铂类药物作用机理
抗肿瘤药物的作用机制【精选文档】
抗肿瘤药物的作用机制1．细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点,即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。
从细胞生物学角度,诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用.2．生化作用机制(1）影响核酸生物合成:①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合;(2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；(4）影响蛋白质合成与功能:影响纺锤丝形成;干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。
烷化剂烷化剂可以进一步分为：氮芥类:均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺（IFO）等。
其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。
目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。
该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水,达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。
还可以配合应用尿路保护剂美斯纳.亚硝脲类：最早的结构是N—甲基亚硝脲（MNU)。
以后,合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。
其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。
主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测,及时发现给予处理。
乙烯亚胺类:在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此，合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM）,并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。
此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。
铂类抗肿瘤药物是目前临床肿瘤化疗中应用最为广泛的一线
铂类抗肿瘤药物是目前临床肿瘤化疗中应用最为广泛的一线药物之一，对多种肿瘤具有显著的治疗效果，但由于毒副作用和耐药性等问题，它的应用受到了一定的限制。
克服这些问题对于肿瘤的临床化疗将有很大的帮助。
本论文基于药物运输的思想，设计了以金纳米棒为载体的纳米运输体系，以提高铂类化合物的药效和克服耐药细胞的耐药性。
研究内容包括纳米载药体系的构建以及肿瘤细胞的细胞毒性实验，并通过检测药物的细胞摄取、RT-PCR和Western Blot等分子生物学实验，对药物的摄取途径、耐药机制的产生和纳米载药体系的作用机理进行了系统的研究。
取得研究结果如下：1)经过双重PEG化，获得了可在生理条件下稳定的纳米金载药体系（PEG-GNRs），该体系对肿瘤细胞和正常细胞的毒性均较低。
在此基础上，将四价铂前体药物通过共价结合负载到载体上，制备了铂药物输送体系Pt-PEG-GNRs，并通过电镜和吸收光谱等手段对该体系进行物性的表征。
2)针对HeLa宫颈癌细胞、A549肺癌细胞和MCF-7乳腺癌细胞，考察了Pt-PEG-GNRs对肿瘤细胞的毒性。
结果表明，跟顺铂相比，纳米载药体系可以显著提高铂药物的摄取量和对的各种肿瘤细胞的毒性。
3)研究发现Pt-PEG-GNRs具有对抗细胞耐药性的能力。
机理研究表明，在顺铂耐药细胞A549R中，由于药物摄取蛋白Ctr1表达量下调导致细胞对铂药物的摄取量下降，同时，具有顺铂解毒作用的谷胱甘肽和金属硫蛋白高表达，这些物质的作用导致药效下降，从而产生对顺铂的耐药性。
Pt-PEG-GNRs通过金纳米棒诱导的细胞内吞，显著提高细胞对铂药物的摄取量；所负载的四价铂前体药物与GSH和MT的反应活性较低，因而药物输送体系具有较好地对抗细胞耐药性的作用。
研究内容涉及了化学和生物两个学科，充分体现了交叉学科的特点。
研究工作为新型铂类配合物和药物载体的设计提供了新的策略。
该论文选题新颖，研究内容丰富，工作系统深入，具有较高的创新性。
