加兰他敏治疗阿尔茨海默症的研究进展
加兰他敏治疗阿尔茨海默症的研究进展
由于加兰他敏的溶解性较差 ,故通常将其制成氢溴酸 盐 ,以增加其溶解性 ,已研究的剂型有口服液 、注射液 、普通
药学与临床研究 Pharm aceu tica l and C lin ica l R esearch 第 16卷
片 、缓释片 、分散片 、胶囊剂 、乳膏剂等 。张松林 [18 ]以乳糖 为填充剂 ,交联聚维酮和羧甲基淀粉钠作为崩解剂 , 3%聚 维酮为粘合剂 ,研制了氢溴酸加兰他敏分散片 。钱南萍 [19 ] 建立了氢溴酸加兰他敏分散片溶出度的测定方法 ,发现和 水及 5%乙醇相比 ,它在 011 mo·l L - 1的盐酸溶液中溶出度 较高 , 确 定 转 速 为 75 r·m in - 1 , 溶 出 时 间 为 45 m in。刘 玮 [20 ]用正交设计优选处方 , 以单硬脂酸甘油酯 、Eudragit L100255为主要缓释材料 ,研制其缓释片 ,结果氢溴酸加兰 他敏缓释片在 24 h 内呈现良好的缓释特征 ,释药行为符合 H iguchi方程 。陈昂 、贺芬 [21 ]采用离子交换吸附技术 ,用丙 烯酸树脂 RS100修饰结合有氢溴酸加兰他敏的树脂表面 , 制成缓释混悬液 ,试验表明其体外释药速率明显减慢 ,与溶 液剂相比 ,缓释混悬液的药时曲线较平稳 , Cmax降低 , Tmax延 长 ,有一定的缓释效果 。
20世纪60年代加兰他敏商品名为强肌片尼瓦林片剂主要用于治疗脊髓灰质炎小儿麻痹症后遗症肌肉萎缩术后肠肌麻痹尿潴留及重症肌无力等症也可用于儿童脑型麻痹外伤性感觉运动障碍多发性神经炎及脊神经根炎等的治疗
药学与临床研究 2008年 2月
P ha rm a ce u tica l a nd C lin ica l R e se a rch 2008, 16 (1)
阿尔兹海默病的药物治疗研
银杏叶提取物、石杉碱甲等。
痴呆分类
◆ 阿尔茨海默痴呆（Alzheimer Dementia，AD） ◆ 血管性痴呆（Vascular Dementia，VD） ◆ 混合性痴呆 （mixed dementia） ◆ 其他（other dementia）
Amyloid Protein (Aß ) i s Central to the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease
二、 脑循环改善剂
脑组织对氧、能量需求很大，但无储备，一旦 缺血、缺氧即出现代谢障碍，乳酸堆积、ATP减少、 神经原变性坏死。如涉及皮层、海马、基底结等智 能相关结构时即出现痴呆。
AD病人多有动粥，而动粥为AD的危险因素
钙通道阻断剂
· 常用的为对脑血管有高度选择性的钙通道阻断剂 。如尼莫地平，氟桂利嗪等。 ·扩张脑血管，增加脑血流量，增加脑细胞对氧的 有效利用，改善脑细胞代谢。扩张脑血管同时，对 外周血管影响小。大剂量时也可影响血压。 ·抗动脉粥样硬化，抑制血小板聚集 ·临床主要用于治疗脑血管疾病，脑动脉硬化，血 管性痴呆，也可治疗老年性痴呆等。
— 、与神经递质有关的药物
1 胆碱酯酶抑制剂 他克林（tacrine）
· 属第一代可逆性胆碱酯酶抑制药，它通过抑制血 浆和组织中的AChE而增加ACh的含量，
· 不良反应较大而限制其临床应用，最常见的不良
反应为肝毒性。
多奈哌齐（donepezil）
为第二代可逆性AChE抑制药。与他克林相比： ① 多奈哌齐对中枢AChE有更高的选择性和专属性，能 改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能。 ② 外周不良反应很少，患者耐受性较好。
AD发病机制（β淀粉样蛋白学说）
阿尔茨海默病药物治疗新进展
２００粥，２次朋，最多不超过４５０
５，２苯羟蘩落懿羧（ｔ氇ｅｎｓｅｒｉｎｅ）
ｏ．ｓ／ｄ。
为疆
碱酯酶抑制荆。Ｋａｄｉｒ等”纠的研究前３个 月为随机烈肖阶段，１０例ＡＤ患者服苯羟
