抗真菌药物氟康唑研究新进展

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抗真菌药物耐药机制的研究进展_毛琼蕾

・综述・抗真菌药物耐药机制的研究进展毛琼蕾陈小清房月近年来，随着抗真菌药、广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂在临床上的广泛应用，条件致病菌感染发生率急剧增加，真菌的耐药性也在不断加重。

耐药真菌所致的深部感染，已成为临床治疗失败的一个重要原因，抗真菌研究面临克服真菌耐药性的问题。

本文按耐药机制发生的频率，综述相关耐药机制的研究进展。

目前研究认为，真菌耐药性的产生机制主要有以下几种：（1）真菌细胞内药物累积减少；（2）药物靶酶产生增多或靶酶结构改变；（3）靶酶的缺失，导致细胞代谢途径的改变；（4）生物被膜形成；（5）细胞壁的合成障碍；（6）细胞应激反应[1-2]。

耐药菌株的各种耐药机制既可以单独起作用，也可以两种或多种机制同时起作用。

一般情况下，参与耐药的机制越多，耐药程度越重[3]。

一、耐药真菌细胞内药物浓度的降低研究发现敏感念珠菌细胞内唑类药物的浓度约是细胞外药物的浓度的3倍，而耐药菌株胞内唑类药物的浓度反而约为胞外的一半[4]。

目前多从两个方面来解释耐药真菌细胞内药物浓度降低的现象：（1）真菌膜通透性减低，使可进入胞内的药物减少。

（2）细胞膜上参与药物外排有关的运载蛋白的表达上调，是现在认为许多耐药真菌细胞内药物浓度降低的主要原因。

目前比较明确的与外排泵有关的运载蛋白有两大类，一类是含ATP结合区的ABC转运蛋白超家族（ATP-binding cassette transporters，ABCT），其中Cdr1p（candida drug resistance protein）和Cdr2p是对唑类药物产生耐药最主要的ABCT[2]。

CDR1为白色念珠菌中最先发现的外排泵基因。

大多数对氟康唑耐药的白色念珠菌株中均发现CDR1超表达[5]。

Cdr1p的表达使白色念珠菌产生对氟康唑耐药性比Cdr2p的表达影响更大[6]。

Cdr2单独破坏株并未显示对唑类药物高度敏感，Cdr1和Cdr2同时破坏株显示对唑类药物高度敏感[7]。

ICU真菌感染早期采用氟康唑经验性治疗效果观察

ICU真菌感染早期采用氟康唑经验性治疗效果观察吴荣莲【摘要】目的:探讨ICU真菌感染患者早期采用氟康唑经验性治疗效果.方法:选取ICU收治92例危重患者,随机分为研究组、对照组.研究组早期给予氟康唑经验性治疗,对照组患者经临床诊断,确诊为真菌感染后用氟康唑进行抗真菌治疗.比较两组真菌清除率、治疗效果及药物不良反应发生率.结果:研究组患者真菌清除率、治疗总有效率均高于对照组(88.89％比47.73％,97.83％比84.78％,P＜O.05).两组药物不良反应发生率比较无统计学意义(P＞0.05).结论:ICU真菌感染患者早期采用氟康唑经验性治疗可提高真菌清除率和治疗效果,具有较高的安全性.【期刊名称】《华夏医学》【年(卷),期】2017(030)003【总页数】4页(P96-99)【关键词】真菌感染;氟康唑;重症监护室;经验性治疗【作者】吴荣莲【作者单位】南宁市第八人民医院,广西南宁530001【正文语种】中文【中图分类】R519ICU为危重症患者治疗场所，为医院特殊科室。

临床研究指出，ICU患者由于病情严重，加之抵抗力差，极易发生感染，而真菌感染为常见感染类型之一［1］。

真菌感染具有治疗效果差、治疗时间长、不良反应明显的特点，增加患者治疗痛苦，影响患者康复，严重者可导致死亡。

临床中抗真菌药物多在获得明显真菌感染依据下使用，而真菌检测并培养需要较长时间，一定程度上可延误患者病情治疗［2］。

本次研究采用美国弗吉尼亚大学IFI危险因素对患者进行评分，将评分＞40分患者分为研究组，研究组早期经验性给予氟康唑治疗，而常规组在获得明确诊断感染依据后给予氟康唑治疗，通过比较两组患者疗效差异，探讨早期经验性给予氟康唑治疗的效果。

现报告如下。

1.1 一般资料2014年3月至2015年11月选择我院ICU收治92例危重患者为研究对象，随机分为研究组46例，对照组46例。

研究组按照美国弗吉尼亚大学IFI危险因素评分系统每天进行评分，评分＞40分接受抗真菌治疗，研究组早期给予氟康唑经验性治疗，对照组患者经临床诊断，确诊为真菌导致的下呼吸道或泌尿系统感染后开展抗真菌治疗。

