肿瘤分子生物学概要
肿瘤分子生物学
肿瘤中整体的低甲基化
• 肿瘤组织相对于正常组织整体呈现低甲基 化状态
• 目前有3种机制解释基因组整体的低甲基化在肿瘤中所 扮演的作用： 1.低甲基化导致原癌基因的去甲基化失活，导致癌基 因的大量 表达 （Myc 基因） 2.整体的低甲基化是细胞染色体不稳定的易感因素 3.低甲基化使肿瘤转移增加, DNA甲基化水平愈低 肿 瘤的浸润 能力就越高，临床分期也愈晚
23
3.反转录病毒癌基因（v-onc)的起源
反转录病毒癌基因起源于细胞内的原癌基因
研究发现，反转录病毒基因组中所带有的onc基因并非 来自病毒本身，而是这些病毒在感染动物或人体之后获得 的细胞原癌基因。
动物或人原癌基因经病毒修饰和改造后，成为病毒基 因组的一部分并具有了致癌性，其作用的靶分子也往往发 生改变。
• 在真核生物DNA中，5-甲基胞嘧啶是唯一存 在的化学性修饰碱基
• 在人类基因组DNA中，约3％～4%的胞 嘧啶碱基以5-甲基胞嘧啶形式存在
• 大约70％～80％的5-甲基胞嘧啶存在于 CpG序列中，CpG二核苷酸集中的区域 称之为CpG岛
• 限制性内切酶HapII 和MspI 均能识别 CCGG, 但不能识别 Cm CmGG
7
异常生长的肿瘤细胞
8
癌症：严峻的现实
WHO报道： • 全球每年约有1000多万人新患癌症， • 每年约有670多万人死于癌症， • 几乎每5-6秒钟就有一名癌症患者死亡。 我国目前: • 每年平均约有150万人新患癌症， • 每年约有80万人死于癌症， • 癌症的死亡从1949年占总死亡原因的第十位
21
• 原病毒(provirus)： 被整合的反转录病毒DNA分子 • 它能指导病毒mRNA的合成， • 并利用宿主细胞中的蛋白质合成机器，翻 译生成病毒外壳蛋白等，最后组装成病毒 颗粒。
第十七章肿瘤分子生物学
第十七章肿瘤的分子生物学第一节肿瘤的概念一、癌的生物学和细胞学特征1、癌（cancer）：表现为不受正常生长调控而繁殖的一群细胞。
2、肿瘤（tumor/neoplasm）：与癌相同3、良性肿瘤与恶性肿瘤的区别：良性：局限性生长，不侵浸，不转移、可恶性变恶性：浸润型生长，转移（淋巴路、血路） carcinoma (癌)，原位癌sarcoma （肉瘤）leukemia/lymphoma （白血病、淋巴瘤）4、人类肿瘤的组织学分类5、肿瘤的发生发展过程：①大多数肿瘤是由一个细胞产生的——克隆性生长②发展过程：复杂，多步骤癌前期→早期恶性→原位癌→恶性癌→转移（不典型增生）6、正常细胞与肿瘤细胞的区别表17.1人类肿瘤的组织学分类起源代表性肿瘤外胚层皮肤鳞状和基地细胞癌乳腺乳腺癌神经元细胞成神经细胞瘤神经胶质细胞恶性胶质瘤视网膜细胞成视网膜细胞瘤黑素细胞黑素瘤肾上腺髓质嗜铬细胞瘤中胚层骨骨肉瘤纤维组织纤维肉瘤软骨软骨肉瘤肌肉横纹肌肉瘤血管血管肉瘤脂肪细胞脂肪肉瘤红细胞红细胞白血病淋巴细胞淋巴细胞白血病和淋巴瘤血浆细胞骨髓瘤内胚层膀胱膀胱癌胰腺胰腺癌结肠结肠癌肺肺癌甲状腺甲状腺癌肝肝癌肝癌肝癌肝硬变第二节病毒癌基因一、肿瘤病毒具有致癌能力的病毒DNA病毒 RNA 病毒①乙肝病毒（HBV）反转录病毒②猴病毒（SV40），多瘤病毒③疱疹病毒④痘病毒⑤乳头瘤病毒⑥腺病毒1、乙型肝炎病毒：HBV→肝癌①HBx基因反式激活作用②HBV DNA整合→宿主细胞基因组→突变、染色体异常→癌基因激活，抑癌基因失活③HBV感染→组织损伤→增殖2、SV40和多瘤病毒：特点：① SV40和多瘤病毒在天然宿主中（鼠/猴）均不诱发肿瘤②在感染非许可性肿瘤时，病毒复制被阻断→转化病毒DNA早期基因的稳定整合和早期基因产物的持续表达 SV40的早期基因编码两个蛋白t抗原（非必须）抗原（致癌性）SV40T抗原结合并失活Rb肿瘤抑制基因结合并影响p53基因多瘤病毒中T：激活Src 