基丙氨酸，３０叫ｄ×３个月，１０例ＡＤ
患者服安慰荆Ｘ３个月；４—６个月为开放 经爨交验段，安慰裁缰改骚多亵骧菇５ ｍｇ，１次内×３个月，苯羟基蠢氨黢缓依 然服苯羟纂丙氨酸。在治疗４和６个月 时，苯羟蕊丽飘酸比多奈哌齐能最著嫂善 成套神经心理试验得分。 ５．３硫辛酸硫辛酸从３个方厦照｛罅ＡＤ 发生纛发菠： （１）激活疆骧乙鹣绽酶， 蹭加葡萄糖丽牧，以供应更多的乙黻辅酶 Ａ，合成乙酰腑碱；（２）清除反应住氧核 素，增加＿还原性谷胱甘肽水平，抗辅化； （３）向下调节致炎性蛋白，包括肿瘸坏 死因子和一氧化氮合酶表达，抗炎烂。拜 兹整蟹究绘铝爨鞭ｌｌ疆酯酶静裁刘戆ＡＤ 患者加服硫辛靛６００ ｍｇ／ｄ，观察霹年， 轻度痴呆患者（ＡＤ评定量表认知网子分 ＜１５分）病情进展极慢（ＡＤ评定墩表认 知因子分改善１．２分／年．简易精神状况 检杏繁表评分一０，６分／年），中度癫皋患 者凌无琵鹾改黪。 ６拟谷氯酸 ６．１安帕金（ａｍｐａｋｉｎｅｓ） 安帕众拟谷 氨酸，能激动瓤藻氨酸受体、Ｎ一甲基一 Ｄ一天门冬氨黻（ＮＭＤＡ）受体和卡困酸 盐受捧，其串斑蒺氨酸受薅捉逊糊邻戆 ＮＭＤＡ受薅，移拜离子逶道，撵菇浚籀， 改善记忆，蜜帕会治疗轻度认知攒害已进 入Ⅱ期临床研究阶段Ｈ１。 ６．２高删红参高孵红参含有稽氨酸， 能改善ＡＤ患者的认知功能。一项钎究给 正羧抗癫呆筠瓣ＡＤ患者（男２４搠，女 ３７镄）隧毫ｆｌ秘瓣赢丽红参舔裁鼙（４．５∥ ｄ，Ｎ＝１５）、商剂量（９９／ｄ，Ｎ＝１５）或 安慰剂（Ｎ＝３１），治疗１２周，发现高剂 量组比安慰荆绢更能改善ＡＤ评窟嫩表分
老年痴呆症的药物研究
老年痴呆症的药物研究老年痴呆症，又称阿尔茨海默病，是一种以渐进性记忆和认知功能障碍为特征的神经退行性疾病。
在全球范围内，该疾病的患病率逐年上升，给患者、家庭及社会带来了巨大的负担。
因此，对于老年痴呆症的药物研究成为了当前医学领域的重要任务之一。
老年痴呆症的病因与机制老年痴呆症的病因复杂，涉及遗传、环境和生活方式等多种因素。
早期的研究发现，异常蛋白质（如β淀粉样蛋白和tau蛋白）在脑内聚集与老年痴呆症的发展密切相关。
β淀粉样蛋白形成斑块，而tau蛋白则导致神经纤维缠结，从而破坏神经细胞之间的通讯及其正常功能。
此外，炎症反应、氧化应激、神经递质失衡等机制也被认为与老年痴呆症的发展有关。
例如，神经递质乙酰胆碱水平下降可能会导致记忆和学习能力下降。
因此，相关药物开发往往聚焦于这些机制，以期能够有效改善患者的症状或延缓病情的发展。
现有药物治疗截至目前，治疗老年痴呆症的药物主要分为两类：一类是针对症状的治疗药物，另一类是试图改变疾病进程的药物。
针对症状的药物胆碱酯酶抑制剂这类药物通过抑制胆碱酯酶的活性，增加脑内乙酰胆碱的浓度，从而改善记忆和认知功能。
目前常用的胆碱酯酶抑制剂包括： - 多奈哌齐（Donepezil） - 基维考特（Rivastigmine） - 加兰他敏（Galantamine）临床试验表明，上述药物能够在一定程度上改善轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知能力。
然而，这些药物并未能有效改变疾病的发展进程。
NMDA受体拮抗剂美金刚（Memantine）是一种NMDA受体拮抗剂，通过调节谷氨酸在脑内的作用来改善认知功能。
对于中度至重度阿尔茨海默病患者，美金刚能够缓解一些行为和精神症状。
改变疾病进程的药物研发近年来，针对老年痴呆症路径的新型药物不断进入临床试验阶段。
这些新药一般围绕以下几个主要目标展开研发：清除β淀粉样蛋白目前已有多种针对β淀粉样蛋白斑块的新型疗法进入临床阶段。
包括单克隆抗体技术，如阿杜卡尤单抗（Aducanumab）和露洞单抗（Lecanemab），通过抗体结合并促进斑块清除，研究显示其可能对某些患者有效。
间充质干细胞治疗阿尔茨海默症的研究进展
