氯代苯甲醛的应用及合成工艺
氯代苯甲醛的应用及合成工艺
（江苏常州江东化工有限公司 费 平 213014）
The application and synthesis process of chloro-phenylaldehyde
1.
前言
氯代苯甲醛的种类较多，主要是指以下几种，它们的合成方法有许多相似之处：
'■ — CHO '■ — CHO Cl —— — CHO —
CHO
Cl Cl
邻氯苯甲醛 对氯苯甲醛 2，4—二氯苯甲醛 2，6—二氯苯甲醛
氯代苯甲醛在一些工业发达国家，早已形成了规模化的工业生产，工艺上也居于领先地 位。我国
氯代苯甲醛的开发起步较晚，但近几年随着市场需求量的增加和原料氯代甲苯质量 的提高，我国氯代
苯甲醛的研究开发工作也有了长足的发展，并逐步形成了工业化生产，工 艺技术不断改进，质量不断
提高，除满足国内市场的需求外，还大量出口创汇，取得了较好 的经济和社会效益。
2.
用途
氯代苯甲醛都是高附加值的精细化工产品，是农药、医药、染料、香料、颜料及其它有 机合成的
重要中间体。
目前国内生产应用最多的主要是：邻（对）氯苯甲醛，这里就仅介绍它们的工业应用。
邻氯苯甲醛的应用：邻氯苯甲醛与丙酮发生Claisen-Schmidt反应生成的双烯一酮衍生物, 在医
药上具有消炎作用；与盐酸羟胺缩合生成的邻氯苯甲肟，是合成药物的重要中间体；在 农业上可用以
合成除草剂、植物生长调节剂，高效杀螨剂螨死净；染料上用以制造邻磺基苯 甲醛钠及荧光增白剂；
某些记录材料的中间体。
对氯苯甲醛的应用：对氯苯甲醛在医药上用以合成芬那露，氨基氨络酸等；染料上用以 制备酸性
蓝（C.I.,酸性蓝83，90，100，109等）；农业上用以生产新型除草剂麦敌散，植
物生长调节剂多效唑，烯效唑等。
3.
氯代苯甲醛的工业生产方法：
氯代苯甲醛的合成方法很多，主要有：1、氯化水解法，2、氯化氧化法，3、直接氧化 法，4、
氧化水解法，5、电化学氧化法，6对硝基甲苯法。以上几种合成方法多有一定的 生产价值，某些方
法甚至是未来的发展方向，但考虑到目前工业生产成熟的工艺状况、原料 的来源、设备的要求及技
术、经济的合理性，氯化水解法具有较大的工业应用前景。该方法 总收率可达85%以上，成品纯度达
99.2%
以上，可满足国内外市场的要求，且生产工艺较为 成熟。目前国内较先进的氯化水解工艺为：
采用特制的氯化专用设备，通过光照进行的半连 续催化氯化，该装置投资少，易上规模，操作简单方
便，易于控制，且氯气利用率较高。国 内现有生产企业基本多已改用该生产工艺。
生产工艺流程简图:
本工艺装置通用性较大，只要改变原料可生产多种醛类产品，女口：苯甲醛、羟基苯甲醛、
2，4-二氯苯甲醛、2，6-
二氯苯甲醛、硝基苯甲醛等。
3. 1
氯化反应：
氯代甲苯在紫外光的照射引发下，侧链甲基上的氢原子很容易被氯原子所取代而发生游离 基三级连
锁反应。主要反应方程式：
1
、氯化反应： _ _
一级反应
Cl- - CH 3+CI2 -------------- Cl- ■- -CH 2CI+HCI
液氯 *精制——► 30%盐酸（工业级） •出售 氯代甲苯 水解 ----- 蒸懈 精制 ---------- 成品包装 废水回收一-精制一-氯代苯甲酸 二级反应 CI- 2CI+CI 2 2+HCI *汽化 吸收
*催化氯化
三级反应
Cl-： - CHCI 2+CI2 ----------------- Cl- ■: -CCI 3+HCI
工业生产上常将经脱杂精制处理后的氯代甲苯在紫外光的照射下于 145~160C进行通
氯反应，以往的氯化反应设备都为搪瓷反应釜，反应物气液两相的接触时间较短，在反应后 期经常造成
大量氯气的外溢，造成原料单耗的上升。目前国内最新开发出的塔式氯化专用设 备，采用合理的高径
比，大大延长了氯气与氯代甲苯的接触时间，氯气从反应塔底经分布器 压入反应塔，在光照条件下发生
反应，根据塔的高度，在塔内再增设一定数量的气体分布器， 将氯化氢大气泡进一步打碎，可有效地避
免氯化氢气体对氯气的夹带，减少了反应中的跑氯 现象。采用该设备生产的氯化液中，经气相色谱跟踪
分析显示，其中氯代二氯苄的含量可达
88.0%左右，一氯苄2.5%左右，三氯苄%6.5
左右，副反应明显减少，减少了后道的水解反应 的难度，使
水解时间大大缩短，水解液质量进一步提高。
3.2
水解精制：
氯代甲苯经氯化后的氯化液，是一个多组分的混合物，只有氯代二氯苄经水解后才能生成 所需的氯
代苯甲醛，其余都为副产物。
氯代二氯苄的水解反应，老工艺是采用浓硫酸作为催化剂， 该方法存在着耗酸量大，产生 的废酸
量多，环境污染严重，产品收率低等缺点，现在已很少采用。目前较多被使用的催化剂
FeCl3、CuCb、SCI2、SCI4、ZnCI
2
等，但它们的催化效果却相差较大，其中以
ZnCl2加少量辅助催化剂的效果最好，水解反应时间短，收率可达 95%U
上。反应方程式为:
在实际工业生产中，水解反应常分为酸解和碱解两部分进行，酸解是在金属盐的催化 下把二氯转
化为醛，三氯转化为酸；碱解主要是在催化条件下把一氯苄和生成的酸转化成溶 于水的盐进一步从醛中
分离出来，减少粗醛中杂质的含量，这时分去水层后的油相中，氯代 苯甲醛的含量可达99.2%左右。粗
醛可采用水蒸后蒸馏精制或直接蒸馏精制，经精制后可得
是金属卤化物:
副反应:
2
+HO ——C-
3+2H2
O —C-
2HCI
H+3HCI
到含量在99.5%以上的成品醛。
由于除去醛中含有的一氯苄比较困难，因此最终成品质量的好坏关键取决于一氯苄是否 已转化完
全。在工业生产中，当一氯苄含量较高时，有时也根据沙米尔特反应利用其具有的 较大活性，与六次亚
甲基四胺（乌洛托品）反应，在酸性条件下将其转化为醛，反应方程式 如下： 一 一
但该法将增加原料成本，而且反应时生成的盐酸盐，有时会造成管道的堵塞，造成不必要的
停车，因此已很少使用。
3.3
“三废”产生源及处理：
氯代苯甲醛生产中的三废主要是氯化尾气氯化氢和水解废水二部分。
氯化尾气氯化氢，经二级水吸后可制成 30%以上的副产废酸，但其中含有较高的有机物
杂质（lOOOPPm以上），经树脂进一步吸附精制可制的工业级成品盐酸，市场十分畅销。
水解废水中含有大量的氯代苯甲酸钠， 分出的废水经酸化处理后，可精制出用途广泛的 精细中间
体氯代苯甲酸，作为副产品出售，具有较好的经济效益。
4.