和其它原癌基因→刺激细胞生长3、乳头瘤病毒良性：疣恶性：宫颈癌、Anogenital 癌症，影响Rb和p53的活性4、腺病毒5、疱疹病毒：EB病毒→非洲Burkitt’s淋巴瘤B细胞淋巴瘤鼻咽癌6、痘病毒：良性肿瘤、纤维瘤7、反转录病毒：在感染细胞中以原病毒形式存在→整合→宿主染色体DNA中→诱导癌症HTLV I—人T细胞白血病HTLV II—毛状细胞白血病HIV—AIDS由病毒癌基因引起二、反转录病毒癌基因急性转化病毒：在感染动物中迅速诱导肿瘤并高效转化培养细胞的反转录病毒1、RSV的Src基因RSV（Rous肉瘤病毒）的Src基因成纤维细胞转化肉瘤RSV的Src基因位于RSV RNA 3’ LTR的上游，在感染细胞中它作为起始于5’LTR一条拼接的mRNA表达2、其它反转录病毒癌基因急性转化病毒的基因组① RSV：Src + 全部病毒复制基因→诱导急性转化 + 复制②其它：复制缺陷（一个或多个复制基因缺陷）与辅助病毒共感染（含有功能gag.pol和 env复制基因）缺陷基因部分由病毒癌基因所取代（RSV除外）癌基因作为融合蛋白表达（如与gag序列融合）一些急性转化病毒含有两个不同癌基因→同时诱导肿瘤三、反转录病毒癌基因的起源急性转化病毒起源于细胞基因并掺入病毒基因组原癌基因：被病毒获得而成为病毒癌基因的正常细胞DNA序列原癌基因与癌基因的区别：原癌基因：正常细胞基因参与生长分化癌基因：异常表达，是正常细胞祖先DNA的突变形式，包括点突变、缺失、重组，或扩增→诱导细胞转化反转录病毒捕获细胞原癌基因：高频率重组的结果非转化原病毒整合→原癌基因旁边→通读转录（5’LTR起始）→延伸到原癌基因→异常拼接→病毒与细胞融合→新的融合原癌基因转录物（含有LTR和其它病毒序列，包括5’RNA包装信号）→有效地掺入子代病毒颗粒→新的模板病毒癌基因是原癌基因改变后的副本：①原癌基因掺入病毒基因组后就作为病毒的一部分表达②癌基因在病毒LTR的控制下表达水平高（缺少内含子）③原癌基因正常氨基酸就缺失掉④大多数癌基因积累了许多点突变→增加癌基因产物的转化能力反转录病毒癌基因见表17.3 p437图17.11 急性转化反转录病毒的产生模式第三节细胞癌基因和肿瘤抑制基因一、细胞癌基因●细胞中含有活性的细胞癌基因，具有与反转录病毒癌基因类似的生物学转化能力●正常细胞中含有具有潜在诱导转化能力的基因，在基因转移过程中DNA重排而被激活，行使癌基因的功能●人癌基因与细胞原癌基因的关系：相互重叠举例：ras癌基因与正常的ras原癌基因正常ras H基因在12位上编码的甘氨酸在ras H癌基因产物中变成了缬氨酸→正常原癌基因变成了有转化活性的癌基因二、细胞癌基因的激活1、反转录病毒整合激活细胞癌基因：携带癌基因急性转化病毒诱导肿瘤直接插入突变反转录病毒诱导肿瘤（导致基因失活或激活）间接举例：C-myc 、N-myc、erbB、rasH、rask、mos、myb等2、染色体易位和癌基因两条染色体部分之间的易位→细胞癌基因表达失控或新的有转化活性的融合蛋白产物出现→肿瘤3、肿瘤中癌基因的扩增：癌基因为靶点三、肿瘤抑制基因的发现1969年，Harnis等将人正常细胞与肿瘤细胞融合→杂合体细胞不再是致瘤性的Rb基因的突变→成视网膜细胞瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌抑癌基因：Rb,p53,DCC,APc,WT1,NF1,NF2,VHL,MTS1等总之，肿瘤的发生是癌基因、抑癌基因综合作用的结果第四节癌基因和肿瘤抑制基因的功能一、生长因子生长因子的异常产生将导致该细胞生长的持续性刺激、累积→细胞转化举例：① sis癌基因→细胞表面表达PDGF受体的细胞转化1983年发现猴肉瘤病毒中sis癌基因编码血小板衍生生长因子（PDGF）②癌基因int-2,hst,fgf-5的激活→成纤维细胞生长因子→成纤维细胞、内皮细胞、神经元生长、分化③ erbB原癌基因 TGFα细胞表面表皮生长因子（EGF）双调蛋白受体结合④反转录病毒整合→强启动子插入→激活造血生长因子（白介素-2，白介素-3，粒细胞-巨嗜细胞群落刺激因子，巨嗜细胞群落刺激因子-1）为癌基因产物→自分泌刺激（autocrine）→造血细胞转化二、生长因子受体和蛋白激酶蛋白激酶组成了癌基因产物很大一部分，在信号传导的几个不同水平发挥作用。
肿瘤的分子生物学研究
肿瘤的分子生物学研究肿瘤的分子生物学研究已经成为现代医学领域的重要一部分。
通过分析肿瘤细胞的分子水平变化，可以帮助我们了解肿瘤的发生机制、诊断与治疗的靶点以及预后的评估等方面的问题。
本文将从肿瘤的基因突变、信号通路异常和肿瘤免疫学三个方面阐述肿瘤的分子生物学研究。
首先，肿瘤的基因突变是肿瘤分子生物学研究的重要内容之一、它通常包括肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene）的缺失、缺陷或功能丧失以及肿瘤促进基因（Oncogene）的激活等变化。
这些基因突变会导致细胞生长和分化的异常，从而促进肿瘤的发生和发展。
例如，TP53（又称为p53）是一个常见的肿瘤抑制基因，它的突变被认为是许多肿瘤的主要原因之一、另外，EGFR（表皮生长因子受体）是一个常见的肿瘤促进基因，它的过度激活与多种癌症的发生相关。
通过深入研究这些基因突变，可以更好地理解肿瘤的发生机制，并为肿瘤的治疗提供潜在的靶点。
其次，肿瘤的分子生物学研究还包括肿瘤细胞信号通路异常的研究。
肿瘤细胞的生长和分化受到多种信号通路的调控，而这些信号通路往往在肿瘤中发生异常。
例如，PI3K/Akt/mTOR信号通路在多种肿瘤中表现出过度激活的状态，这会导致细胞周期的异常和抗凋亡能力的增强。
此外，Wnt/β-catenin信号通路在一些肿瘤中也发挥重要作用。
通过研究这些信号通路的异常，可以探索肿瘤的发生机制，寻找新的治疗靶点。
例如，一些抗癌药物就是通过干扰肿瘤细胞信号通路的功能来抑制肿瘤的生长。
最后，肿瘤的分子生物学研究还包括肿瘤免疫学的研究。
肿瘤免疫学研究的核心是探索免疫系统对抗肿瘤细胞的活性和调节机制。
近年来，免疫治疗成为了肿瘤治疗的重要手段之一、例如，PD-L1抗体和CAR-T细胞疗法等都是肿瘤免疫治疗的重要代表。
通过分子生物学的研究，可以深入了解肿瘤免疫逃避机制、肿瘤微环境的免疫抑制作用以及免疫治疗的机制等问题。
综上所述，肿瘤的分子生物学研究是深入了解肿瘤发生机制和寻找新的治疗靶点的重要手段。
肿瘤细胞分子生物学研究
肿瘤细胞分子生物学研究肿瘤细胞分子生物学是近年来广受关注的领域之一。
随着分子生物学技术的不断进步，人们对于肿瘤细胞的分子生物学特征有了更为深入的认识，进而为肿瘤治疗提供了新的思路和方法。
本文将按类划分，从肿瘤细胞分子生物学研究的多个角度展开论述。
一、肿瘤细胞生长与凋亡的分子机制肿瘤细胞的恶性进程与其自主生长和抗凋亡能力密切相关。
原发性肿瘤的形成与细胞的失控增殖有关，转移性肿瘤的形成则与肿瘤细胞的侵袭和转移有关。
基于此，分子生物学家关注的便是肿瘤细胞的生长与凋亡调控机制。
目前，关于肿瘤细胞生长与凋亡机制方面，已经涌现了大量的研究成果。
其中，以凋亡调节基因家族为代表的基因超家族，是在肿瘤细胞凋亡调节中最为常见的类别。
Bcl家族成员在肿瘤细胞凋亡调节中起到了关键的作用。
而相关的生长因子、信号通路、转录因子及降解酶等分子，也相继得到了广泛的关注。
二、肿瘤细胞分子标记物的研究作为分子生物学领域中的一个重要方向，肿瘤细胞分子标记物的研究，旨在为肿瘤的早期检测和诊断提供更为准确和可靠的方法。
