食品添加剂使用的情况(GRAS,Generally recognized as safe。
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新药用辅料非临床安全性评价指导原则一、概述本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。
本指导原则不具有法律强制性,而是阐述了国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA当前对新药用辅料开发的一些考虑,但文中引用的特定条例或者法规要求除外。
在本指导原则中,“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分,需要注意的是:1尽管它们可能会改善药物输送,如增强药用成分的吸收或者控制释放,但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用;2根据现有的安全性数据,尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。
辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。
在本指导原则中,“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质,如白蛋白,或者氨基酸和糖类等物质,但不包括工艺或者产品相关的杂质(例如降解产物、浸出液、残留溶剂或者外来污染物。
在药物中使用辅料由来已久,伴随药品的产生而产生。
历史使用经验表明,不是所有的辅料都是惰性物质,一些辅料具有潜在的毒性,一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。
二、需要提供安全性数据的范围对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估,建立这些物质可容许的安全限度非常重要,这个过程需要评价整个安全性数据库,应高效、合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。
1申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发,可在安全性试验中增加辅料给药组,以提高辅料的开发效率。
2一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据,而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料,也可不需要进行完整组合的毒理学评价,如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况,或者作为食品添加剂使用的情况(GRAS,Generally recognized as safe。
3在某些情况下(例如相似的给药途径、暴露水平、患者群体和暴露持续时间,以往的使用经验可以充分提示一种辅料的合理性。
然而,有必要将与该辅料相关的安全性数据更新完善至符合当前的标准(例如提交附加的遗传毒性数据。
4需要注意的是,一种辅料收录于药典等相关文件中,并不意味着这种物质可以安全地使用。
5如果确定现有的数据不能完全支持预期的使用,则应提供附加的安全性数据。
6对于被大量吸收或者生物转化的辅料,可能需要提供药代动力学研究数据。
7有些情况下,也可能需要进行药物-辅料相互作用研究。
8新辅料的预期使用(如用于儿科患者可能会影响对毒理学数据的要求,也要引起注意。
每一种辅料都有其独特性,对于辅料的特定组合和拟定用途,一些科学合理的理由可以支持免除本指导原则中列出的某些非临床研究项目。
比如,对于用于挽救生命药物的辅料的安全性评价可以简化(相对于用于低死亡率适应症药物中辅料的评价,或者在获得批准后再完成。
再如,对于一种新的大分子聚合物辅料,与先前评价过的辅料的差异仅在于分子量(链长度,二者在物理状态、药代动力学和未反应的单体水平以及其他杂质方面具有充分的相似性,则可以用简化的方式提供较少的安全性评价数据。
对于这样的辅料,按个案具体问题具体分析的原则进行。
三、支持新药用辅料上市所需的安全性研究策略对于新药用辅料进行非临床安全性评价,与药物的非临床安全性评价的考虑点相似,如药物的拟用疗程、人体安全担忧因素等,且非临床安全性评价的试验周期、检测指标等也类似;但是,鉴于通常药用辅料的用量相对药物活性成分本身大,并且用药途径广泛等原因,对非临床安全性评价的要求可能会比药物更为严格,如:遗传毒性、安全药理学试验、局部用药安全性等。
因此,本策略中对于非临床安全性评价说明方式不同于以往的药物非临床安全性研究技术指导原则,在说明上采取了具体问题具体分析的策略,以利于本指导原则的使用。
以下是针对未获得人体充分暴露资料的辅料进行安全性评价时的研究策略,建议所有的关键性安全性试验按照现行技术要求和GLP来进行。
(一安全药理学建议所有的新药用辅料采用标准试验组合(参见SFDA《化学药物一般药理学研究技术指导原则》评估药理学作用。
这些试验可以结合毒理学研究完成,或作为独立的安全药理学试验来进行。
应在辅料安全性评价的早期获得这些数据,因为如果发现辅料具有药理学活性,则该信息会影响随后的开发。
(二拟短期使用的辅料对用于拟定每个治疗阶段的临床使用天数限定为少于或等于14天且用药频率较低的药物中的新辅料,建议至少进行以下的非临床安全性评价:在一种啮齿类和一种非啮齿类动物中、以临床拟用途径进行急性毒性试验(参见SFDA《化学药物急性毒性试验技术指导原则》,但不一定需要测定辅料的LD50。
在某些情况下,可以从新辅料的安全性评价中省略急性毒性试验。