间充质干细胞治疗阿尔茨海默症的研究进展云南省基础研究计划-青年项目（2019FD106）*通讯作者：曹宁 Email：******************摘要：阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病，目前还没有找到有效的治疗方法。
间充质干细胞作为一种有着广泛应用前景的细胞治疗技术，近年来引起了研究人员的关注。
间充质干细胞是一种具有自我更新和多向分化潜能的细胞，它们还能分泌多种细胞因子，这些因子有助于促进神经再生和修复。
本文就间充质干细胞治疗阿尔茨海默症的研究进展做一综述，以期为未来的临床应用提供更深入的了解和指导。
关键词：间充质干细胞；阿尔茨海默症；治疗；研究进展阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD) 是一种进行性神经退行性疾病，以进行性记忆力减退和获得性知识丧失、直至完全丧失日常生活活动能力为特征，正迅速成为老年人残疾和死亡的主要原因之一。
2022年国际阿尔茨海默病协会(Alzheimer's Disease International, ADI)发布报告[1]，截至2019年，全球约有2019年患痴呆的人数估计为5500万人，预计2050年将增至1.39亿。
ADI评估，全球75%的AD患者未被确诊，在一些中低收入国家，这一比例高达90%。
世界卫生组织估计，2019年全球痴呆症的社会成本为1.3万亿美元[2]。
1.阿尔茨海默症的治疗现状AD的两大病理特征是Aβ沉积形成老年斑(Senile plaque, SP)和Tau蛋白缠结形成神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangles, NFTs)，另外还有神经退行性疾病的共有特征，即大量神经元的凋亡[3]。
目前，治疗阿尔茨海默病（AD）的主要药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、利瓦斯汀和加兰他敏，以及NMDA受体的部分拮抗剂美金刚。
这些药物的作用是通过不同的机制来改善AD患者的症状和延缓疾病的进展。
阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展
阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展标签：阿尔茨海默病；病机；中西医治疗；综述阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统的退行性疾病，以进行性的记忆和行为障碍为主要临床表现，其与衰老显著相关，患病率随年龄的增长而攀升，病情呈进行性加重。
AD 的临床症状主要为认知功能障碍。
认知功能障碍根据疾病的发生和发展，可分为轻度、中度和重度。
轻度以近记忆障碍和人格改变常为首发最明显症状，其情绪不稳，思维缓慢，对周围人较冷淡。
到达重度时，记忆力、思维及其他认知功能皆严重受损，常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认和失用及非认知性精神症状。
据流行病学研究表明，该病的发病阶段与年龄有着一定的联系，在65岁及以上的AD患者占人群中的54%，值得注意的是，在85岁及以上老年人群中，AD患病率超过了50%[1]。
而随着人类寿命的延长，人类社会进入老龄化社会，老年性痴呆已经成为一种对人民健康危害严重的疾病[2]。
有调查显示，目前AD 已经成为导致老年人死亡的三大原因之一，2010年全球由AD造成的经济支出为6040亿美元，远高于人们治疗癌症和心脏病的经济支出[3]。
1阿尔茨海默病的发病机制11阿尔茨海默病的现代医学发病机制普遍认为AD为多因素影响的综合征，已有研究提示[4-8]，AD 可能由以下病因引起：①年龄增长；②家族史；③不良的生活方式，如吸烟酗酒、不合理饮食、缺乏锻炼、与社会交流少；④低教育水平；⑤脑血管疾病史、头部创伤史、糖尿病、冠心病、愤怒情志。
