PPARγ的神经保护作用研究进展

・９２・　文章编号：１６７１—２８９７（２０１０）０９—０９２—０３　中华神经外科疾病研究杂志（Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ　Ｄｉｓ　Ｒｅｓ）２０１０；９（１　

ＰＰＡＲ￣／的神经保护作用研究进展　・综述・　

邓永兵　唐文渊　（　重庆市急救医疗中心神经外科，重庆４０００１４；　重庆医科大学第一附属医院神经外科，重庆４０００１６）　关键词ＰＰＡＲ￣；脑损伤；神经保护　中国图书资料分类号Ｒ　７４１．０５　文献标识码Ａ　

过氧化物酶体增殖物激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ—　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＰＡＲｓ）是配体活化的核转录因子，属Ⅱ型　核受体超家族成员之一，有　、Ｂ、　３种亚型。ＰＰＡＲ￣在１９９０　年由Ｉｓｓｅｍａｎ等首次发现存在于脂肪细胞的分化调控通路中，　故又称为脂激活转录因子。该受体被其配体激活后可以和特　异的ＤＮＡ反应元件结合，调控多种基因的转录和表达，参与　体内多种生理和病理过程，如血糖调节、脂肪代谢…。研究表　明ＰＰＡ　的激活能促进神经细胞的分化和成熟，参与神经细　胞程序性死亡，近年研究也发现ＰＰＡ脚的激活与神经细胞的　炎症和氧化应激有关　。本文就ＰＰＡＲ　激活后的神经保护　作用作一综述。　一、中枢神经系统急慢性损伤及炎症反应　炎症反应对于组织修复，细胞再生起着重要作用，但失控　的炎症反应将会导致大量细胞死亡。在中枢神经系统缺血、　创伤和慢性退行性疾病中，炎症反应导致大量细胞凋亡，引起　继发性损伤，加重神经功能损害。　血脑屏障的内皮细胞是中枢神经系统炎症反应的重要调　控元件。炎症反应时，由于粘附分子表达增加，促使白细胞聚　集于内皮细胞，导致血脑屏障破坏，白细胞渗入脑实质。渗入　的白细胞（嗜中性粒细胞和巨噬细胞）可激活小胶质细胞、星　形胶质细胞、少突胶质细胞，产生大量的炎症介质，如细胞因　子、趋化因子、前列腺素类物质、氧自由基等，这些物质将加重　神经细胞损伤　。　研究表明，短暂性脑缺血可使细胞因子表达增加，如肿瘤　坏死因子．ｆｔ．（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ—Ｍｐｈａ，ＴＮＦ－　）、白细胞介素．　１ｐ（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１ｂｅｔａ，ＩＬ一１ｐ），细胞因子同时也使如细胞内粘附　分子一１（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ—ｌ，ＩＣＡＭ一１）、整联蛋白　等粘附分子表达增加。这些粘附分子可促进白细胞在血管壁　聚集和粘附，最后渗入脑组织中　。激活的巨噬细胞、小胶质　细胞释放的趋化因子，如单核细胞趋化蛋白一１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ　ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ－１，ＭＣＰ一１）等，诱导和加强了粘附分子　与白细胞间的相互作用，在白细胞浸入脑实质过程中起着重　要作用　。　氧化活性物质已被证实是缺血再灌注损伤后早期反应元　作者简介：邓永兵，主治医师，电话：（０２３）６３６９２１５２，Ｅ—ｍａｉｌ　ｄｙｂ０９１３＠１２６．ｃｏｍ　通讯作者：唐文渊，教授、主任医师，电话：（０２３）８９０１１１５２　件之一。血管闭塞导致其周围组织缺氧，损害组织有氧代谢，　扰乱细胞代谢平衡，同时，线粒体中氧化磷酸化过程受到抑　制，各种代谢产物堆积，直接或间接地导致细胞损害。缺血后　再灌注虽恢复了脑组织的供氧，恢复了细胞代谢平衡，但同时　也使氧、氮自由基表达上调，使脑组织发生强烈氧化应激反　应，脂质过氧化反应和ＤＮＡ损伤　ｊ。　二、激活的ＰＰＡＲ　抗炎、抗氧化作用机制　炎症基因表达是炎症反应发生的第一步，通过减弱炎症　基因表达、增强抗炎基因表达就能在炎症反应初始阶段减弱　炎症反应，从而减轻炎症反应引起的继发性损伤。