三唑类抗真菌药物治疗药物监测的研究进展

伊曲康唑的７ＦＤＭ已应用于条件性真菌感染的高危患者，如血液恶性肿瘤或者骨髓移植等患者的预防用药研究中。这些研究也证明了预防真菌感染中伊曲康唑血药浓度和疗效的关系。虽然在抗真菌的预防和治疗中这两者的关系是相似的，但是治疗所需的血药浓度要比预防用药高２－－－４倍。例如，在两个中性粒细胞减少症患者预防用药的非随机研究中，采用ＨＰＬＣ法测定伊曲康唑谷浓度，结果发现伊曲康唑血药谷浓度＜０．２５ｔｔｇ／ｍｌ。的患者中，有５０％发展为条件性真菌感染，高于这个浓度的患者中只有３０％受到感染口］。由于人体对伊曲康唑的吸收不规则，同时患者自身的疾病状态（如中性粒细胞减少症、艾滋病或器官移植等）使伊曲康唑吸收的个体差异更大［６］。其次，伊曲康唑的剂量一浓度的相关性不大，在长时间的治疗过程中还会不断发生变化；它有许多重要的药物相互作用，这些相互作用主要与细胞色素Ｐ４５０酶诱导剂合用引起。无论在条件性真菌感染的预防还是治疗中，口服伊曲康唑都有必要进行ＴＤＭ来指导临床用药剂量。２．２伏立康唑伏立康唑足一种新研发的三唑类抗真菌药物，具有广谱抗真菌活性，对曲霉菌也有很强的作用。该药既可以口服也可以静脉给药，口服几乎完全吸收。研究证实该药需要进行ＴＤＭ。健康志愿者药动学研究表明，无论是静脉注射还是口服给药，伏立康唑血药浓度个体差异大。与伊曲康唑不同，引起伏立康唑血药浓度差异的原因不只是吸收，而主要是Ｐ４５０酶ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性导致了伏立康唑代谢的差异。ＣＹＰ２Ｃ１９强代谢型患者的伏立康唑血药浓度比弱代谢型患者低５０％以上。虽然基因多态性在任何人群中都会发生，但在特定的人群中这种差异更为明显。美国的白人中只有５％是弱代谢型，而７５％是强代谢型。相比之下，亚洲裔则有２０％左右是弱代谢型，只有３５％是强代谢型【８Ｊ。群体药动学研究表明，在特定患者群里可能有更大的个体差异性。最近在一项骨髓移植患者接

两性霉素B与氟康唑滴眼液联合应用治疗真菌性角膜炎效果观察

两性霉素B与氟康唑滴眼液联合应用治疗真菌性角膜炎效果观察两性霉素B与氟康唑滴眼液联合应用治疗真菌性角膜炎效果观察两性霉素B与氟康唑滴眼液联合应用治疗真菌性角膜炎是临床上目前临床上常用的治疗方法。

标签：两性霉素B；氟康唑；真菌性角膜炎真菌性角膜溃疡是一种严重的致盲性眼病，常发生于植物性角膜外伤后，随着皮质类固醇、抗生素的滥用，其患病率逐年上升，但治疗相对棘手。

由于大多数抗真菌药物毒性较大，眼组织穿透力小，难以奏效，病因共分为四类。

常见致病真菌，为镰刀菌和曲霉菌。

其他念珠菌属、青霉菌属和酵母菌等。

1临床表现起病缓慢，亚急性经过，刺激症状较轻，伴视力障礙。

角膜浸润灶呈白色或灰色，致密，表面欠光泽，呈牙膏样或苔垢样外观，溃疡周围有胶原溶解形成的浅沟，或抗原抗体反应形成的免疫环。

有时在角膜病灶旁可见伪足或卫星样浸润灶，病灶后可有斑块状纤维脓性沉着物。

前房积脓，呈灰白色，黏稠或呈糊状。

真菌穿透性强，进入前房或角膜穿破时易引起真菌性眼内炎。

2检查实验室检查找到真菌和菌丝可以确诊。

常用方法有角膜刮片Gram和Giemsa 染色、10%～20%氢氧化钾湿片刮片及培养均为阴性，而临床又高度怀疑者，可考虑作角膜组织活检[1]。

此外，免疫荧光染色、电子显微镜检查和PCR技术也用于真菌角膜炎的诊断。

3诊断根据角膜植物损伤史，结合角膜病灶的特征，可作出初步诊断。

4治疗编辑美国药典认可的惟一眼用抗真菌滴眼剂，众多专家一致推荐的一线眼部抗真菌药物；杀灭眼部念珠菌、曲霉菌、镰刀菌的首选治疗药物。

两性霉素B是从链丝菌培养液中分离得到的多烯类抗真菌药物。

多烯类是目前抗真菌（丝状菌、酵母菌）活性最高的药物。

多烯类药物与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，使细胞膜通透性和电解质平衡改变，导致真菌停止生长。