AD 通常起病隐匿，为进行性病程，逐渐加重，起病到死亡病程约6～10 年，但也有些患者认知功能障碍症状发展缓慢，病程可持续约15 年以上。
患者的年龄和家族史为最大致病危险因素。
AD的发病机制非常复杂，迄今尚未完全明确。
目前研究认为可能在AD的发生和进程中起一定作用发病机制主要集中在：神经元活动/代谢低下、神经元应激和损伤、炎症以及遗传等几方面的因素。
天然药物对阿尔茨海默病干预的研究进展
系， 在 延缓 衰老 及相 关疾 病 的治疗 方面 ， 我 国传统 中 药 中抗衰 ／ 促智 的药 物资 源丰 富 ， 已积 累了 丰富 的理 论和 实践 经验 。近 年来 ， 随着 对 ＡＤ研 究 的深 入 ， 天
脑 室注 射人胚 肾 （ ＨＥ Ｋ２ ９ ３ ｓ ｗ） 细胞模型 ， 证 明其 具
基 金项 目 ： 国家 自然 科 学 基 金 （ ８ １ ３ ６ ０ ５ ６ ８ ） 作者简介 ： 袁 芳（ １ ９ ７ ６ 一） ， 女， 副教授 ， 博士 ， 研究 方向： 新 疆 药 食 兼 用 植 物 的开 发 应 用 基 础 研 究 。
点 。 本 文 就 天 然 药 物 防 治 ＡＤ 的 主 要 作 用 机 制 综 述
如下 。
调查 结 果 显示 ， 全球有约 ４ ４ ０ ０万 人 患 有痴 呆 。在 中国， 保守估 计 全 国 老年 痴 呆 患 病人 数 高达 ８ ０ ０万
以上 。 阿尔茨 海默病 已成 为继 肿瘤 、 心血 管疾 病 、 脑 卒 中后居第 ４位 的致 死性 疾 病 ， 成 为老 年 医学 所 面
第 ３ ７卷 第 ８期
２ Ｏ １ ４年 ８ 月
新 疆 医 科 大 学 学 报
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ １ ｏ ｆ Ｘｉ ｎ ｊ ｉ ａ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ １ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ
Ｖ ｏｌ Ｊ ３ ７ ＮＯ． ８
Ａ ｕｇ ． ２ Ｏ１ ４
活性 成分 可从抗 氧化 、 抑 制 Ａ８生 成 、 改 善胆 碱 能 神 经等 方面 ， 对脑 萎缩 、 认知功能、 学 习记 忆 等 起 到 明 显 改 善作用 ［ １ 。大 部 分 中草 药 中都 含 有抗 氧 化
阿尔茨海默病的可能药物靶点和临床治疗研究进展
阿尔茨海默病的可能药物靶点和临床治疗研究进展一、本文概述阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，主要表现为记忆、思维、行为和日常生活能力的进行性下降。
随着全球老龄化趋势的加剧，AD的发病率逐年上升，已成为严重影响老年人生活质量的重大疾病。
目前，尽管AD的发病机制尚未完全明确，但众多研究表明，该病与多种因素有关，包括遗传、环境、生活方式等。
因此，寻找有效的药物靶点和治疗方法对于AD的防控和治疗具有重要意义。
本文旨在综述近年来AD可能的药物靶点和临床治疗研究进展，通过对相关文献的梳理和分析，总结当前AD治疗领域的研究热点和前沿进展。
文章首先介绍了AD的流行病学特征和发病机制，然后重点阐述了目前认为具有潜力的药物靶点，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、β-淀粉样蛋白（Aβ）相关药物靶点、炎症反应相关药物靶点等。
接着，文章对近年来AD的临床治疗研究进展进行了总结，包括已上市药物的疗效评价、新型治疗方法的临床试验结果等。
文章对AD的未来研究方向进行了展望，以期为AD的治疗提供新的思路和方法。
二、阿尔茨海默病的发病机制阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，主要影响大脑中的神经元，导致记忆、思维和行为能力逐渐下降。