研究证实，　ＰＰＡＲ　被其配体噻唑烷二酮类药物（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ，ＴＺＤｓ）　激活后，能直接阻止细胞因子的信号传导通路，抑制小胶质细　胞的激活，减少嗜中性粒细胞、巨噬细胞的渗入，减弱炎症基　因的表达，增强抗氧化酶的活性和增加热休克蛋白的表达，发　挥对神经组织、细胞的保护作用　。　ＰＰＡ脚可通过以下信号转导途径抑制炎症反应和氧化应　激反应。①ＰＰＡＲ　活化的途径：ＰＰＡＲ　直接与配体结合，配体　调节ＰＰＡＲ￣／磷酸化状态并参与有丝分裂原激活蛋白激酶　（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＲＫ）和ＰＩ３Ｋ活性调节；②　ＰＰＡ脚激活和调节靶基因转录表达途径：包括配体激活　ＰＰＡ　、活化ＰＰＡＲ￣与ＰＰＡＲ　反应元件（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｅｌｅｍｅｎｔ，ＰＰＲＥ）相互作用，通过调节基因　转录和翻译等生物学效应参与脂类代谢，细胞增殖、分化和凋　亡等；③ＰＰＡＲ　影响其他转录因子及信号途径：如在炎症反应　中竞争抑制核因子一ｋａｐｐａＢ（ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ—ｋａｐｐａＢ，ＮＦ—ＫＢ）、　ＪＡＫ—ＳＴＡＴ（Ｊａｎｕｓ　ｋｉｎａｓｅ—ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）等途径。　三、ＰＰＡＲ￣在脑缺血、缺血再灌注损伤中的作用　近年来，国内外大量研究表明・ＰＰＡＲ￣激活后对脑缺血及　其再灌注损伤后有脑保护作用，其保护作用机制主要与抑制　炎症反应，抑制氧化应激反应，抑制细胞凋亡等有关。　研究发现在小鼠脑缺血模型中，采用ＰＰＡＲ￣激动剂罗格　列酮治疗能显著增加内皮细胞中一氧化氮合酶的表达，促进　血管的再生，增加脑组织对缺血的耐受性，显著减少脑梗死面　积，明显改善神经功能预后评分，而应用ＰＰＡＲ￣拮抗剂　ＧＷ９６６２却显著增加了梗死面积　。ＰＰＡＲ　激动剂皮格列酮　治疗成年鼠脑缺血模型，在缺血半球中，小胶质细胞、巨噬细　胞渗入减少，环氧化酶－２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ－２）、诱导型一氧　化氮合酶（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ，ｉＮＯＳ）、ＩＬ一１　Ｂ等炎症　中华神经外科疾病研究杂志（Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ　Ｄｉｓ　Ｒｅｓ）２０１０；９（１　介质表达下调　７　３。另一研究表明，用罗格列酮治疗正常血压　和高血压脑缺血鼠模型，在缺血半球脑梗死灶周围，ＣＯＸ一２、　ｉＮＯＳ表达减少，而过氧化氢酶、超氧化物歧化酶（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）表达增加，增强抗氧化作用　。。有研究显示，　过氧化氢酶、ＳＯＤ基因包含了ＰＰＲＥ，表明它们可受ＰＰＡＲ￣，调　节。脑缺血发生后ＰＰＡＲｙ可上调抗氧化酶，抑制氧化应激反　应　。Ｃｏｌｌｉｎｏ等在大鼠海马缺血再灌注实验模型中发现，　ＰＰＡＲ３＇激动剂能减少大鼠缺血再灌注损伤后氧自由基、脂质　过氧化反应产物增加，降低ＣＯＸ－２蛋白表达，减弱ＳＯＤ、　ＭＡＰＫｓ激酶和ＮＦ—ｗＢ活性，从而抑制炎症反应和氧化应激反　应，对脑缺血再灌注损伤产生保护作用　。　使用罗格列酮治疗脑缺血动物模型能减少Ｃａｓｐａｓｅ一３和　Ｈ　Ｏ　的含量，抑制神经细胞的坏死和凋亡，减少脑梗死面　积　。活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）的产生与细胞凋　亡有关，短暂性脑缺血后ＲＯＳ含量显著增加，海马区谷胱甘肽　减少，清除ＲＯＳ能力下降，而用罗格列酮或皮格列酮治疗，可　阻止谷胱甘肽减少，抑制缺血半球神经细胞凋亡　Ｊ。研究还　显示，皮格列酮在脑缺血后能减弱脑梗死灶周围凋亡基因Ｂａｘ　的表达，增强抗凋亡基因Ｂｃｌ一２的表达，阻止细胞色素释放，抑　制细胞凋亡　“。。　