讨论：
氯代苯甲醛在国内的应用研究虽然起步较晚，但发展很快，尤其是邻（对）氯苯甲醛不
仅满足了国内市场需求还大量出口国际市场，目前供不应求。 现今国内的塔式氯化工艺设备
投资少，工艺简单，操作稳定方便，而且副反应少，生产周期短，较原来的釜式反应具有明 显的优势，
最终成品质量好，很受国内外市场的青睐。
生产氯代苯甲醛收率的高低关键在于氯化反应中副反应的多少， 新的氯化工艺将副反应
降到了最低，且成熟稳定，值得在工业生产中推广。
参考文献：略。
2CI+C6NH2+6HO O+5HCHO+CH3
NHHCI+3NH
苯甲醛绿色生产工艺研究进展
戴 琳 王 志祥 史 益 强
（ 国药 科大 学制药 工程 教研室 ， 中 江苏 南 京 ２ ００ ） １０９
摘要 甲苯直接 氧化制备苯 甲醛是一 条最 为简单而经 济的生产 工艺。详细介 绍了近年来 有关 苯甲醛绿色生 产工艺
的 研 究 进 展 ， 指 出 了各 自的 优 缺 点 。 并 关键词 苯 甲醛 甲 苯 直接氧化 绿 色 生 产 工 艺
能力 为 ６００ｔ ａ 产量远 远不 能满 足市 场需 求 ， ０ ／ ， 国家
每 年仍需 花 费大量 外 汇 从 国外 进 口。 目前 国 内外 许 多 研究 者对苯 甲醛 的绿 色 生 产 工 艺 进行 了大 量 的研 究， 所采 用 的工艺 路线 主要有 甲苯 直接氧 化法 和 间接
Ａｄ ａ ｃ ｓｉ ｒ ｅ ｏ ｕ ｔｏ ｃ ｎ ｌｇ ｆＢｅ ｚ ｌ ｅ ｙ ｅ ｖ ｎ ｅ ｎ Ｇ ｅ ｎ Ｐｒ ｄ ｃｉ ｎ Ｔｅ ｈ ｏｏ ｙ ｏ ｎ ａ ｄ ｈ ｄ
邻氯苯甲醛清洁生产工艺
氯一 氯 苄 与氯 气反 应生 成 邻 氯二 氯苄 的 反应 速 度较 慢 。 因此 ，反 应 后 期 时 ，通 人反 应 器 中的 氯气 ，常来 不及 全 部参 与 反应 ，部 分 氯气从 尾气 中逸 出污 染环境 。 ２ 高 浓度废 水 ． ２ 邻 氯 甲苯侧 链 光氯 化产 物 主要 为邻 氯二 氯 苄和 邻氯 三氯 苄 ， 在水解过程中邻氯二氯苄与水反应生成邻氯苯甲醛 ，邻氯三氯苄 与水反应生成邻氯苯 甲酸，邻苯甲酸在碱洗水洗过程 中生产邻氯 苯 甲酸 钠 转 移 到 水 相 中 ，该 碱 洗 废 水 含 有 高 浓 度 邻 氯 苯 甲 酸 ， Ｃ Ｄ Ｏ 含量 高达 ２ 万毫 克， ，强酸性 ，处 理难 度大 ，处理 成本 高 。 升
２ ．邻氯苯甲醛工艺流程及存在主要环境 问题
邻 氯 苯 甲醛 的合 成 ，有 许 多 文献 报 道 “，有 工 业生 产 价 值 的 路 线 主 要 是 以邻 氯 甲苯 为 原料 的 直 接 氧化 法 和 侧链 氯 化 水 解法 。 目前 国内邻 氯苯 甲醛 的生 产都 采用 邻氯 甲苯 侧链 氯化 水解 工艺 路 线 ，其 合成路 线如 下 ：
一
３ ．清 洁生产 改造
丹 阳中超 化 工有 限 公司 总结 多年 生 产经 验 ，不 断优 化生 产 工 艺 ，实施 了邻 氯苯 甲醛 清洁 化生 产 工艺 ，在解 决废 气 废水 污 染 问 题 的 同时 变废 为 宝 ，利 用尾 气 中的 余氯 生 产对 邻 氯 甲苯 ，回收废 水 中的邻 氯苯 甲酸 及盐 ，为企 业创 造 出一定 的经济 效益 。 ３１ ．甲苯 吸收 尾气 中的氯 气 为 了不使 氯 气排 到大 气 中污染 环境 ，可 以采 用碱 吸收 法 洗涤 尾 气 ，但 这样 不仅 要 消耗 碱 ，而 且 吸收 后 的碱 液产 生 新 的污 染 。 我们 采 用 甲苯 催化 吸 收尾 气 中 的氯 气 。 甲苯在 催化 剂 作用 下 与 氯 气 反应 ，生成 对邻 氯 甲苯 ，该 反应 速度 很 快 ，能够 全 部 吸收 尾 气 的 氯 气 ，产生 的对 邻 氯 甲苯供 对 邻氯 生 产用 ，这样 既解 决 了 氯气 污染 问题 ，氯 气又得 到充 分的利 用 ，且不 产生新 的 污染 。 工 艺过程 如 下 ： 邻 氯 甲苯 从塔 式 反应 器底 部加 入塔 内 ，塔 夹 套 内通入 蒸汽 加 热至 反 应温 度 ，开 启 塔光 照灯 ，从塔 底 通 入氯 气 ，邻 氯 甲苯 与氯 气反应后产生的氯化氢尾气经塔顶冷却器冷却后进人吸收系统 。 反应 的 前期 因为邻 氯 甲苯 含量 高 ，塔 顶 出 来的 氯化 氢 气体 中 不含 有氨 气 ，所 以 此时 氯 化氢 气体 直 接 进入 水 吸收 制盐 酸 系统 。 当 反 应液 中邻氯甲苯含量小于１％时，尾气中含有氯气 ，此时将尾气 ０ 切人 加 有 甲苯 和催 化 剂的 吸收 釜 ，尾气 中 的氯 气与 甲苯 反应生 成 对邻 氯 甲苯和 氯化 氢 气体 ，两部 分 氯化 氢 气体 经 吸收 釜冷 凝 器冷 却后 进入 水吸 收制盐 酸 系统 。 邻 氯 一 氯 苄 与 氯 气 反 应 生 成 邻 氯 二 氯 苄 的 化学 反应 速 度 较 慢 ，反 应后 期 通入 的 氯 气往 往来 不 及反 应便 随 着尾 气逸 出。 为尽 量减 少氯 气逸 出 ，本 工艺采 用塔 式氯 化反 应器 ，塔 的径 长 比为 １ ： １ ，塔 内物 料 高度 约 ８ ，是 同 样容 积 反应 釜 内物 料高 度 的４ ， Ｏ 米 倍 大大 增加 了氯 气与物 料的 接触 时 间，减少 氯 气逸 出量 。 该 工艺 有 以下 几个优 点 ：（） １甲苯与 氯气 在路 易斯 酸催 化剂 作 用下 发生 的环 氯 化 反应速 度快 ，氯 气吸 收较 干净 。（） ２吸收 后 的产 物 为 对邻 氯 甲苯 ，当 吸收 釜 中氯化液 甲苯含 量低 于５ ％时 ，就将 此 氯化 液送 至 对邻 氯 甲苯 车 间 ，用于 生 产对 邻 氯 甲苯 ，氯 气 得到 充 分 利 用 。（） 收工 艺清 洁 无污 染 。 目前 许 多工 厂普 遍采 用 碱液 吸 ３吸 法 ，不仅 要消 耗 碱 ，而且 吸 收后 的碱 液 又变 成 了新 的污 染源 。（） ４ 吸收过 程不 仅不 增加 费用 ，而且 还产 生一 定的 经济效 益 。 ３ 碱 洗废 水 回收邻 氯苯 甲酸 ． ２ 碱洗 废 水 中含 有高 浓 度邻 氯苯 甲酸 ，有文 献报 导可 提 取邻 氯 苯 甲酸 ，采用 加 入 水溶 助 剂 的溶 解 萃取 结 晶 分 离技 术 ，水 溶 助 剂可 以 采 用丁 基单 甘 醇 硫 酸酯 钠 盐 或哌 嗪 等 。该 方 法 存在 的 问 题 是 难 以 从 水溶 助 剂 与邻 氯 苯 甲酸 形 成 的复 合物 中 回收 水溶 助 剂 ，造 成提 取成 本高 。 我 们 经 过 大 量 实 验 ，提 出一 种低 成 本 、高 品质 的 邻 氯 苯 甲
信息检索作业--苯甲醛的合成方法
化学化工学院信息检索课程大作业 -----苯甲醛的合成方法姓 名： ___ ____ 班 级： ___ __ 学 号： ____ ____ 教 师： ____ ____一、课题背景苯甲醛（C6H5CHO）为苯的氢被醛基取代后形成的有机化合物。
苯甲醛为最简单的，同时也是工业上最常为使用的芳醛。
在室温下其为无色液体，具有特殊的杏仁气味。
苯甲醛为苦杏仁油提取物中的主要成分，可从杏，樱桃，月桂树叶，桃核中提取得到。
该化合物也在果仁和坚果中以和糖苷结合的形式（苦杏苷，Amygdalin）存在。
当今苯甲醛主要由甲苯通过不同的途径制备。
苯甲醛可被氧化为具有白色有不愉快气味的苯甲酸固体，在容器内壁上结晶出来。