其发病机制复杂，涉及多种生物学过程和分子机制。
β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积：AD的一个关键病理特征是β-淀粉样蛋白在大脑中的异常积累和形成神经毒性斑块。
Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经过连续酶切产生的，其沉积可能导致神经元死亡和突触功能障碍。
神经元内钙离子稳态失衡：钙离子在神经元功能中起着重要作用，而AD患者的大脑中常出现钙离子稳态失衡。
这种失衡可能导致线粒体功能障碍、氧化应激和神经元死亡。
神经炎症：AD患者的大脑中存在慢性神经炎症，这可能由Aβ沉积和其他病理过程触发。
神经炎症可进一步加剧神经元损伤和死亡。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Review of galantam ine in the treatment of A lzheimer′s disease
以力可拉敏 ( lycoram ine)为原料 ,以 9%镧镍稀土合金作为 催化剂 ,于 240℃选 择 性 脱 氢 , 半 合 成 加 兰 他 敏 , 收 率 达 4519% ,光学纯度为 97%。其后 [7 ]又提出了一种全合成加 兰他敏的新方法 :以异香草醛和酪胺为主要原料 ,经溴化 、 缩合还原 、甲酰化 、氧化偶合及还原 5步反应 ,合成了加兰他 敏 ,这为工业化生产加兰他敏提供了依据 。但是由于加兰他 敏的合成方法存在着路线长 、成本高 、收率低 、环境污染等缺 点 ,目前加兰他敏仍没有实现工业化合成 ,药用原料都是来 源于植物 ,这也是其价格昂贵的主要原因 。
1 加兰他敏的化学合成研究
加兰他敏最初是在石蒜科属植物中分离得到 [2 ] ,但是 由于其在植物中含量很低 ,且市场需求量很大 ,现有较多其 合成方面的研究 [3～5 ] 。加兰他敏提取过程中的副产物主要 为力可拉敏 ,虽然药用价值相对较小但其含量却是加兰他 敏的 2倍 ,且结构上仅少了一个双键 (见图 1) ,故刘涛等 [6 ]
AD 患者最主要的病理特征之一是 大脑皮层及其 它脑 区出现大量 Aβ沉淀 , AD的神经化学和神经病理学改变与 Aβ有着密切的联系 。而近来研究表明 ,加兰他敏可干预淀 粉样前体蛋白 (APP)的表达和代谢过程 。Lenzken等 通 [17 ] 过测定分化的 SH2SY5Y神经母瘤细胞分泌到基质中的分 泌型淀粉样前体蛋白 a ( sAPPa) ,评价加兰他敏对 APP代 谢的急性效应 ,结果显示 ,经加兰他敏处理后 SH 2SY5Y释 放到基质中的 sAPPa增加了 3倍 ,并且仅 nAChR 拮抗剂能 降低 sAPPa释放 ,提示该效应是由 nAChR拮抗剂特异性所 介导的 。
WANG Cong, SH I Xin2hong, TU Xi2de3 , ZHOU J ian2p in
D epa rtm en t of Pha rm aceu tics, Ch ina Pha rm aceu tica l U n iversity, N an jing 210009, Ch ina
Eva A lés等 [9 ]经实验发现 ,加兰他敏和蜂毒明加肽相 似 ,通过对 Ca2 +激活的 K+通道进行阻断 ,从而增加牛肾上 腺髓质细胞群分泌邻苯二酚胺 ,增加神经递质的释放 ,但不 呈浓度依赖性 。 Zhang等 [10 ]将稳定表达电压门控型钾离子 通道 kV211和 kV115的 HEK293细胞作为研究对象 ,采用 膜片钳技术测定 kV211和 kV115的电流 ,发现加兰他敏呈 浓度依赖性抑制 kV211通道的电流 ,而 kV115对加兰他敏 则不敏感 。Caricati2Neto等 [11 ]发现加兰他敏使由电刺激鼠 输卵管引起的嘌呤能颤搐收缩振幅增强 ,并呈浓度依赖性 。 这种颤搐现象的产生 ,除因加兰他敏抑制乙酰胆碱酯酶外 , 还因阻断了钙激活型钾通道 ,激活神经末梢的 N 受体 。这