单核苷酸多态性对铂类药物药效及毒副作用的影响
单核苷酸多态性对铂类药物药效及毒副作用的影响作者：南丽来源：《延边医学》2014年第33期铂类药物是对具有生物活性的含铂配合物药物的总称，是目前临床上最常用的肿瘤化疗药物之一，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂等。
这类药物结构简单，机理明确，以顺铂为例：顺铂属于细胞周期非特异性药物，是第一个合成铂类抗癌药物。
顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取代，形成[PtCl（H2O）（NH3）2]+，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点发生配位；然后另一个氯脱离，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡。
顺铂使用时间长时，有可能对顺铂产生耐药性，从而疾病复发。
耐药性机理不清，有很多解释，包括细胞对顺铂的解毒增强，对细胞凋亡的抑制，以及DNA修复能力增强等等1。
据统计，在我国抗癌化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%～80%。
但在铂类药物的临床应用中，却存在疗效不同和副作用大的问题，而且存在显著的个体差异。
大量研究表明，人群对铂类药物的个体差异及耐药性与多个单核苷酸多态性（SNP）密切相关。
其中6个基因的8个SNP位点： TPMT（硫嘌呤甲基转移酶）的rs11423452、5和rs18004602、5位点、ERCC1 （切除修复交叉互补基因1） rs116153、XRCC1（x线修复交叉互补基因1） rs254874、COMT（儿茶酚胺氧位甲基转移酶）的rs46463162、5和rs93323772、5位点、GSTP1（谷胱甘肽硫转移酶P1） rs16956及XPC （着色性干皮病基因组C）rs22280017尤其重要。
用药前检测这些位点，可协助医生评估铂类药物对患者是否有效及治疗后生存时间、总体生存时间及死亡风险；评估顺铂治疗后毒性风险，包括听力受损、中性粒细胞减少、肾毒性、血液毒性、神经毒性等（表1）。
美国FDA已于2013年确认TPMT的这2个位点与铂类药物的耳毒性相关，建议医生治疗前对患者进行TPMT基因型检测。
金属配合物作为抗癌药物的研究
铂类金属配合物作为抗癌药物的研究进展摘要：在目前研究中的新型抗癌药物当中，金属配合物类抗癌药物已成为重要的一类。
金属类抗癌药物有许多其它药物无法比拟的独特性质。
近些年来，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来。
其中有铂类抗癌药物应用最为广泛，本文介绍了这类金属配合物在抗癌领域中的研究进展与应用。
关键词：抗癌药物，金属配合物，药物分类，作用机理1. 引言癌症是严重危害人类健康的一大顽固病症。
根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明，预计2015 年发达国家癌症死亡人数将为300 万人，发展中国家为600 万人，全年预计死亡人数达900 万人。
专家预计癌症将成为人类的第一杀手。
目前，化疗和放疗是治疗癌症的重要手段，但是其毒副作用比较大，于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们不懈努力，不断追求的奋斗目标。
自20世纪60年代顺铂被研究具有抗癌活性以来[1]，金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。
随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来，该领域的研究范围也变得更加广泛，取得了许多令人鼓舞的成就，成为目前和今后的研究热点，在这类配合物当中，铂金属配合物的研究最为广泛。
本文介绍了铂类金属配合物作为抗癌药物在抗癌领域中的研究与应用。
2. 铂类抗癌药物铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。
它们具有一些独特的和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用，被喻为现代工业的维生素。
1967年，美国科学家Rosenberg1］首次观察到铂类化合物能抑制细胞生长，从此开展了此类构型独特的抗肿瘤药物治疗肿瘤细胞的实验。
第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisplati n)于1978年上市。
第二代铂族抗癌药物卡铂(Carboplati n)于1986年上市。