苯甲醇可通过氢化苯甲醛制备，也可由苯甲醛在氢氧化钾的醇溶液中进行自身氧化还原而得到（产物为苯甲酸钾和苯甲醇）。
苯甲醛与无水醋酸钠和乙酸酐反应生成肉桂酸。
氰化钾的醇溶液可用来催化苯甲醛的缩合，生成安息香。
苯甲醛在浓碱溶液中进行歧化反应（康尼查罗反应，Cannizarro反应）：一分子的醛被还原成相应的醇，另一分子的醛与此同时被氧化成羧酸盐。
此反应的速度取决于芳环上的取代基。
二、检索过程针对课题名称进行关键字检索，为了能够更加精细的得出检索结果，则需要检索的关键字分别为：苯甲醛（benzaldehyde）、合成（synthesize）。
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水解苄基氯制苯甲醛的方程式
水解苄基氯制苯甲醛的方程式摘要：I.引言- 介绍水解苄基氯制苯甲醛的方程式II.方程式- 写出水解苄基氯制苯甲醛的化学方程式III.反应原理- 解释水解反应的原理- 解释苄基氯和苯甲醛的生成过程IV.反应条件- 列出反应所需的条件和试剂V.应用领域- 说明苯甲醛在工业和生活中的应用VI.结论- 总结水解苄基氯制苯甲醛的方程式的重要性正文：I.引言在化学领域，通过水解反应可以合成许多有用的化合物。
其中，水解苄基氯制苯甲醛是一种重要的化学反应。
本文将详细介绍这一反应的方程式及其相关原理。
II.方程式水解苄基氯制苯甲醛的化学方程式如下：C6H5CH2Cl + H2O → C6H5CHO + HCl其中，C6H5CH2Cl代表苄基氯，H2O代表水，C6H5CHO代表苯甲醛，HCl代表盐酸。
III.反应原理水解反应是一种酸碱中和反应。
在这个反应中，水分子作为碱性物质，与苄基氯（C6H5CH2Cl）发生反应，生成苯甲醛（C6H5CHO）和盐酸（HCl）。
这是因为水分子中的羟基（-OH）与苄基氯的氯原子（Cl）发生取代反应，生成苯甲醛的醛基（-CHO）和盐酸的氯离子（Cl-）。
IV.反应条件水解苄基氯制苯甲醛的反应条件包括：1.反应温度：通常在室温下进行2.反应溶剂：通常使用醇类溶剂，如甲醇、乙醇等3.催化剂：通常使用硫酸、氢氧化钠等强酸或强碱V.应用领域苯甲醛是一种重要的有机化工原料，广泛应用于制药、染料、香料等领域。
此外，苯甲醛还可用作食品添加剂，如作为防腐剂、香料等。
VI.结论总之，水解苄基氯制苯甲醛的方程式是一种重要的化学反应，掌握这一反应有助于深化对有机化学的理解。
2,6-二氯苯甲醛的合成
2,6-二氯苯甲醛的合成2，6-二氯苯甲醛纯品为无色针状结晶，具有强烈气味，m.p.71℃，溶于乙醇、乙醚、石油醚。
用途2，6-二氯苯甲醛是苯甲酰脲类杀虫剂合成过程中的一个重要中间体，用于合成下一个中间体 2，6-二氯苯甲醛肟，最终得到氟铃脲、除虫脲、氟啶脲、虱螨脲等农药品种，此外，它也是染料和医药的中间体。
用途用于合成染料，也用作杀菌剂及用于制造除草剂2,6-二氯苯腈用途用于合成染料、杀菌剂及用于制造除草剂2,6-二氯苯腈等用途用于合成染料、农药和医药的中间体。
主要用于生产酸性媒介漂兰B。
也可用于医药工业制备双氯苯唑青霉素钠。
生产方法2，6-二氯苯甲醛的合成以对硝基甲苯为起始原料，先得到2，6-二氯甲苯，然后可以由2，6-二氯甲苯直接氧化制得2，6-二氯苯甲醛，也可以经氯化制得 2，6-二氯-二氯苄，再合成2，6-二氯苯甲醛。
将 2，6-二氯甲苯与高锰酸钾在浓硫酸中混合，一步反应即可得到 2，6-二氯苯甲醛，但存在酸液套用及“三废”处理问题，而且要耗用大量昂贵的锰盐。
2，6-二氯甲苯于 120～140℃在自由基生成剂(如偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰、叔丁基氢过氧化物等) 的存在下，进行氯化，即得到 2，6-二氯-二氯苄。
2，6-二氯-二氯苄可在不同条件下进行水解，得到 2，6-二氯苯甲醛。
此法虽然增加一步侧链氯代反应，但反应较易进行，且收率高。
此外，也可将 2，6-二氯-二氯苄在催化剂和芳香族磺酸介质中加热，制得 2，6-二氯苯甲醛。
2，6-二氯甲苯的合成详见“拟除虫菊酯中间体”。
2,6-二氯苯甲醛上下游产品信息上游原料下游产品。
对氯苯甲醛的合成
体， 广泛应 用 于合成 除草剂 、 物生 长调 节剂等 农 植
药 产品 以及芬那 露 、 氯苯 氨络 酸等药 物． 外对 氯 此 苯 甲醛还 被用 于合成 酸性 蓝 ７ Ｆ 酸性 艳蓝 ６ Ｂ 、 Ｂ等
染料 和合 成 感 光 材 料 的 中 间体 ［ ． 氯 苯 甲 醛 １ 对 叫］ 的 主要合 成路线 有 三 条 ： 一 是对 氯 甲苯 的 甲基 第 双氯 化水 解法 ； 二 是对氯 甲苯 直接 氧化法 ； 三 第 第 是对 氯 甲苯的氯 化 氧 化 水解 法 ， 即利 用 对 氯 甲苯 氯化 得到 的对氯 氯 化 苄 氧化 水 解 制 备． 以上几 种 制备 方法 中 ， 一 条路 线 短 ， 率适 中 ， 第 产 是对 氯苯 甲醛最 主要 的生 产方 法． 是产 生 的三废较 多 ， 但 对
是 乌洛托 品的投料 量 太 低 （ 氯 苄 氯 ： 洛 托 品 对 乌
一１ １ ）９以及 此 后 水 解过 程 中加 入 的盐 酸 酸 性 ． ４Ｃ ］
收 稿 ８期 ：０ ００ －８ ２ １ —３０ ．
滴液 漏斗 的三 口瓶 中加入 １ ． Ｏ １ｍｏ） ６ １ｇ（ ． １的对 氯氯 化 苄 ， 定 量 的 六 次 甲 基 四 胺 ， 盐 和 水 一 锌 ｌ Ｏ ， 热搅 拌使其 回流反应． Ｏ ｍＬ 加 通过选 择 的影响
４氯 氯 化 苄 （ 州 瑞 尔 丰 化 工 有 限 公 司 ， 一 衙
９ ） 六 次 甲 基 四 胺 （ 平 洋 化 源 有 限 公 司 ， ９ ， 太
９ ） 其 它试剂 为市售 商 品试 剂． ８ ，
１ ． 实 验 方 法 ２
１ ２ １ 合成路 线 采 用 ４氯氯 化 苄 与六 次 甲基 ．． 一
司乐仪器 厂） 电子 天 平 （ 海精 密 科 学仪 器 有 限 ， 上 公 司） 真 空干燥 器 （ ， 上海跃 进 医疗 器械 厂） ．
苯二氯甲烷水解生成苯甲醛的机理
苯二氯甲烷水解生成苯甲醛的机理标题：探究苯二氯甲烷水解生成苯甲醛的机理引言：苯二氯甲烷（C6H4Cl2）是一种广泛应用于有机合成领域的重要化学物质。
它的水解反应是一种常用的合成苯甲醛（C7H6O）的方法。
在本文中，我们将深入探讨苯二氯甲烷水解生成苯甲醛的机理，从而更加全面和深入地理解这一化学反应的过程。
正文：1. 概述苯二氯甲烷和苯甲醛的特性和应用领域（苯二氯甲烷的结构和性质，苯甲醛的用途和重要性），以便读者对这两种化合物有一个基本的了解。
2. 解释苯二氯甲烷水解生成苯甲醛的化学反应方程式，并对该反应进行简单讲解。
强调水解反应是一种加水反应，即在反应中加入水分子（H2O），并且产生苯甲醛和氯离子（Cl-）。
3. 探讨苯二氯甲烷的水解机理。
详细介绍反应中所涉及的步骤和中间体，并对每个步骤进行分析和解释。
指出水解反应是一个多步反应过程，从而使读者能够更加深入地理解反应的机理和过程。
a. 第一步：苯二氯甲烷与水反应生成苯甲醇和HCl（氯化氢）。
解释该步骤中产物的生成原因和反应过程，强调氯离子在反应中的作用。
b. 第二步：苯甲醇经氧化还原反应生成苯甲醛。
详细介绍该步骤中氧化还原反应的条件和过程，并探究该反应对总体反应的贡献。
