脑蛋白水解物治疗阿尔茨海默病的研究进展

D O I：10.3969/j.issn. 1005-1678. 2016. 11.060脑蛋白水解物治疗阿尔茨海默病的研究进展邓湘俊12,黄夏梦2,左长京3,余鹏\王霆12A(1.中南大学药学院，湖南长沙410013;2.广州一品红制药有限公司，广东广州510760;3.第二军医大学附属长海医院核医学科，上海200433)[摘要]阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD)是一种慢性中枢神经系统退行性疾病。

该病起病缓慢，早期典型表现为判断力 下降、缺乏主动性、喜怒无常等，临床表现以记忆力减退、认知功能障碍为主。

脑蛋白水解物为一种通过无脂质猪脑蛋白的标准化酶分解得到的神经营养性多肽混合物，富含多种氨基酸、小分子多肽以及镁、磷、硒等多种元素。

多项研究显示脑蛋白水解物能显著改善AD患者的记忆、焦虑、疲劳、眩暈等症状。

本文对脑蛋白水解物治疗阿尔茨海默病的研究进展进行了综述，为脑蛋白水解物的综合开发与临床应用提供参考。

[关键词]阿尔茨海默病；脑蛋白水解物；研究进展[中图分类号]R971 [文献标识码]AResearch progress of cerebrolysin in the treatment of Alzheimer’s disease DENG Xiang-jun1,2, HUANG Xia-meng2, ZUO Chang-jing3, YU Peng1, WANG Ting1,2A(1. Pharmaceutical College of Central South University, Changsha 410013, China；2.Guangzhou Yipinhong Pharmaceutical CoLtd,Guangzhou 510760, China；3.Department of Nuclear Medicine, Changhai Hospital Affiliated to SecondMilitary Medical University, Shanghai 200433, China)[Abstract] Alzheimer’s disease ( AD) is a chronic degenerative disease of central nervous system. The disease onset slow,early typical performance for the decline in judgment, lack of initiative, moodiness, etc, clinical manifestations of memory loss, cognitive dysfunction based. Cerebrolysin is a akind ofneurotrophicpeptidegic mixture obtained by normalized enzymolysisof lipid-free porcine brain proteins,it is rich in various amino acids,small molecule polypeptide and various essential elements such as magnesium, phosphorus and selenium. Several studies have shown that cerebrolysin can significantly improve the memory, anxiety, fatigue, dizziness and other symptoms of AD patients. In this paper, the research progress of cerebrolysin in treatment of Alzheimer^ disease were reviewed to provide reference for the comprehensive development and clinical application of cerebrolysin.[Keywords] Alzheimer’s disease; cerebrolysin；research progress阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD)为原发退行性脑变 性疾病，病程缓慢但不可逆，临床表现以智能损害为主。

随着我 国社会人口老龄化的不断发展，A D患病率呈快速上升趋势，AD 对老年人的身体健康与生活质量造成严重影响，已成为我国重 大的家庭和社会问题[14]。

脑蛋白水解物为一种神经营养性多肽混合物，可通过无脂 质猪脑蛋白的标准化酶分解获得。

脑蛋白水解物中游离氨基酸 约占75%，低分子量（<10 K)多肽约占25%，富含镁、钾、磷、硒 等多种元素[5_7]。

脑蛋白水解物治疗阿尔茨海默病的疗效显著，多项研究显示脑蛋白水解物能显著改善患者的记忆、疲劳、眩 晕、焦虑等症状[81°]。

本文对脑蛋白水解物治疗阿尔茨海默病的作者简介：邓湘俊，男，硕士在读，研究方向：药理学与临床药理学，E-mail:xiangjun5351@ 126. com;王霆，通信作者，男，博士，教授,研究方向：药理学研究及新药研发,E-mail:wtl%5@。

研究进展进行了综述，为脑蛋白水解物的进一步综合开发与临 床应用提供参考。

1阿尔茨海默病（Alzheim er’s d isease,A D)A D为一种慢性中枢神经系统退行性疾病，迄今为止其发病 原因尚不确切，可能因素主要包括躯体疾病（癫痫、甲状腺及免 疫疾病等）、头部创伤、家族遗传、独居、经济困难等。

A D的发病 机制比较复杂，目前主要认为有P-淀粉样蛋白毒性机制和某些 蛋白被异常修饰机制[1114]。

P-淀粉样蛋白能诱发神经系统炎症变化而产生特异毒性。

研究显示P-淀粉样蛋白大量沉积于A D患者脑部形成淀粉样蛋 白斑，P-淀粉样蛋白所致神经元纤维缠结和细胞死亡则会引起 患者记忆减退、意识模糊[15]。

动物实验显示P-淀粉样蛋白在细 胞内沉积能引起A D,但沉积于细胞外则不引发该病[16]。

高脂 饮食会导致机体抗氧化能力降低，而机体抗氧化能力降低能促使P-淀粉样蛋白生成增多进而诱发A D;低密度脂蛋白相关受体1 (low density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1)可通过间接作用快速内吞淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid precursorprotein，APP)，进而促进卩-淀粉样蛋白生成可能导致AD 的最终发生[17_19]。