第三代铂族抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplati n)于1996年在法国上市。
第三代铂类抗肿瘤药物洛铂(Lobaplatin)
［ 毒理作用］
无 明显 肾毒 性 ， 末 梢 神 经 和 听 神 经 亦 未 见 损 害 ， 心 对 恶 呕 吐 反应 较 轻 ， 这 些 方 面 明显 优 于 顺 铂 。 主要 剂 量 限 制性 在 毒性 为骨 髓 造 血 抑 制 ， 主要 表 现 为 血 小 板 减少 。血 小 板 下 降 常在 用药 后 ２周 出 现 ， 部 分 病 例 在 １ ２周 内可 以 恢 复 。 大 ～ 在体 内外 试 验 均 表 现 出有 致 突 变 作 用 ， 尚未 进 行 致 癌 试 验 ， 但 不 排 除 这 类 烷 化 剂 均 有致 畸 和致 癌 的潜 在 作 用 。 ［ 代 动 力 学 研 究］ 药 静 脉 注 射 后 ， 清 中游 离 铂 的 药 ～ 时 曲线 与 完整 的铂 基 血 本上 相 同 ， 血液 循 环 中没 有 或 很 少 有 代谢 产 物 存 在 。铂 的 在
２０ ０ １年 ， Ｓ Ｂ Ｎ Ａ Ｐ组 织 了奥 沙 利 铂 的 Ⅲ期 临 床 研 究 ， 疗 晚 治 期 结 直肠 癌 ， 示 了 良好 的 疗 效 。 显 虽然 铂 类 药 物 在 临床 应 用 上 不 断 扩 大 ， 但它 的主 要 缺 点 是 容 易 引起 耐 药 ， 生 耐 药 的 机 理 较 多 ， 括 进 人 细 胞 的 药 产 包
其它研究北京医科大学血液病研究所殷玉志胨珊珊等针对洛铂对hl一60细胞程序化死亡诱导作用进行了研究认为洛铂是人急性白血病hl一60细胞程序化死亡的有效诱导荆在lo40bigml1剂量内作用最强t相当于临床洽疗剂量25100pgm2体表面积推论洛铂的体内作用主要是诱导白血病细胞的程序化死亡
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开 发 的铂 类 复 合 物 洛铂 （ ｏ ａ ｌ ｉ， ９６ ） 抗 癌 活 性 强 ， Ｌ ｂ ｐａ ｎ Ｄ１４ ６ ， ｔ
常见铂类抗癌药物的特点药理应用及不良反应
考点巡视工作总结
近年来，随着教育改革的不断深入，考点巡视工作成为了教育管理中不可或缺
的一环。
考点巡视工作旨在加强对考点的监督和管理，确保教育考试的公平、公正和规范进行。
在这个过程中，我们不断总结经验，不断完善工作机制，为考点巡视工作提供了更加有力的保障。
首先，考点巡视工作的总结必须充分肯定取得的成绩。
通过对考点巡视工作的
总结，我们发现在过去的一段时间里，考点巡视工作在提高考试管理水平、加强考点管理、保障考试安全等方面取得了显著成效。
各级教育管理部门和考点管理人员积极配合，确保了考试的公平、公正进行。
其次，考点巡视工作的总结需要深入分析存在的问题。
虽然取得了一定的成绩，但我们也发现了一些问题，比如部分考点管理混乱、考试作弊现象严重等。
这些问题的存在严重影响了考试的公平性和规范性，需要引起我们的高度重视和深入分析。
最后，考点巡视工作的总结要有针对性地提出改进措施。
针对存在的问题，我
们需要及时制定相应的改进措施，加强对考点的监督和管理，进一步提高考试的公平、公正和规范进行。
比如加强对考点管理人员的培训、建立健全的考点管理制度等，都是我们需要重点关注和努力改进的方向。
总的来说，考点巡视工作的总结是对过去一段时间工作的总结和反思，是对未
来工作的规划和指导。
只有不断总结经验，不断完善工作机制，我们才能为考点巡视工作提供更加有力的保障，确保教育考试的公平、公正和规范进行。
希望在未来的工作中，我们能够更加努力，更加有力地推动考点巡视工作取得更大的成绩。
洛铂-肝胆(术中)益佰制药20181112
转移肿瘤的生物学特征动物实验
Fisher 的动物实验（University of Pittsburgh）
3d 7d
24小时
• 原发灶切除后24小时内残 留癌细胞从G0期细胞进入 增殖期，呈现加速增殖的态 势，一周后即可增长为肉眼 可见瘤灶
• 原发灶切除后7天内，残留 癌细胞对腹腔内化疗最敏感， 是进行化疗的最理想时间
不良反应
不良反应
顺铂
卡铂 奈达铂 奥沙利铂
洛铂
肾毒性
+++
±
±
±
±
耳毒性
+++
±
±
±
±
外周神经毒性
+
±
±
+++
±
白细胞减少
+
+++
+++
+
+
血小板减少
±
+++
++
±
++~+++
消化道毒性
+++
++
++
+
+
剂量限制性 肾毒性 骨髓抑制 骨髓抑制 外周神经毒性 血小板减少
10
目录
➢ 洛铂抗肿瘤机理 ➢ 洛铂在术中使用的优势