4. 强调苯二氯甲烷水解生成苯甲醛的反应条件和影响因素。
解释反应速率与温度、催化剂以及反应物浓度之间的关系，并提供相关实验数据和研究结果以支持观点。
5. 对苯二氯甲烷水解生成苯甲醛的机理进行总结和回顾。
强调该反应的重要性和应用前景，并提出个人观点和理解。
个人观点和理解：苯二氯甲烷水解生成苯甲醛的机理是一个复杂而重要的研究课题。
通过理解该机理，我们可以更好地优化反应条件、改进催化剂，并探索新的合成途径。
了解反应机理还可以为相关领域的研究提供指导和启发，促进科学的发展和应用。
总结：本文详细探讨了苯二氯甲烷水解生成苯甲醛的机理。
我们从化合物的特性和应用领域开始，逐步介绍了该反应的化学方程式、水解机理以及反应条件和影响因素。
邻氯苯甲醛的合成工艺与探讨
Ｃ ｌ
Ｃ１
Ｎ￣Ｈ Ｃ Ｈ Ｈ１ Ｏ＂
Ｎ２ 凸 ａ （ ，
旦
Ｃ ＯＨ ＨＮ
Ｃ １
Ｎ ＯＨ
且产 生大量废 酸 。其 它水解催 化 剂有金 属氯 化物 如二氯化 铜 、二 氯化 锡 等 ，但 这些 ］ 方法催化 剂用量 大 ，反应 时间较长 ，不利 于 工业 化 。使用锌 盐催 化剂 ，其加人 量 为水 解 底物 的 １ ．％ ，水 解 收 率 为 ９ ％ 产 品 总 ２５ ５ 收率 为 ７ ． ％，纯度 为 ９ ％ 。 ８８ ７ 由于 采 用 氯 化 水 解 法 伴 生 的 副 产 物 量 多 ，造 成邻氯 苯 甲醛 的生产成 本 高 ，且 三废 排 放 相 当严重 ，用 间接 电氧 化法是一 种可行
Ｃ
：一
Ｃ ＨＯ ＋４￣ Ｏ Ｉ ｍＳ ４＋２ Ｓ ， Ｏ
Ｘ
其 中 Ｘ可 以为 卤素 、烷 基等 。 也 就 是 Ｍ１ Ｔ ２ 在硫 酸 水 溶 液 中，经 电解 被氧 化 为具 有 强 氧化 性 的 Ｍ ，它又 以极 高的氧化选 择性 氧化取 代 甲苯分 子 中的 甲基 而制 得取 代 苯 甲醛 化台 物 ，被 还 原 的 Ｍ ｎ 又 可 在 硫 酸 水 溶 液 中重 瓶 电解 再 生 为 ＭＴ一， １ ３ 进 入 下 一循 环 的 氧 化 还 原 反 应 。 间 接 电 氧 化 法小 规模 生产苯 甲醛 已在印度 实现 ，介 体为
至 ｌＯ ，在 紫 外 光 照 射 下 ，通 氯 至 理 论 ５ 量 ，得邻氯 苄叉二 氯。
２ ．２ 水 解
Ｃｌ
Ｊ
１０５ ４ ．７．别 名 ：２氯 苯 甲 醛 。 无 色 或 浅 黄 色 一
油状液 体 。微 溶 于水 ，溶 于 乙醇 、乙醚 、丙
邻氯苯甲醛合成新工艺
表 ２ Ｈ２ ２用量对 Ｍｎ ２ 率 的影响 ０ Ｏ 产
Ｍｎ ２收率 ／ Ｏ ％
９
７ ． ６４
实 验结 果 表 明， 着 Ｈ Ｏ２ Ｍｎ Ｏ 随 ２ ： Ｓ ４比值 的 增
＝ ２Ｈ２ ０ Ｅ２ ”
Ｈ２ Ｏ２＋ ２ Ｈ ＋ ２ ｅ
１ ７７ ． ６Ｖ
加 ， ０ 产 率 增 加 。 氧 化 剂 Ｈ２ 用 量 少 ， 氧 Ｍｎ ２ ２ ０ 则 化 不 完全 ， 产 生 Ｍｎ ＯＨ） 而 （ ２沉 淀 ， Ｏ２ 量过 Ｈ２ 用 多 ， ０ 产 量 增 加 不 显 著 。 合 成 醛 的 反 应 证 实 Ｍｎ ２ Ｈ， ： Ｓ ４摩尔 比大 于或 小 于 １２时 所得 的 催 ２ ０ Ｍｎ Ｏ ．
中图 分类 号 ： ２ ．４ ０６ ５ ４
文献标识 码 ： Ａ
０ 引言 邻氯 苯 甲醛 是 精 细化 工 中 的重 要 原 料 ， 合 是 成农药、 医药 、 料 、 料 等 的 中 间体 。 目前 最 直 染 香 接 的 应用 是 在 电镀 中用 作增 白剂 。
邻氯 苯 甲醛 的合 成 方 法 较 多， 有 工 业 生 产 具 价值 的工 艺路 线 有 ： 邻 氯 甲苯 为 原 料 的 氯 化 一 以
＋ 收 稿 日期 ：０ ２—０ ２０ ５—２ ７
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氯代芳烃的偶联反应在工业化中间体合成中的应用
氯代芳烃的偶联反应在工业化中间体合成中的应用作者：李宝岩汪余刘凯泓刘国华金荣华来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2020年第04期摘要：近年来，氯代芳烃的偶联反应在天然产物、生物活性物质、医药、杀菌剂等中间体的合成中得到了广泛使用，这为它们的工业化生产提供了可能.简述了氯代芳烃的Suzuki偶联、Heck偶联和Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的几个应用实例.關键词：氯代芳烃; Suzuki偶联; Heck偶联; Sonogashira偶联; 工业化中间体中图分类号： TQ 32.41 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2020）04-0433-10Abstract： Recently，the coupling reactions of aryl chlorides have been widely used in the syntheses of intermediates for natural products，bioactive substances，pharmaceuticals，fungicides etc.，which provides the possibility for their industrial production.This review summarizes some synthetic applications of coupling reactions with aryl chlorides，such as Suzuki coupling，Heck coupling，Sonogashira coupling reactions reported in the literatures.Key words： aryl chloride; Suzuki coupling; Heck coupling; Sonogashira coupling; industrial intermediate0 引言近年来，卤代芳烃或者烯烃与亲核性碳原子或者杂原子之间的催化偶联反应，是有机化学研究中的重要成就，并为社会带来了显著的经济效益[1-2]，如图1所示.对于卤代芳烃，大多使用溴代和碘代化合物，很少用氯代芳烃化合物.这是因为氯代芳烃的反应活性比相应的溴代和碘代芳烃低很多（C-Cl，C-Br，C-I键能分别是402，339，272 kJ·mol-1），在相同的条件下反应不容易进行，收率比较低.但是氯代芳烃在工业上廉价易得，因此研究氯代芳烃的偶联反应具有非常重要的现实意义.卤代芳烃的钯（Pd）催化偶联反应具有化学反应活性较好、区域选择性较高，以及反应条件温和等优点[3-6].一些条件极为苛刻并难以实现的有机化学反应，因有过渡金属络合物的参与而变得极其容易进行，所以过渡金属催化的偶联反应在有机合成中的应用越来越受到人们的重视，并广泛应用于工业规模的合成中.其中Suzuki，Heck，Sonogashira偶联反应被认为是工业有机合成中最重要的反应[7-8].许多钯-膦配合物中的配体具有以下缺点：对空气和水较敏感;配体需要多步反应来合成;使用多种添加剂和有毒有害溶剂;产物和催化剂分离、回收和再利用困难;需要使用贵金属Pd作为催化剂活性组分等[9-12].