病人的认知能力和生活自理能力等 。加兰他敏的临床应用 也由此从以前的治疗肌肉萎缩和肌无力转向了治疗 AD , 而且已经有了相应的剂型上市 。具有较弱抗 AChE作用的 加兰他敏 ,与 AChE抑制活性较强的多奈替丁 ( donetidine) 和利斯的明 ( rivastigm ine)相比 ,在 AD 认知功能方面的治 疗作用却不逊于它们 ,这意味着加兰他敏对 AD 的治疗作 用除了抑制 AChE,可能还被另外的机制所调节 [1 ] 。因此 , 本文就近几年加兰他敏治疗阿尔茨海默病的作用机制和临 床研究作一简要的概述 。
药学与临床研究 2008年 2月
P ha rm a ce u tica l a nd C lin ica l R e se a rch 2008, 16 (1)
加兰他敏治疗阿尔茨海默症的研究进展
王 聪 ,石心红 ,屠锡德 3 ,周建平
中国药科大学药学院 ,南京 210009
碱酯酶 (AChE)水解代谢 。发生 AD 时 ,大脑基底前脑区神 经元丢失 ,造成 ACh的合成 、储存 、释放减少 ,从而导致以 记忆和识别功能障碍为主的多种临床表现 。加兰他敏是可 逆的 AChE抑制剂 ,选择性高且具竞争性 ,它在神经突触间 隙与 ACh竞争同 AChE的结合 ,阻断此酶对 ACh的降解 , 从而起到疗效 。另外 ,它还具有烟碱样乙酰胆碱受体 ( nic2 otinic acetylcholine recep tor, nAChR ) 的 变 构 调 节 作 用 。 nAChR主要位于毒蕈碱样胆碱受体的突触前结构上 ,可促 使胆碱能末梢释放 ACh,对维持胆碱能神经元生存和功能 具有重要作用 ,研究发现 AD 脑皮层 nAChR 明显减少 。加 兰他敏通过结合在 nAChR的变构活性位点上 ,以加大乙酰 胆碱信号的传递 [8 ] 。 212 阻断 Ca2 +激活的 K+通道增加神经递质的释放
W ang等 [15 ]观察到利哌酮 ( risperidone)和加兰他敏联 合治疗苯环利啶 (phencyclidine)导致的小鼠视觉空间的学 习和记忆能力的损害 ,具有协同作用 。但是给予多巴胺 D1 受体拮抗剂和烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂如美加明 (mecam2 ine)后可阻断该作用 ,而用毒蕈碱胆碱能受体拮抗剂如东 莨菪碱 ( scopolam ine)来代替美加明 ,却没有效果 ,这暗示利 哌酮和加兰他敏主要通过增加烟碱乙酰胆碱受体活性从而 增加多巴胺 D1 受体介导的神经传递的增加 。 Schilstrom 等 [16 ]测得加兰他敏低浓度即可增加被盖腹侧区多巴胺能 神经元 的 激 活 率 和 簇 状 激 活 , 推 测 加 兰 他 敏 通 过 增 强 nAChR来增加多巴胺能神经元活性 。 215 干预淀粉样前体蛋白 (APP)的表达和代谢过程
作者简介 王聪 ,男 ,在读硕士 E2mail: staray1990@1631com 通讯作者 屠锡德 ,男 ,教授 E2mail: xidetunew@1261com 45
第 1期 王 聪等 ,加兰他敏治疗阿尔茨海默症的研究进展
46
一研究证明了加兰他敏能增加 AD患者的认知程度和行为 能力 。 213 抗神经细胞凋亡作用和对神经元的保护