分子标记物包括很多种类，如蛋白质、核酸、糖类和脂质等，它们的特异性和敏感性都是诊断准确性的重要保障。
随着分子生物学技术的飞速发展，越来越多的肿瘤分子标记物被发现，如CA19-9、AFP、CEA等。
这些标记物的检测已经广泛应用于肿瘤的诊断、预后、治疗及疾病进展的评价等方面。
此外，一些新的分子标记物也正在不断地被发现，如circRNA等。
三、肿瘤细胞基因组学的研究近年来，高通量测序技术的运用使得肿瘤细胞基因组学的研究得到了飞跃式发展。
肿瘤细胞基因组的变异与肿瘤发生、发展密切相关，因此对其进行深入研究，能够为肿瘤的诊断、治疗和预后提供新的思路和方法。
目前，已经发现了大量肿瘤驱动基因和肿瘤抑制基因，如TP53、EGFR、KRAS等。
基于大数据分析，人们在不同肿瘤中也发现了大量的突变、复制数变异和染色体重排等现象，这些变异都对于肿瘤的发生、发展和预后有着重要的影响。
肿瘤的分子生物学
Apoptosis versus Necrosis
细胞凋亡的激发因素
生理性因素 损伤刺激
肿瘤坏死因子家族 FasL、TNF P53 、PTEN 转化生长因子
神经递质 谷氨酸、多巴胺 去除细胞生长因子 基质失去粘附特性
病毒感染 细胞毒素 细胞抑癌基因 自由基
治疗因素 化疗药物 紫外线 中草药
细胞凋亡的抑制因素
②在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在
细胞水平上是隐性的，
③在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生
在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖
细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。
p53直接作用于细胞周期
p53通过DNA修复酶进行DNA修复 或凋亡，维持基因组可塑性和基 因组稳定性。
癌细胞的特点:
1） 无限繁殖，癌细胞不受海弗利克界限 （Hayflick limit）的影响。 2） 接触抑制现象丧失 3） 癌细胞间粘着性减弱 4） 易被凝集素凝集 5） 粘壁性下降 6） 细胞骨架结构紊乱 7） 产生新的膜抗原 8） 对生长因子需要量降低
癌的多种类型
图 1997年美国不同癌症的发病率和死亡率 （引自 S.Simmons,2003）
视网膜 母细胞瘤
Rb(retinoblastoma)
三 细胞周期调节基因 2001年诺贝尔医学奖
Leland H. Hartwell
(1939-) Fred Hutchinson Cancer Research Center 1973年发现了控制细 胞周期的特定基因
R. Timothy Hunt
(1943 ) Royal Foundation for Cancer Research 1987年确认、克隆了 控制细胞周期基因
肿瘤分子生物学
肿瘤分子生物学一、肿瘤细胞的物质代谢肿瘤细胞的最基本的生物学特征就是恶性增殖、分化不良、浸润和转移等。
这些恶性行为与肿瘤的特殊生化代谢过程密切相关。
细胞癌变是从致癌因素引起靶细胞的基因突变开始的，基因突变引起基因表达异常，导致细胞中蛋白质和酶谱及其功能的改变，酶是物质代谢的催化剂，当酶功能和活性发生重大变化时，必然引起物质代谢的改变。
（一）糖代谢的改变肿瘤细胞糖代谢的改变主要表现为酵解明显增强。
正常肝组织在有氧条件下由氧化供能约占99%，而酵解供能仅占1%，但肝癌组织中糖酵解供能可高达50%。
（二）核酸代谢的改变肿瘤组织中RNA及DNA合成速率皆比正常组织高，而分解速率则下降。
（三）蛋白质代谢的改变肿瘤相关的标志酶或蛋白，如胚胎性蛋白质合成速率增快。
相反，与细胞分化相关的酶或蛋白合成则会减少或几乎消失。