应用”独家专利 (ZL94106670.3)； ➢ 2005年9月获SFDA批准50mg (国药准字H20050308 )规格上市； ➢ 2007年4月“洛铂药物研究与开发” 获“十一五” 863计划 立项资助 (课题编号：2006AA020608：
铂的耳毒性作用机制及防治措施探讨
189CH INA FO REIGN MEDIC AL TRE ATMENT 中外医疗综 述20世纪60年代以顺铂和卡铂为代表的铂类化合物应用肿瘤的治疗,不可避免的面临药物的毒副反应,其中耳毒性由于初期症状隐匿,病理改变不可逆性以及对患者生活质量影响的严重性引起广泛的关注。
顺铂主要用于头颈部和泌尿生殖系统的恶性肿瘤,内耳毒性是其主要的毒副作用之一,现将铂的耳毒性机制及处理叙述如下。
1 铂类耳毒性作用机制假说铂类耳毒性的作用机制[1]不甚明确,可能的假说如下。
1.1 药物在耳内的积蓄及其直接作用Schweitzer观察发现,铂类化合物选择性聚积于内耳[2],且排泄速度缓慢,从而对内耳神经感受器及神经末梢造成直接破坏作用。
1.2 抑制核酸代谢顺铂对哺乳动物的DN A和RN A的合成有抑制作用。
有研究表明顺铂对螺旋神经节细胞核酸代谢的影响较毛细胞更显著,提示该药作用于螺旋神经节细胞可能为致耳聋机理之一。
1.3 对内耳代谢的影响铂类化合物导致胞浆膜磷酸酶活性下降,引起里子通透性改变致细胞死亡、受损细胞发现有线粒体变性,影响细胞诸多功能。
1.4 对内耳淋巴液内环境的影响引起血管纹和螺旋韧带的损害,影响内耳淋巴液的代谢,导致毛细胞的损害。
1.5 血清电解质的改变铂类化合物干扰肾脏钙受体,引起低血钙,出现Ca 2+相关性细胞毒性反应。
2 顺铂耳的毒性作用的机制2.1 一氧化氮与顺铂耳蜗毒性2.1.1 N O 的合成及催化 N O 在体内通过一氧化氮合酶(NOS)以左旋精氨酸和分子氮为底物,还原型辅酶II提供e,由黄素单核苷酸、黄素嘌呤二核苷酸和四氢蝶呤传递e,生成NO和L-瓜氨酸。
在NO合成过程中,NOS是反应限速酶,诱导型一氧化氮合酶(iNOS)在正常状态下一般不表达。
2.1.2 NO变化的决定因素 体内NO变化由NOS活性变化引起。
而iNOS是引起NO 过量的重要基础。
2.1.3 NO与顺铂的耳蜗毒性 NO与顺铂耳毒性关系密切。
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铂类药物作用机理
癌症是一种严重威胁人类身体健康的常见病和多发病，而铂类药物就是用来治疗癌症的，那你知道铂类药物作用机理是什么吗?下面店铺为大家整理了铂类药物作用机理的相关内容，希望对大家有用。
铂类药物作用机理
(1)顺式构型的铂配合物抗癌机理
顺式铂类金属药物是一类新型的抗癌药，其抗癌作用机制与传统的有机药不同。
我国著名的生物无机化学家曾提出金属一细胞相互作用的多靶模型，为后来更多的实验事实所支持。
郭子建研究了代表性第三代顺式铂类抗癌药物的结构特征及其与DNA的特异性空间识别作用;发现了一系列抗癌以及对转移性癌细胞有抑制作用的金属配合物.并对其作用机理进行了大量的研究。
(2)反式构型的铂配合物抗癌机理
众所周知，顺式构型铂类配合物的抗癌机制一般认为是配合物中的金属铂与癌细胞的DNA中含氮碱基作用，形成加合物而阻止了DNA的复制。
从目前研究的结果来看，反式构型铂类配合物有抗癌活性的原吲也与配合物与DNA的作用有关。
但是，Beusiche 认为反式铂配合物的抗癌机理与顺铂是不同的，刘抗顺铂细胞胞毒性的持久度比较程序独立分析支持这种观点。
影响胞毒性和细胞内抗顺钠的原因包括摄取变化、内源硫醇如谷胱苷肽和金属硫酮的活性和DNA修复率变化。
这些因素都受结构变化的影响。
铂类药物作用原理
铂类抗癌药物的抗癌作用原理与传统的抗癌药不同，通过大量的研究和试验，初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。
与其他抗癌药一样，铂类抗癌药影响DNA合成的作用是非特异性的。
但肿瘤细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此，肿瘤细胞对抗癌药的细胞毒作用更为敏感，从而显示出药物的抗癌作用。
铂类药物研究展望
目前临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物，所以常常出现毒副作用。
提高抗癌药物疗效，降低副作用的最有效手段是靶向给药，该工作虽然取得一定的进展，但难度很大，单克隆抗体或多糖导向药物的研究有可能为肿瘤的治疗开辟新途径。
其次，研究具有口服活性的药物也是药物发展的一个重要方向，这种药物能减轻患者的痛苦，方便临床应用，适用于门诊治疗。
顺铂和卡铂口服给药均无抗癌效果，但研究表明：JM216不但具有口服抗癌活性，而且疗效与顺铂相当，与顺铂不产生交叉耐药性，是一种具有开发应用前景的第三代铂类抗癌药。