T au蛋白是广泛存在于神经细胞中的微管相关蛋白，正常生 理条件下的Tau蛋白与微管蛋白结合后能有效促进微管形成，T au蛋白还可参与调节神经细胞轴突内的物质运输[2()]。

A D发 生过程中的Tau蛋白受多种因素影响而过度磷酸化，使其丧失 有效聚合力并引发神经原纤维缠结，最终导致微管与突触功能 障碍以及神经元的不可逆损伤[21]。

图1P-淀粉样蛋白及Tau蛋白与阿尔茨海默病（A D)[22]Fig. 1Amyloid-p protein&Tau proteinand Alzheimer9s diseaseP-淀粉样蛋白与Tau蛋白之间存在重要联系。

p-淀粉样蛋 白和Tau蛋白可相互作用，分别产生淀粉样沉积斑和神经元纤 维缠结，导致正常神经细胞发生病变甚至凋亡。

卜淀粉样蛋白 沉积引发Tau蛋白发生病变，而Tau病变则以反馈机制促进卜 淀粉样蛋白沉积，形成恶性循环[22]。

见图1。

糖原合酶3(3 (glycogen synthase3 p，GSK-3p)是Tau蛋白磷酸化的关键酶，p-淀 粉样蛋白能有效提高GSK-3P的活性并促进其表达，导致Tau蛋 白过度磷酸化[23]。

2基础研究脑蛋白水解物为具有神经营养作用的多肽混合物，可通过 抑制P-淀粉样蛋白的生成与沉积，以及对神经细胞的保护，改善 A D神经退行性病变。

Torrance等[24]建立模拟A D神经病理的淀粉样前体蛋白APP转基因小鼠模型（3月龄），对脑蛋白水解物的神经保护作 用与减少P-淀粉样蛋白作用的机制进行研究。

结果显示治疗6 个月后，与对照组小鼠腹腔注射生理盐水5 mL/( kg •d)相比，治 疗组小鼠腹腔注射脑蛋白水解物5 m L/(kg •d)水迷宫空间学习 表现显著改善，且其大脑中异常性突触和淀粉样蛋白明显减少，这些效应与A P P全链及C末端片段的水平降低相关，脑蛋白水 解物能降低磷酸化A P P水平及A P P在神经炎过程的积累。

脑 蛋白水解物通过对A P P成熟过程及其向p-淀粉样蛋白形成位点 转运过程的调节，减少P-淀粉样蛋白的生成和沉积，改善A P P转 基因模型小鼠的A D样病理状态。

Rockenstein等[25]建立THY-1启动子控制表达突变A P P的A D小鼠模型，研究脑蛋白水解物促进模型小鼠（3月龄）齿状回 (dentate gyms，DG)海马颗粒下层区域神经再生的可能机制。

结 果表明，经脑蛋白水解物治疗，周期为3个月，腹腔注射剂量为5 mL(kg •d)的APP转基因小鼠的海马神经出现显著恢复，并在 增强突触形成和改善记忆方面发挥重要作用。

脑蛋白水解物通 过保护神经母细胞、降低细胞凋亡率，改善APP转基因小鼠的神 经变异。

月凶蛋白水解物对A D的疗效在治疗中断后仍然存在，该机制 可能涉及脑蛋白水解物的神经营养因子样活性。

Rockenstein 等[26]通过人淀粉样前体蛋白（human amyloid precursor protein, hA PP)转基因A D小鼠模型（3月龄），研究脑蛋白水解物（活性 组分浓度为215. 2 mg/mL)治疗A D，模型小鼠腹腔注射剂量为5 m L/(kg •d)，周期为3个月，中断的后效应。

结果显示，治疗中 断3个月后脑蛋白水解物改善模型小鼠的水迷宫记忆障碍及神 经退行性病变的效应仍然存在，并持续到治疗中断6个月后才 完全消失;免疫组化分析表明，治疗中断3个月后模型小鼠的新 皮层和海马体内淀粉样斑块负荷减少的效应不再明显，这也提 示脑蛋白水解物对P淀粉样蛋白沉积的影响与治疗中断后存在 的疗效是相对独立的。

脑蛋白水解物的神经营养作用可能涉及调节促神经生长因 子/神经生长因子的平衡，以及对胆碱能神经元的保护。

Ubhi 等[27]建立hA PP转基因A D小鼠模型(3月龄），研究脑蛋白水解 物对神经营养因子的作用，主要包括神经生长因子（nerve growth factor,N G F)等。