因此，在Pd催化的氯代芳烃偶联反应中，开发高性能催化剂，进行可持续和环境友好的反应是目前面临的最大挑战[13].氯代芳烃的Suzuki，Heck，Sonogashira偶联反应是一类经典的形成碳碳（C-C）键的反应，近年来，通过多方面的探索与研究，已经取得了一些重要进展，其中主要包括了反应的进一步优化、联串化、绿色化以及非催化等[14]，这些进展对于许多实验室乃至工业合成有着重要的科学和经济价值.本文作者主要综述了氯代芳烃的Suzuki，Heck，Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的一些应用研究.1 氯代芳烃的Suzuki偶联反应在工业化中间体合成中的应用1979年MIYAURA等[15]报道了在Pd催化剂条件下卤代芳烃与苯硼酸的合成反应.Suzuki 偶联反应通常是指卤代芳烃与有机硼试剂进行的交叉偶联，芳烃上的取代基通常是卤素，也可以是三氟甲基磺酸基、甲基磺酸基等，有机硼试剂的优点是无毒，对空气稳定而且易得，同时兼容反应物上共存的多种官能团，因此被广泛应用，反应通式如图2所示.由于具有反应条件温和、官能团容忍性好、产物收率高等特点，此反应已成为工业化有机合成中不可缺少的一个手段[16].下面介绍氯代芳烃的Suzuki偶联反应在工业化中间体合成中应用的几个例子.1.1 p38促细胞分裂活性蛋白（MAP）激酶抑制剂的合成CAI等[17-18]以5，7-二氯-1，6-二氮杂萘-2-酮1为原料，通过Suzuki偶联反应与2，4-二氟苯基硼酸2合成p38 MAP激酶抑制剂3，如图3所示.该反应以三（二亚苄基丙酮）二钯（0）-氯仿复合物（Pd2-（dba）3-CHCl3）和三甲氧基苯基磷（（2-MeO-Ph）3P）作为催化剂（其中，dba表示二亚苄基丙酮，Me代表甲基，Ph代表苯基），二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂，K3PO4作为碱，偶联反应产物p38 MAP激酶抑制剂3的收率可达92%.1.2 抗菌霉素菲咯啉酮7中间体6的合成菲咯啉酮7具有非常好的广谱抗真菌活性，但没有抗菌活性.ZHOU等[19]报道了菲咯啉酮7及其中间体6的合成，如图4所示，用3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯4与2，4-二甲氧基-6-羟甲基苯基硼酸5进行Suzuki偶联反应合成中间体6，该反应用醋酸钯（Pd（OAc）2）和2-双环己基膦-2'，6'-二甲氧基联苯（SPhos）作为催化剂，K3PO4作为碱，甲苯（PhMe）作为溶剂，回流，得产物6，收率为83%.中间体6再经3步反应可合成抗菌霉素菲咯啉酮7.1.3 神经递质GABAAα2/310的合成神经递质GABAAα2/310是GABA家族中的一类化合物，它具有镇静神经、抗焦虑作用.JENSEN等[20]报道了GABAAα2/310的合成，如图5所示，以2-[3-（3-氯-4-氟-苯基）-咪唑[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇8为原料，通过与3-吡啶硼酸9进行Suzuki偶联反应来合成神经递质GABAAα2/310.该反应用双（二亚芐基丙酮）钯（Pd（dba）2）和三叔丁基膦（t-Bu3P）作为催化剂，K3PO4作为碱，1，4-二氧环己烷（dioxane）/H2O作为溶剂，80 ℃反应16 h，生成产物GABAAα2/310，收率为96%.1.4 NK1受体拮抗剂药效团中间体2-苯基-3-氨基吡啶14的合成2-苯基-3-氨基吡啶14是合成3-氨基-2-苯基哌啶类NK1受体拮抗剂药效团的关键中间体，CARON等[21]报道了2-苯基-3-氨基吡啶14的合成方法，如图6所示，以2-氯-3-氨基吡啶化合物11为原料，首先用苯甲醛进行氨基保护生成烯胺化合物，再通过与苯硼酸12进行Suzuki 偶联反应生成中间体13，该Suzuki偶联反应用双三苯基磷二氯化钯（Pd（PPh3）2Cl2）作为催化剂，Na2CO3作为碱（aq表示水溶液），PhMe作为溶剂，85 ℃反应6.5 h，生成化合物13，收率为90%，化合物13经水解生成2-苯基-3-氨基吡啶14.2 氯代芳烴的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的应用Heck偶联反应是指卤代芳烃、苯甲酰氯或芳基重氮盐等与乙烯基化合物的C-C偶联反应，是合成C-C键的有效方法之一，反应通式如图7所示.自MIZOROKI等[22]和HECK等[23-24]各自独立地发现了Heck偶联反应以来，此反应逐渐引起了人们的关注，并在肉桂酸酯类衍生物、某些医药中间体的合成中有着广泛的应用.近年来人们利用Heck偶联反应合成了很多复杂化合物[25-26]，也有不少学者通过这种方法合成高分子化合物[27-28]，使它得到了更加广泛的应用.Pd催化的Heck偶联反应是氯代芳烃偶联反应中形成C-C键的一种重要的方法[29].在过去的40年中已经逐渐发展成为工业领域内一种应用广泛的有机合成方法，与其他的偶联反应相比，Heck偶联反应具有较强的区域选择性和立体专一性[30-32]，下面主要介绍几个氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的例子.2.1 天然产物白藜芦醇中间体18的合成白藜芦醇19是一种植物抗毒素，可在葡萄叶及葡萄皮中合成，是葡萄酒和葡萄汁中的生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用.ANDRUS等[33]报道了白藜芦醇中间体18的合成，以3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯15为原料，与4-乙酰氧基苯乙烯16进行Heck偶联反应，合成白藜芦醇中间体18，如图8所示.Heck偶联反应用Pd（OAc）2作为催化剂，以化合物17作为卡宾试剂，N-乙基吗啉（NEM）和1，4-二甲苯为溶剂，120 ℃反应3.5 h，生成白藜芦醇中间体18，收率为73%.白藜芦醇中间体18再经NaOH/THF水解得到天然产物白藜芦醇19，收率为88%.2.2 前列腺素Beraprost中间体23的合成前列腺素Beraprost是一类口服活性抗血栓和临床抗血小板的前列腺素药，它既是一种有效的血管扩张剂，又是一种血小板凝聚抑制剂.中间体23是合成Beraprost的关键中间体，HIGUCHI等[34]报道了前列腺素Beraprost关键中间体23的合成.首先用苄氯衍生物20和烯丙酸甲酯21的Heck偶联反应，合成Beraprost重要中间体22，如图9所示.反应用Pd（OAc）2作为催化剂，（n-C12H25）3N作为碱，反应5 h后，以94%的收率生成Beraprost中间体22，再在甲醇中用5%（质量分数）Pd/C催化剂进行催化氢化还原反应生成Beraprost关键中间体23，收率为96%.2.3 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）激酶中间体26的合成PDGFR为血小板衍生生长因子蛋白质家族的受体，位于细胞膜表面，属于酪胺酸激酶受体的一种，它在调控细胞增殖、分化、生长、发育上扮演着相当重要的角色.