总之，与肿瘤细胞恶性增殖相关的生物化学代谢特点是：合成细胞结构成分的代谢途径明显增加；细胞成分及合成原料的分解代谢途径明显降低，酵解增加。
二、肿瘤细胞酶学的改变肿瘤组织中某些酶活性增高，可能与生长旺盛有关；有些酶活性降低，可能与分化不良有关。
例如肝癌病人在血中γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶的同功异构酶均可升高；骨肉瘤的碱性磷酸酶活性增强而酸性磷酸酶活性弱；前列腺癌的酸性磷酸酶可升高；肺鳞状细胞癌的脂酶活性随分化程度降低而减弱。
由于癌细胞的新陈代谢与化学组成都和正常细胞不同，可以出现新的抗原物质。
有些恶性肿瘤组织细胞的抗原组成与胎儿时期相似，如原发性肝癌病人血清中出现的甲种胎儿球蛋白(AFP)，AFP的特异性免疫检查测定方法是肝癌最有诊断价值的指标。
结肠癌的血清癌胚抗原(CEA)；胃癌的胃液硫糖蛋白(FSA)、胃癌相关抗原(GCAA)、а2 糖蛋白(а2GP)也可作为诊断参考。
此外，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎可检测到绒毛膜促性腺激素。
蛋白激酶与细胞的增殖和分化有密切的关系，如PKA、PKC和TPK 三种蛋白激酶活化后都可通过间接的机理促进蛋白质和DNA的合成，增强某些细胞基因如c-myc/c-fos的转录。
《肿瘤分子生物学》课件
细胞凋亡与肿瘤发生
细胞凋亡是指细胞程序性死亡的过程 ，是维持机体内部平衡的重要机制之 一。在肿瘤发生过程中，细胞凋亡的 异常可以导致细胞的恶性转化和肿瘤 的发展。
常见的细胞凋亡异常包括Bcl-2家族蛋 白的表达异常、Caspase酶的活性异 常和p53抑癌基因的失活等，这些异 常可以抑制细胞的凋亡和促进肿瘤的 发展。
临床应用
与化疗药物联合使用，提高肿瘤细胞的敏感性和减少 耐药性的产生，用于治疗多种实体瘤。
05
肿瘤分子生物学的未来展望
Chapter
肿瘤分子生物学研究的挑战与机遇
挑战
肿瘤分子生物学研究面临诸多挑战，如肿瘤异质性、耐药性、肿瘤微环境的复杂性等。
机遇
随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等技术的发展，为肿瘤分子生物学研究提供了更多工具和手段，有助于深 入揭示肿瘤发生发展的机制。
个体化治疗
基于肿瘤分子特征的个体化治疗，提高治疗效果 和降低副作用。
预测和预防
通过检测早期肿瘤分子标志物，实现肿瘤的预测 和预防。
药物研发
利用肿瘤分子生物学研究成果，开发新型抗癌药 物和治疗方法。
THANKS
感谢观看
细胞信号转导是细胞对外界刺激作出反应的过程，包括信 号的转导和转录因子的激活。在肿瘤发生过程中，细胞信 号转导的异常可以导致细胞生长和分化的异常，从而促进 肿瘤的发展。
常见的细胞信号转导异常包括受体酪氨酸激酶的激活、 Ras/MAPK信号通路的异常激活和PI3K/Akt信号通路的异 常激活等，这些异常可以促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转 移。
肿瘤分子生物学与其他学科的交叉融合
01
02
03
生物信息学
通过大数据和人工智能技 术，挖掘肿瘤分子生物学 中的规律和模式。
肿瘤分子生物学医学课件
05Байду номын сангаас
肿瘤分子生物学展望
肿瘤分子生物学未来的发展趋势
深入探究肿瘤发生发 展的分子机制
随着科学技术的发展，肿瘤分子生物 学将更加深入地探究肿瘤发生发展的 分子机制，为肿瘤的预防和治疗提供 更多理论依据。
精准医疗与个体化治 疗
基于基因组学、蛋白质组学等多学科 的交叉融合，肿瘤精准医疗和个体化 治疗将成为未来发展的重要趋势。