A rias等 [12 ]研 究 发 现 , 加 兰 他 敏 在 人 神 经 母 细 胞 瘤 ( SH2SY5Y)和小牛嗜铬细胞中能够阻止由 β淀粉样蛋白 (β2amyloid p rotein, Aβ)和毒胡萝卜素诱导的细胞凋亡 。加 兰他敏的这种细胞保护作用在两种细胞系中均表现为浓度 依赖性 。进一步的研究发现 ,加兰他敏可能是通过对烟碱 样乙酰胆碱受体的激活作用和抗凋亡基因 Bcl22的上调作 用 ,以诱 导 产 生 神 经 保 护 作 用 而 阻 止 细 胞 凋 亡 。Lorrio 等 [13 ]经实验证实 ,加兰他敏通过烟碱乙酰胆碱受体的变构 调节来对抗沙土鼠脑缺血过程中所产生的氧自由基 ,提高 锥体神经元的存活数目 ,保护神经元和促进记忆恢复 。J i 等 [14 ]利用鼠全脑缺血模型证实加兰他敏连续给药可用于 缺血损伤的治疗 。免疫组化检测发现 ,加兰他敏可使缺血 过程中易受损的海马 CA1区细胞存活良好 。刺激 CA3 区 谢弗侧枝 ,测定 30 m in 内兴奋性突触后电位来测定变构效 应 , 200 mmo·l L - 1加兰他敏能显著增强兴奋性突触后电位 的振幅和时间跨度 。 214 多巴胺受体
Ab s tra c t Galantam ine is an alkaloid originally extracted from the bulbs of the p lant L eucojum aesti2 vum and show s reversible acetylcholinesterase (AChE) inhibitory activity. B esides the app lication in poliomyelitis and related myasthenia and paresis, galantam ine may imp rove the ability to think and re2 m ember of the peop le who have A lzheimer′s disease (AD ) because of its central cholinergic effects. Here, pharmacology and positive effects have been reviewed to highlight its use in AD and related dis2 o rde rs. Ke ywo rd s Galantam ine; A lzheimer′s disease; Pharm acology; Therapeutic efficacy
摘 要 加兰他敏是从雪片莲中提取的一种生物碱 ,具有可逆性胆碱酯酶抑制活性 。它不仅用于脊髓灰质 炎和相关的肌无力 、局部麻痹的治疗 ,更因为它良好的中枢胆碱活性而应用于改善阿尔茨海默病人的思维和记 忆功能 。现对加兰他敏的作用机制和药效等作一综述 ,以增进对其治疗阿尔茨海默病及相关疾病的重视 。
加兰他敏 ( galantam ine, Rem inyl)是源于石蒜属植物雪 片莲 (L eucojum aestivum )的一种菲啶类生物碱 ,化学名为 : (4aS, 6R, 8aS) 24a, 5, 9, 10, 11, 122六氢 232甲氧基 2112甲基 2 6H 2苯并呋喃 [ 3a, 3, 22ef ] [ 2 ] 2苯并氮杂艹 卓 262醇 ,是可逆性 胆碱脂酶抑制剂 ,能透过血脑屏障 ,使受阻碍的神经肌肉传 导恢复 ,改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态 。20世纪 60年代 ,加兰他敏 (商品名为强肌片 、尼瓦林 ,片剂 )主要用 于治疗脊髓灰质炎 (小儿麻痹症 )后遗症 、肌肉萎缩 、术后 肠肌麻痹 、尿潴留及重症肌无力等症 ,也可用于儿童脑型麻 痹 、外伤性感觉运动障碍 、多发性神经炎及脊神经根炎等的 治疗 。到了 90年代 ,人们研究发现 ,加兰他敏具有改善小 鼠记忆障碍功能 ,由此推测其对阿尔茨海默病 (AD )的中枢 胆碱能障碍可能有效 。经研究发现 ,加兰他敏能够可逆且 特异地结合乙酰胆碱酯酶 (AChE)上的活性部位 ,由此抑 制酶的活性 ,导致突触间隙中乙酰胆碱量增加 ,从而提高了 胆碱能神经的功能传递 ,提高 AD患者脑内的胆碱能 ,改善