如果调控不正常，可能会引发癌症等多种疾病.HICKEN等[35]报道了PDGFR激酶关键中间体26和各种PDGFR激酶的合成，测试了它们的生理活性和毒性.首先用咪唑吡啶衍生物24为原料，通过与2-氯-8-苄氧基喹啉25进行Heck偶联反应，合成关键中间体26，再经过多步反应合成PDGFR 激酶之一的产物27，如图10所示.中间体26的合成采用Pd（PPh3）4和Pd（OAc）2作为催化剂，K2CO3作为碱，1，4-二氧环己烷/H2O作为溶剂，再在Pd（OH）2/C，MeOH，HCO2NH4回流条件下获得PDGFR激酶关键中间体26，2步的总收率为83%.3 氯代芳烃的Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的应用1975年，SONOGASHIRA等[36]报道了对称性取代炔的制备方法.反应在温和条件下和乙炔气体中进行，用催化量的Pd （PPh3）Cl2和CuI使乙炔和芳基碘或乙烯溴反应.同年，CASSAR[37]和DIECK等[38]两个研究组各自独立地展开了相似的Pd催化反应，但如果不用辅助催化剂，反应条件要求较高，难以达到目标.用Pd-Cu催化使末端炔烃与芳基卤代物及乙烯基卤代物作用得到烯烃或炔烃的方法称为Sonogashira交叉偶联反应，反应通式如图11所示.Sonogashira偶联反应经过40多年的发展，已经逐渐为人们所熟悉，而且也成为了一个重要的人名反应.目前，Sonogashira偶联反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成中得到了广泛的应用，已经在许多天然化合物、农药、医药、新兴材料等的合成中起着重要的作用[39].下面介绍的几个例子都是以氯代芳烃为反应原料通过Sonogashira偶联反应合成可能有工业化前景的中间体及其产物.1.3 神经递质GABAAα2/310的合成神经递质GABAAα2/310是GABA家族中的一类化合物，它具有镇静神经、抗焦虑作用.JENSEN等[20]报道了GABAAα2/310的合成，如图5所示，以2-[3-（3-氯-4-氟-苯基）-咪唑[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇8为原料，通过与3-吡啶硼酸9进行Suzuki偶联反应来合成神经递质GABAAα2/310.该反应用双（二亚芐基丙酮）钯（Pd（dba）2）和三叔丁基膦（t-Bu3P）作为催化剂，K3PO4作为碱，1，4-二氧环己烷（dioxane）/H2O作为溶剂，80 ℃反应16 h，生成产物GABAAα2/310，收率为96%.1.4 NK1受体拮抗剂药效团中间体2-苯基-3-氨基吡啶14的合成2-苯基-3-氨基吡啶14是合成3-氨基-2-苯基哌啶类NK1受体拮抗剂药效团的关键中间体，CARON等[21]报道了2-苯基-3-氨基吡啶14的合成方法，如图6所示，以2-氯-3-氨基吡啶化合物11为原料，首先用苯甲醛进行氨基保护生成烯胺化合物，再通过与苯硼酸12进行Suzuki 偶联反应生成中间体13，该Suzuki偶联反应用双三苯基磷二氯化钯（Pd（PPh3）2Cl2）作为催化剂，Na2CO3作为碱（aq表示水溶液），PhMe作为溶剂，85 ℃反应6.5 h，生成化合物13，收率为90%，化合物13经水解生成2-苯基-3-氨基吡啶14.2 氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的应用Heck偶联反应是指卤代芳烃、苯甲酰氯或芳基重氮盐等与乙烯基化合物的C-C偶联反应，是合成C-C键的有效方法之一，反应通式如图7所示.自MIZOROKI等[22]和HECK等[23-24]各自独立地发现了Heck偶联反应以来，此反应逐渐引起了人们的关注，并在肉桂酸酯类衍生物、某些医药中间体的合成中有着广泛的应用.近年来人们利用Heck偶联反应合成了很多复杂化合物[25-26]，也有不少学者通过这种方法合成高分子化合物[27-28]，使它得到了更加广泛的应用.Pd催化的Heck偶联反应是氯代芳烃偶联反应中形成C-C键的一种重要的方法[29].在过去的40年中已经逐渐发展成为工业领域内一种应用广泛的有机合成方法，与其他的偶联反应相比，Heck偶联反应具有较强的区域选择性和立体专一性[30-32]，下面主要介绍几个氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的例子.2.1 天然产物白藜芦醇中间体18的合成白藜芦醇19是一种植物抗毒素，可在葡萄叶及葡萄皮中合成，是葡萄酒和葡萄汁中的生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用.ANDRUS等[33]报道了白藜芦醇中间体18的合成，以3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯15为原料，与4-乙酰氧基苯乙烯16进行Heck偶联反应，合成白藜芦醇中间体18，如图8所示.Heck偶联反应用Pd（OAc）2作为催化剂，以化合物17作为卡宾试剂，N-乙基吗啉（NEM）和1，4-二甲苯为溶剂，120 ℃反应3.5 h，生成白藜芦醇中间体18，收率为73%.白藜芦醇中间体18再经NaOH/THF水解得到天然产物白藜芦醇19，收率为88%.2.2 前列腺素Beraprost中间体23的合成前列腺素Beraprost是一类口服活性抗血栓和临床抗血小板的前列腺素药，它既是一种有效的血管扩张剂，又是一种血小板凝聚抑制剂.中间体23是合成Beraprost的关键中间体，HIGUCHI等[34]报道了前列腺素Beraprost关键中间体23的合成.首先用苄氯衍生物20和烯丙酸甲酯21的Heck偶联反应，合成Beraprost重要中间体22，如图9所示.反应用Pd（OAc）2作为催化剂，（n-C12H25）3N作為碱，反应5 h后，以94%的收率生成Beraprost中间体22，再在甲醇中用5%（质量分数）Pd/C催化剂进行催化氢化还原反应生成Beraprost关键中间体23，收率为96%.2.3 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）激酶中间体26的合成PDGFR为血小板衍生生长因子蛋白质家族的受体，位于细胞膜表面，属于酪胺酸激酶受体的一种，它在调控细胞增殖、分化、生长、发育上扮演着相当重要的角色.如果调控不正常，可能会引发癌症等多种疾病.HICKEN等[35]报道了PDGFR激酶关键中间体26和各种PDGFR激酶的合成，测试了它们的生理活性和毒性.首先用咪唑吡啶衍生物24为原料，通过与2-氯-8-苄氧基喹啉25进行Heck偶联反应，合成关键中间体26，再经过多步反应合成PDGFR 激酶之一的产物27，如图10所示.中间体26的合成采用Pd（PPh3）4和Pd（OAc）2作为催化剂，K2CO3作为碱，1，4-二氧环己烷/H2O作为溶剂，再在Pd（OH）2/C，MeOH，HCO2NH4回流条件下获得PDGFR激酶关键中间体26，2步的总收率为83%.3 氯代芳烃的Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的应用1975年，SONOGASHIRA等[36]报道了对称性取代炔的制备方法.反应在温和条件下和乙炔气体中进行，用催化量的Pd （PPh3）Cl2和CuI使乙炔和芳基碘或乙烯溴反应.