肿瘤免疫治疗与疫苗 研发
肿瘤免疫治疗和疫苗研发是未来肿瘤 治疗的重要方向之一，将进一步发掘 肿瘤免疫应答的机制和肿瘤疫苗的潜 力。
肿瘤分子生物学在医学领域的挑战
要点一
肿瘤异质性与耐药性
要点二
肿瘤早期诊断与预防
肿瘤异质性和耐药性的存在给肿瘤治 疗带来了极大的挑战，需要深入探究 其发生机制和克服耐药性的方法。
诊断准确性
基因检测技术能够提高肿瘤诊断的准确性，特别是对于难以确诊的病例和罕 见肿瘤，有助于制定更为精准的治疗方案。
肿瘤靶向治疗与药物研发
靶向治疗
通过针对肿瘤特异的分子靶点，设计和应用具有抑制肿瘤细胞生长和杀伤作用的 药物，提高治疗效果和减少副作用。
药物研发
针对肿瘤的特定分子机制和信号转导通路，不断研发新的靶向药物，提高治疗效 果和降低耐药性。
荧光原位杂交的优势
高特异性、高灵敏度、可多重标记和自动化操作等。
激光共聚焦显微镜技术
激光共聚焦显微镜技术
利用激光束激发组织或细胞中的荧光标记，实现高分辨率和高清晰度的细胞及亚 细胞结构观察。
激光共聚焦显微镜技术的应用
观察肿瘤细胞的形态学特征、定位细胞器和生物大分子，研究肿瘤细胞的代谢和 信号转导等。
肿瘤基因组学与蛋白质组学的相关性研究
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
原癌基因（proto-oncogene)
细胞中固有的基因，在正常情况下参与细
胞的增殖与分化的调控, 是调控细胞增殖与分化
的一类基因,当基因结构和功能发生变异并使细
胞发生恶性转化时，这样的基因才叫癌基因
(oncogene). 由于细胞癌基因在正常细胞中以
非激活形式存在，故又称为原癌基因.
原癌基因的特点
基因的改变
细胞癌变
肿瘤是一种环境因素与遗传因素相互作用导致的疾病, 大多数的环境致病因素的致癌作用都是通过影响遗传 基因起作用的 肿瘤的发生是由于细胞中基因改变积累的结果，包括 （1）癌基因的激活、过度表达 （2）抑癌基因的突变、丢失 (3） 微卫星不稳定，出现核苷酸异常的串联重复分 布于基因组 （4）错配修复基因突变，导致细胞遗传不稳定或致 肿瘤易感性
癌基因(Oncogene)
Oncogenes are essential for human life activity, whose normal function is to control cellular growth and differentiation /apoptosis or, in different terms, cell birth and cell death. Correspondingly, their structural and/or functional alterations lead uncontrolled cellular growth and abnormal differentiation/apoptosis
分子肿瘤学
(Molecular Oncology)
肿瘤 (Tumor)
肿瘤是机体中正常细胞，在不同始 动与促进因素长期作用下所产生的增
生与异常分化所形成的新生物
肿瘤(tumor)
良性
恶性 癌症
(cancer)
Sarcoma
肉瘤
Carcinoma
癌
Leukemia
白血病
肿瘤的特点
1不受控制的异常生长 (新生物一旦形成，不因病因消除而停止增生) 2侵袭﹑转移 3威胁生命﹑难以治愈 4 通过许多年变异和自然选择，癌细胞学会了多变，能规避人体精 复杂的生长控制系统 5 打破消灭异常细胞的细胞自杀机制 6 进化出对免疫系统监视的抵抗力。
的预防﹑诊断和治疗提供新措施的一门学科
从根本上揭示肿瘤发生发展的机制，是目前肿 瘤学研究的基石
目前国际上对于肿瘤发生分子机制的 基础研究主要集中在以下三大领域:
1. 2. 3.