四、ＰＰＡＲ３，在脊髓损伤中的作用　脊髓损伤后因急性炎症反应、水肿、细胞凋亡等导致继发　性神经细胞死亡，使脊髓坏死空洞扩大；运动神经元急性损　伤，白质变性，导致机体运动功能不可逆损害。研究发现，在　成年鼠脊髓损伤模型中，ＰＰＡＲ￣／表达会上调，用皮格列酮治疗　后可抑制小胶质细胞、星形胶质细胞的激活，显著减少脊髓挫　伤面积，明显抑制炎症介质（ＩＬ一１Ｂ、ＩＬ－６、ＭＣＰ．１）和ＩＣＡＭ．１、　ＮＦ—ＫＢ的表达，从而抑制炎症反应，减轻运动功能损害，减弱　神经性疼痛　。研究还表明，用皮格列酮治疗中胸段脊髓损　伤鼠模型，损伤灶周围有更多灰白质保留，神经功能预后评分　更高，神经功能预后更好　。　五、ＰＰＡ脚在创伤性脑损伤中的作用　创伤性脑损伤急性期发生的炎症、细胞凋亡、氧化应激等　导致了神经细胞的死亡，加重了神经功能损害。创伤性脑损　伤后的腩水肿、血脑屏障破坏进一步加重了神经功能损害，而　炎症反应被认为是发生血管源性脑水肿、血脑屏障破坏的重　要因素”　。因此，若创伤性脑损伤后上述病理过程能得到阻　止或减弱，就可减少神经细胞死亡，起到脑保护作用。Ｊａｅ—　Ｈｙｖｋ等研究发现，罗格列酬能显著减少创伤性脑损伤的皮层　挫伤面积和ＧＳＩ—Ｂ４细胞数量，抑制小胶质细胞和巨噬细胞的　免疫活性，下调炎症基因ＩＬ－６、ＭＣＰ一１和ＩＣＡＭ．１的表达，下调　凋亡基因Ｃａｓｐａｓｅ－３和Ｂａｘ的表达，上调脑保护蛋白热休克蛋　白一２７（ｈｏｔ　ｓｈｏｃｋ　ｐｒｏｔｅｉｎ一２７，ＨＳＰ一２７）、ＨＳＰ－７０、ＨＳＰ。３２和ＳＯＤ、　过氧化氢酶的表达。通过抑制炎症反应、减少细胞凋亡、抗氧　化作用等机制对创伤性脑损伤产生保护作用　“　。神经外科　手术不可避免的会导致脑损伤，产生如脑水肿、血脑屏障破　坏、神经细胞死亡等继发性脑损伤。Ａｍｙ—Ｈｙｏｎｇ等在外科手　术导致的脑损伤实验鼠模型中证实，罗格列酮不能减轻脑损　伤后脑水肿及血脑屏障破坏程度，但可明显抑制髓过氧物酶　・９３－　的活性，减少ＴＮＦ—ｏ／．、ＩＬ一１Ｂ的表达，抑制脑损伤后的炎症反　应　。　六、ＰＰＡＲ＇ｙ在神经退行性疾病中的作用　激活的ＰＰＡＲ＇，／在生理和病理条件下均能调节中枢神经　系统的代谢功能。细胞和动物模型研究表明，ＰＰＡＲ３，激动剂　对多种中枢神经系统疾病有治疗作用，这些中枢神经系统疾　病中炎症反应是导致其神经功能缺失的重要原因。　多发性硬化是一种以少突胶质细胞坏死、髓鞘破坏为特　征的慢性神经系统脱髓鞘变性疾病。在该病中伴随着细胞因　子的分泌、脑基因Ｔｈｌ细胞的分化以及反应性髓磷脂Ｔ细胞　的激活。在实验性自身免疫性脑脊髓炎中，ＰＰＡＲｙ被激活后　能抑制Ｔ细胞的活性，抑制小胶质细胞、巨噬细胞的激活，减　少炎症介质的释放，改善神经功能”　。　肌萎缩性侧索硬化症是一种以运动神经元丧失，发生胶　质化反应为特征的进行性脊髓变性疾病，存在小胶质细胞、星　形胶质细胞激活，ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ表达上调。实验证实，在肌萎　缩性侧索硬化症动物模型中用ＰＰＡ　激动剂治疗，可阻止小　胶质细胞在病变位置激活，抑制炎症基因表达，促进抗炎症基　因表达，减少运动神经元丧失，抑制肌萎缩，彻底延缓病情发　展　。　在癫痫鼠模型中，罗格列酮能抑制ＣＩＭＯ、ＴＮＦ—ｏｒ．等的表　达，抑制小胶质细胞的活性，阻止癫痫后的炎症反应，减少神　经细胞凋亡，起到神经保护作用。同时，能抑制氧化活性物质　产生，抑制脂质过氧化反应，在海马区促进ＳＯＤ、谷胱甘肽的　表达，降低亚铁血红素加氧酶一１的表达，从而发挥神经保护作　用　。　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病患者脑组织有局限性炎症反应发生，小胶质　细胞、星形胶质细胞发生激活，释放～些细胞因子和毒性物　质，导致神经元变性和神经细胞的坏死。研究表明，ＰＰＡＲ　激　活能抑制炎性分子如ｉＮＯＳ的释放，抑制炎症反应，改善患者　的预后，提高患者的认知力　。　有研究证实激活ＰＰＡ　对帕金森病也有保护作用。　Ｂｒｅｉｄｅｒｔ等发现，用皮格列酮治疗帕金森病小鼠模型能抑制炎　症反应，减少神经元死亡。同时，用ＰＰＡＲ　激动剂ＴＺＤｓ治疗　帕金森病人能保护多巴胺能神经元，显著控制病情　。