同年，CASSAR[37]和DIECK等[38]两个研究组各自独立地展开了相似的Pd催化反应，但如果不用辅助催化剂，反应条件要求较高，难以达到目标.用Pd-Cu催化使末端炔烃与芳基卤代物及乙烯基卤代物作用得到烯烃或炔烃的方法称为Sonogashira交叉偶联反应，反应通式如图11所示.Sonogashira偶联反应经过40多年的发展，已经逐渐为人们所熟悉，而且也成为了一个重要的人名反应.目前，Sonogashira偶联反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成中得到了广泛的应用，已经在许多天然化合物、农药、医药、新兴材料等的合成中起着重要的作用[39].下面介绍的几个例子都是以氯代芳烃为反应原料通过Sonogashira偶联反应合成可能有工业化前景的中间体及其产物.1.3 神经递质GABAAα2/310的合成神经递质GABAAα2/310是GABA家族中的一类化合物，它具有镇静神经、抗焦虑作用.JENSEN等[20]报道了GABAAα2/310的合成，如图5所示，以2-[3-（3-氯-4-氟-苯基）-咪唑[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇8为原料，通过与3-吡啶硼酸9进行Suzuki偶联反应来合成神经递质GABAAα2/310.该反应用双（二亚芐基丙酮）钯（Pd（dba）2）和三叔丁基膦（t-Bu3P）作为催化剂，K3PO4作为碱，1，4-二氧环己烷（dioxane）/H2O作为溶剂，80 ℃反应16 h，生成产物GABAAα2/310，收率为96%.1.4 NK1受体拮抗剂药效团中间体2-苯基-3-氨基吡啶14的合成2-苯基-3-氨基吡啶14是合成3-氨基-2-苯基哌啶类NK1受体拮抗剂药效团的关键中间体，CARON等[21]报道了2-苯基-3-氨基吡啶14的合成方法，如图6所示，以2-氯-3-氨基吡啶化合物11为原料，首先用苯甲醛进行氨基保护生成烯胺化合物，再通过与苯硼酸12进行Suzuki 偶联反应生成中间体13，该Suzuki偶联反应用双三苯基磷二氯化钯（Pd（PPh3）2Cl2）作为催化剂，Na2CO3作为碱（aq表示水溶液），PhMe作为溶剂，85 ℃反应6.5 h，生成化合物13，收率为90%，化合物13经水解生成2-苯基-3-氨基吡啶14.2 氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的应用Heck偶联反应是指卤代芳烃、苯甲酰氯或芳基重氮盐等与乙烯基化合物的C-C偶联反应，是合成C-C键的有效方法之一，反应通式如图7所示.自MIZOROKI等[22]和HECK等[23-24]各自独立地发现了Heck偶联反应以来，此反应逐渐引起了人们的关注，并在肉桂酸酯类衍生物、某些医药中间体的合成中有着广泛的应用.近年来人们利用Heck偶联反应合成了很多复杂化合物[25-26]，也有不少学者通过这种方法合成高分子化合物[27-28]，使它得到了更加广泛的应用.Pd催化的Heck偶联反应是氯代芳烃偶联反应中形成C-C键的一种重要的方法[29].在过去的40年中已经逐渐发展成为工业领域内一种应用广泛的有机合成方法，与其他的偶联反应相比，Heck偶联反应具有较强的区域选择性和立体专一性[30-32]，下面主要介绍几个氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的例子.2.1 天然产物白藜芦醇中间体18的合成白藜芦醇19是一种植物抗毒素，可在葡萄叶及葡萄皮中合成，是葡萄酒和葡萄汁中的生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用.ANDRUS等[33]报道了白藜芦醇中间体18的合成，以3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯15为原料，与4-乙酰氧基苯乙烯16进行Heck偶联反应，合成白藜芦醇中间体18，如图8所示.Heck偶联反应用Pd（OAc）2作为催化剂，以化合物17作为卡宾试剂，N-乙基吗啉（NEM）和1，4-二甲苯为溶剂，120 ℃反应3.5 h，生成白藜芦醇中间体18，收率为73%.白藜芦醇中间体18再经NaOH/THF水解得到天然产物白藜芦醇19，收率为88%.2.2 前列腺素Beraprost中間体23的合成前列腺素Beraprost是一类口服活性抗血栓和临床抗血小板的前列腺素药，它既是一种有效的血管扩张剂，又是一种血小板凝聚抑制剂.中间体23是合成Beraprost的关键中间体，HIGUCHI等[34]报道了前列腺素Beraprost关键中间体23的合成.首先用苄氯衍生物20和烯丙酸甲酯21的Heck偶联反应，合成Beraprost重要中间体22，如图9所示.反应用Pd（OAc）2作为催化剂，（n-C12H25）3N作为碱，反应5 h后，以94%的收率生成Beraprost中间体22，再在甲醇中用5%（质量分数）Pd/C催化剂进行催化氢化还原反应生成Beraprost关键中间体23，收率为96%.2.3 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）激酶中间体26的合成PDGFR为血小板衍生生长因子蛋白质家族的受体，位于细胞膜表面，属于酪胺酸激酶受体的一种，它在调控细胞增殖、分化、生长、发育上扮演着相当重要的角色.如果调控不正常，可能会引发癌症等多种疾病.HICKEN等[35]报道了PDGFR激酶关键中间体26和各种PDGFR激酶的合成，测试了它们的生理活性和毒性.首先用咪唑吡啶衍生物24为原料，通过与2-氯-8-苄氧基喹啉25进行Heck偶联反应，合成关键中间体26，再经过多步反应合成PDGFR 激酶之一的产物27，如图10所示.中间体26的合成采用Pd（PPh3）4和Pd（OAc）2作为催化剂，K2CO3作为碱，1，4-二氧环己烷/H2O作为溶剂，再在Pd（OH）2/C，MeOH，HCO2NH4回流条件下获得PDGFR激酶关键中间体26，2步的总收率为83%.3 氯代芳烃的Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的应用1975年，SONOGASHIRA等[36]报道了对称性取代炔的制备方法.反应在温和条件下和乙炔气体中进行，用催化量的Pd （PPh3）Cl2和CuI使乙炔和芳基碘或乙烯溴反应.同年，CASSAR[37]和DIECK等[38]两个研究组各自独立地展开了相似的Pd催化反应，但如果不用辅助催化剂，反应条件要求较高，难以达到目标.用Pd-Cu催化使末端炔烃与芳基卤代物及乙烯基卤代物作用得到烯烃或炔烃的方法称为Sonogashira交叉偶联反应，反应通式如图11所示.Sonogashira偶联反应经过40多年的发展，已经逐渐为人们所熟悉，而且也成为了一个重要的人名反应.目前，Sonogashira偶联反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成中得到了广泛的应用，已经在许多天然化合物、农药、医药、新兴材料等的合成中起着重要的作用[39].