肿瘤相关基因的克隆和功能分析 细胞信号传导通路 细胞周期调控
肿瘤产生的分子基础
1953年沃森和克里克提出了DNA 的双螺 旋结构，他们在Nature上写道:这种结构具 有在生物学上相当重要的新特征
主要是病毒感染：如EB病毒﹑乙型肝炎病毒、人乳头状瘤病毒
(二）内在因素
1. 遗传因素（DNA损伤修复功能） 2. 内分泌因素 3. 免疫因素
基因组遗传型、表型和环境的相互作用
人 类 基 因 组
环 境 因 素 物理因素
化学因素 生物因素 体内微环境
做“人”很难
分子肿瘤学
应用分子生物学理论阐明肿瘤发生﹑发展及其 本质, 运用分子生物学技术研究肿瘤相关基因及 其表达产物在肿瘤发生、发展中的作用, 为肿瘤
DNA结构和中心法则的发现，使肿瘤分子 生物学的研究取得了突破性的进展,为研究 基因缺陷与肿瘤的关系开创了一个新时代
遗传物质的半保留复制理论
TACGATCA
ATAT G G TATAC C
ATGCGTAGT
G TAC G G T CATG C CA
遗传物质DNA通过半保留复制法, 将亲本的遗 传物质 分别完全一样传送入两个子代细胞中, 保 证了遗传的稳定性
目前肿瘤治疗的现状
诊断：中、晚期 治疗：放射治疗、化学治疗、手术治疗（盲目、 被动） 近40余年, 美国政府耗资1000亿用于肿瘤的研 究和治疗 原因: 基因组改变—信号转导异常—细胞转 化—细胞恶性增殖等的机制不确定
肿瘤发病机理的研究历史
1775年:英国内科医生Percival Pott 发现肿瘤的发生与环境因素有关 1838年: Muller 首次提出肿瘤发生是由于正常细胞结构破坏的 累积所致, 导致实验肿瘤学的诞生 1952年: Boyland 第一次证明了致癌物主要作用于DNA而非酶和蛋白质 1964年: Brooks用实验证明致癌物可以使DNA发生突 变, 同时也明确了某些致癌物的致癌性与DNA亲合性之间有直接关系 1969年: Harris 提出恶性肿瘤中可能有一种抑制肿瘤恶性生长的基因 1970年: 认为肿瘤的发生﹑发展是环境和遗传因素相互作用的结果， 确立 了环境致癌和遗传因素与细胞癌变关系
碱基二聚体形成 碱基加合物形成 碱基缺失 碱基取代和碱基错配
致癌剂对DNA的损伤
DNA加合物的形成是DNA分子结构改变的重要方式之一
致癌物转化为DNA加合物及其后果
病毒对DNA分子的损伤
RNA病毒基因整 合到细胞DNA的 基因组上,引起基 因的突变
DNA损伤使DNA分子的结构﹑性质和功能发 生改变 维持DNA损伤的存在和积累, 存在于DNA分子 上的基因就会改变
广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在
在进化进程中，基因序列呈高度保守性
它的作用是通过其表达产物蛋白质来体现的；它们的存 在对正常细胞不仅无害，而且对维持正常生理功能、调 控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、 创伤愈合等所必剂：如有机农药、硫芥等 (2) 多环芳香烃化合物：3﹑4-苯并芘 (3) 氨基偶氮类：染料类 (4) 亚硝胺类 (5) 真菌毒素和植物毒素：黄曲霉菌、苏铁素等 (6) 其他：重金属 2. 物理因素
1.
(1) 电离辐射
(2) 紫外线
(3) 其他：石棉纤维﹑滑石粉 3. 生物因素
DNA 分子的结构改变
DNA 分子的自发断裂和碱基的丢失
DNA的自我复制造成的错误
各种各样的致癌剂对DNA分子的损伤
病毒的DNA分子可整合到细胞的DNA中去, 引起DNA结构的改变
DNA分子结构改变最基本的方式
碱基对的改变的主要形式有: 替代、 缺失、 插入、 颠换
致癌剂对DNA分子的损伤