比如,如果进行了重复给药毒性试验,其中高剂量是限定剂量(即2g/kg或者饮食的2%,并且在该剂量下毒性很小或未观察到毒性,则可以认为已经充分评估了其急性毒性。
●按照临床相关的给药途径,以与非临床安全性评价中相同的动物种属来研究辅料的吸收、分布、代谢和排泄(参见SFDA《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则》。
●按照SFDA《药物遗传毒性研究技术指导原则》中所讨论的标准试验组合来评价辅料的遗传毒性。
●按照临床拟用途径,以一种啮齿类和一种非啮齿类动物,进行1个月的重复给药毒性试验(参见SFDA《化药药物长期毒性研究技术指导原则》。
试验中应包括全面的临床病理学、组织病理学和毒代动力学分析。
●按照SFDA《药物生殖毒性研究技术指导原则》中所讨论的方法来评价辅料的生殖毒性,包括:1.评价对生育力或至着床的早期胚胎发育的潜在影响;2.评估对一种啮齿类和一种非啮齿类动物的致畸性;3.评估对围产期的影响,包括母体功能。
(三拟中期使用的辅料对于拟定每个治疗阶段的临床使用时间超过2周但是少于或者等于3个月的药物的新辅料,建议至少进行以下非临床安全性评价:●本指导原则三部分(一和(二中除1个月毒性试验以外的所有试验。
注意:如果在短期研究中观察到毒性或者明显的生物学活性,则1个月毒性试验对确定3个月试验的剂量是有用的。
●在一种啮齿类和一种非啮齿类动物中、以适当的给药途径进行3个月的重复给药毒性试验。
试验中应包括全面的临床病理学、组织病理学和毒代动力学分析。
●根据已经完成的试验中发现的问题,可能需要进行附加研究(如涉及肠胃外给药的试验。
(四拟长期使用的辅料对于拟定临床使用时间超过3个月(为单一治疗阶段,或者治疗慢性或复发性疾病的多疗程治疗的药物中新辅料,建议至少进行以下非临床安全性评价:●本指导原则第三部分(一、(二和(三的所有研究。
注意,1个月和3个月毒性试验不是必需的,但是可以提供有用的剂量选择数据。
●在一种啮齿类动物中,以合适的给药途径进行6个月重复给药毒性试验。
重要的是,试验中包括全面的临床病理学、组织病理学和毒代动力学分析。
建议对于低毒性辅料的试验采用限定剂量作为最大剂量。
●在非啮齿类哺乳动物中,以合适的途径进行长期毒性试验非常重要。
如果在亚慢性试验中未观察到毒性和药理作用,则需要进行6个月试验。
如果在更短时间的试验中或者在啮齿类动物中检测到毒性,则在非啮齿动物中进行9-12个月的长期试验。
可以采用下面的一种方法来评价潜在的致癌 [见人用药物注册技术要求国际协调会（以下简称 ICH）《S1A 药物致癌试验必要性的指导原则》 SFDA 药物致癌试验必要性的技术指导原则]：， 1.在两种合适的动物种属中以相关的给药途径进行 2 年的致癌性试验。
2.在一种啮齿类动物中进行一项 2 年致癌性试验，加上在另外一种啮齿类中进行一项替代试验。
3.在交不需要致癌性试验数据合理性的文件。
比如，基于阴性的遗传毒性数据（参见 SFDA 药物遗传毒性研究技术指导原则》《推荐的试验）、有限的全身暴露、非临床的和临床的药代动力学数据证明无累积、最大可行剂量（MFD）下进行的长期毒性试验获得阴性的组织病理学数据（不存在癌前病变和其他毒理作用）以及对相同类型其他辅料的认识等，认为不进行致癌性试验是合理的。
关于本方法适用性的确定，将采用证据权重法，在具体问题具体分析的基础上做出。
在其他情况下，有效的细胞转化试验，或大鼠 2 年致癌性试验或一种转基因动物试验结果都是阴性的，则可以充分的支持证据权重评价，来说明辅料潜在的致癌性。
（五）用于肺部、注射或局部用药的辅料对拟用于注射、局部（经皮、鼻腔、口腔给药，眼科、直肠或阴道用药）或肺部给药的药物中的新辅料，建议安全性评价至少包括以下方面（参见 SFDA 化学药物刺激性、《过敏性和溶血性研究技术指导原则》：）可通过适当的给药途径进行第三部分（一）二）三）（四）、（、（和所述的所有研究。
如果在辅料评价时可以获得拟上市药物处方的信息，最好使用拟上市药品进行评价。
6致敏试验（如豚鼠最大化试验或者鼠局部淋巴结试验）。
更多的信息可参考 ICH 指导原则 S8 人用药物免疫毒性研究或 FDA CDER 行业指南新药的免疫毒性评价。
对于拟注射使用的辅料，应进行以下考虑： 1.在静脉给药（推注和/或静注）拟用浓度下进行体外溶血试验，以确定其溶血性。
2.在辅料肌肉注射或皮下注射给药的拟定浓度下测定得到的肌酐激酶的血浆浓度，可以提供潜在肌肉损伤的信息。
3.在行与局部耐受性相关的蛋白质结合性评价。
拟局部使用的辅料，如果在最大暴露量下进行的临床药代动力学试验提示，患者将会有辅料或其代谢产物的全身暴露，尤其是如果在通过临床用药途径进行的非临床研究中观察到有限的全身暴露，可能需要来自临床拟用途径以及口服或者肠胃外途径给药的毒理学研究的支持。
对于局部经皮给药和眼科用药物，应进行眼刺激性试验。
（六）光毒性研究可参考 FDA CDER 行业指南光安全性试验的描述，来评价需要进行光毒性试验的辅料，应对辅料或终产品进行测试。
参考文献 7FDA. Guidance for industry: Nonclinical studies for the safety evaluation of pharmaceutical excipients. 2005 8起草说明 1.参考指导原则为 US FDA 的指导原则，为了适应中国实际，将该指导原则中仅针对美国法规的相关内容部分删除。
2.某项安全性研究需要参考的相关指导原则，如果 SFDA 已经发布，则将 US FDA 指导原则原文中的 ICH 或FDA 相关指导原则修改为 SFDA 已经发布的指导原则。
3.由于 US FDA 的 OTC 的监管与我国差别较大，因此将 US FDA 指导原则原文中有关 OTC 药物的相关表述删除。
4.在“支持新药用辅料上市所需的安全性评价策略”中，增加了一些通用考虑，以利于指导原则的理解和使用。