下面介绍的几个例子都是以氯代芳烃为反应原料通过Sonogashira偶联反应合成可能有工业化前景的中间体及其产物.1.3 神经递质GABAAα2/310的合成神经递质GABAAα2/310是GABA家族中的一类化合物，它具有镇静神经、抗焦虑作用.JENSEN等[20]报道了GABAAα2/310的合成，如图5所示，以2-[3-（3-氯-4-氟-苯基）-咪唑[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇8为原料，通过与3-吡啶硼酸9进行Suzuki偶联反应来合成神经递质GABAAα2/310.该反应用双（二亚芐基丙酮）钯（Pd（dba）2）和三叔丁基膦（t-Bu3P）作为催化剂，K3PO4作为碱，1，4-二氧环己烷（dioxane）/H2O作为溶剂，80 ℃反应16 h，生成产物GABAAα2/310，收率为96%.1.4 NK1受体拮抗剂药效团中间体2-苯基-3-氨基吡啶14的合成2-苯基-3-氨基吡啶14是合成3-氨基-2-苯基哌啶类NK1受体拮抗剂药效团的关键中间体，CARON等[21]报道了2-苯基-3-氨基吡啶14的合成方法，如图6所示，以2-氯-3-氨基吡啶化合物11为原料，首先用苯甲醛进行氨基保护生成烯胺化合物，再通过与苯硼酸12进行Suzuki 偶联反应生成中间体13，该Suzuki偶联反应用双三苯基磷二氯化钯（Pd（PPh3）2Cl2）作为催化剂，Na2CO3作为碱（aq表示水溶液），PhMe作为溶剂，85 ℃反应6.5 h，生成化合物13，收率为90%，化合物13经水解生成2-苯基-3-氨基吡啶14.2 氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的应用Heck偶联反应是指卤代芳烃、苯甲酰氯或芳基重氮盐等与乙烯基化合物的C-C偶联反应，是合成C-C键的有效方法之一，反应通式如图7所示.自MIZOROKI等[22]和HECK等[23-24]各自独立地发现了Heck偶联反应以来，此反应逐渐引起了人们的关注，并在肉桂酸酯类衍生物、某些医药中间体的合成中有着广泛的应用.近年来人们利用Heck偶联反应合成了很多复杂化合物[25-26]，也有不少学者通过这种方法合成高分子化合物[27-28]，使它得到了更加广泛的应用.Pd催化的Heck偶联反应是氯代芳烃偶联反应中形成C-C键的一种重要的方法[29].在过去的40年中已经逐渐发展成为工业领域内一种应用广泛的有机合成方法，与其他的偶联反应相比，Heck偶联反应具有较强的区域选择性和立体专一性[30-32]，下面主要介绍几个氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的例子.2.1 天然产物白藜芦醇中间体18的合成白藜芦醇19是一种植物抗毒素，可在葡萄叶及葡萄皮中合成，是葡萄酒和葡萄汁中的生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用.ANDRUS等[33]报道了白藜芦醇中间体18的合成，以3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯15为原料，与4-乙酰氧基苯乙烯16进行Heck偶联反应，合成白藜芦醇中间体18，如图8所示.Heck偶联反应用Pd（OAc）2作为催化剂，以化合物17作为卡宾试剂，N-乙基吗啉（NEM）和1，4-二甲苯为溶剂，120 ℃反应3.5 h，生成白藜芦醇中间体18，收率为73%.白藜芦醇中间体18再经NaOH/THF水解得到天然产物白藜芦醇19，收率为88%.2.2 前列腺素Beraprost中间体23的合成前列腺素Beraprost是一类口服活性抗血栓和临床抗血小板的前列腺素药，它既是一种有效的血管扩张剂，又是一种血小板凝聚抑制剂.中间体23是合成Beraprost的关键中间体，HIGUCHI等[34]报道了前列腺素Beraprost关键中间体23的合成.首先用苄氯衍生物20和烯丙酸甲酯21的Heck偶联反应，合成Beraprost重要中间体22，如图9所示.反应用Pd（OAc）2作为催化剂，（n-C12H25）3N作为碱，反应5 h后，以94%的收率生成Beraprost中间体22，再在甲醇中用5%（质量分数）Pd/C催化剂进行催化氢化还原反应生成Beraprost关键中间体23，收率为96%.2.3 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）激酶中间体26的合成PDGFR为血小板衍生生长因子蛋白质家族的受体，位于细胞膜表面，属于酪胺酸激酶受体的一种，它在调控细胞增殖、分化、生长、发育上扮演着相当重要的角色.如果调控不正常，可能会引发癌症等多种疾病.HICKEN等[35]报道了PDGFR激酶关键中间体26和各种PDGFR激酶的合成，测试了它们的生理活性和毒性.首先用咪唑吡啶衍生物24为原料，通过与2-氯-8-苄氧基喹啉25进行Heck偶联反应，合成关键中间体26，再经过多步反应合成PDGFR 激酶之一的产物27，如图10所示.中间体26的合成采用Pd（PPh3）4和Pd（OAc）2作为催化剂，K2CO3作为碱，1，4-二氧环己烷/H2O作为溶剂，再在Pd（OH）2/C，MeOH，HCO2NH4回流条件下获得PDGFR激酶关键中间体26，2步的总收率为83%.3 氯代芳烃的Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的应用1975年，SONOGASHIRA等[36]报道了对称性取代炔的制备方法.反应在温和条件下和乙炔气体中进行，用催化量的Pd （PPh3）Cl2和CuI使乙炔和芳基碘或乙烯溴反应.同年，CASSAR[37]和DIECK等[38]两个研究组各自独立地展开了相似的Pd催化反应，但如果不用辅助催化剂，反应条件要求较高，难以达到目标.用Pd-Cu催化使末端炔烃与芳基卤代物及乙烯基卤代物作用得到烯烃或炔烃的方法称为Sonogashira交叉偶联反应，反应通式如图11所示.Sonogashira偶聯反应经过40多年的发展，已经逐渐为人们所熟悉，而且也成为了一个重要的人名反应.目前，Sonogashira偶联反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成中得到了广泛的应用，已经在许多天然化合物、农药、医药、新兴材料等的合成中起着重要的作用[39].下面介绍的几个例子都是以氯代芳烃为反应原料通过Sonogashira偶联反应合成可能有工业化前景的中间体及其产物.1.3 神经递质GABAAα2/310的合成神经递质GABAAα2/310是GABA家族中的一类化合物，它具有镇静神经、抗焦虑作用.JENSEN等[20]报道了GABAAα2/310的合成，如图5所示，以2-[3-（3-氯-4-氟-苯基）-咪唑[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇8为原料，通过与3-吡啶硼酸9进行Suzuki偶联反应来合成神经递质GABAAα2/310.该反应用双（二亚芐基丙酮）钯（Pd（dba）2）和三叔丁基膦（t-Bu3P）作为催化剂，K3PO4作为碱，1，4-二氧环己烷（dioxane）/H2O作为溶剂，80 ℃反应16 h，生成产物GABAAα2/310，收率为96%.1.4 NK1受体拮抗剂药效团中间体2-苯基-3-氨基吡啶14的合成。