由于哺乳动物细胞的细胞膜含固醇，故全身应用时可导致溶血和肾脏等器官的毒性反应。

两性霉素B在临床上应用已久，静脉注射后血中的两性霉素约>90%与血浆蛋白结合，因此不能透过血-房水屏障，且全身应用毒副作用大。

肺曲球菌氟康唑治疗方案

一、引言肺曲球菌（Cryptococcus neoformans）是一种广泛分布于自然界中的真菌，主要通过呼吸道传播。

该菌感染人体后，主要侵犯肺部，严重时可侵犯中枢神经系统、皮肤、骨骼等器官。

氟康唑（Fluconazole）是一种广谱抗真菌药物，对肺曲球菌具有良好的治疗效果。

本文将对肺曲球菌氟康唑治疗方案进行详细介绍。

二、诊断标准1. 临床表现：患者出现咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难等症状，部分患者伴有发热、乏力、体重下降等全身症状。

2. 实验室检查：胸部X光或CT检查发现肺部感染灶，痰液、血液、脑脊液等标本中检测到肺曲球菌。

三、治疗方案1. 抗真菌药物治疗（1）初始治疗方案：氟康唑联合两性霉素B（Amphotericin B）或其衍生物，如脂质体两性霉素B（Amphotericin B lipid complex）。

（2）维持治疗方案：氟康唑联合两性霉素B治疗6-8周后，根据病情变化调整治疗方案。

（3）巩固治疗方案：在病情稳定后，可改为氟康唑单药治疗。

2. 具体用法用量（1）氟康唑：初始剂量为400mg/d，分2次口服；病情稳定后，剂量可逐渐减至200-400mg/d，分1-2次口服。

（2）两性霉素B：初始剂量为0.7-1mg/kg/d，静脉滴注，连用14-21天；病情稳定后，剂量可逐渐减至0.4-0.7mg/kg/d，连用3-6个月。

3. 治疗过程中注意事项（1）密切观察病情变化，根据病情调整治疗方案。

（2）定期复查血常规、肝肾功能、电解质等指标，及时调整药物剂量。

（3）注意药物不良反应，如肝肾功能损害、神经系统症状等，发现异常及时停药。

（4）加强营养支持，提高患者免疫力。

四、治疗方案调整1. 病情好转：患者症状明显改善，肺部感染灶缩小，可逐渐减量或停用两性霉素B，维持氟康唑治疗。

2. 病情恶化：患者症状加重，肺部感染灶扩大，需调整治疗方案，增加两性霉素B剂量或更换其他抗真菌药物。

3. 药物不良反应：出现肝肾功能损害、神经系统症状等不良反应，需及时停药，并采取相应措施处理。

三唑类抗真菌药的研究新进展

了伏立康唑、泊沙康唑、ａａｏａｏ新药物，ｒｖｃｎｚｌ３个ｅ与其他抗真菌药比较，显示了其优点。均
关键词：三唑类抗真菌药；立康唑；沙康唑；展伏泊进
中图分类号：９８５Ｒ７．文献标识码：Ａ文章编号：０６—４３（０８０１０９１２０）４—０１００９— ３
叉耐药性。它们与氟康唑、曲康唑及棘白菌素类抗真菌药对念珠伊菌属的体外活性比较见表１。
表１各类抗真菌药对念珠茵属的体外活性比较［Ｉ” ｇ／ｌ “ ＭＣ（ｇｍ）
第１三唑类抗真菌药主要有氟康唑和伊曲康唑。康唑具代氟
２第２代三唑类抗真菌药１伏立床研究或上市的三唑类抗真菌药有伏立康唑（０２年）泊沙康唑（０５年）ｒｖｅｎｚｌ（ｌ临床）该类２０、２０、ａｏａｏｅ１期ａＩ。抗真菌药主要是抑制真菌甾醇的合成，有广谱抗真菌作用，念具 ‘ 对珠菌属（括氟康唑和伊曲康唑耐药株）新型隐球菌、孢子菌、包、毛
有口服易吸收、抗真菌谱，生物利用度高、良反应低等优点，、不
临床上广泛应用于多种深部真菌感染。曲康唑胶囊口服吸收伊
差。研制的伊曲康唑口服液，新以羟丙基环糊精为助溶剂，含伊曲
康唑１ｇｍ生物利用度提高至５％，腹眼用吸收快，药浓０ｍ／Ｌ，５空血度高，用于口咽部及食道念珠菌病、细胞减少发热患者的经验适粒治疗。曲康唑注射液也适用于粒细胞减少发热患者的经验治疗，伊因环糊精主要经肾排出，功能减退时（肝清除率小于２Ｌｍｎ肾肌０ｍ／ｉ）不宜用，仍可用口服制剂 …。但

关于真菌耐药性与氟康唑等药物敏感性的分析研究结论汇总2

注: G-革兰阴性。

株念珠菌分离及耐药率分析《临床和实验医学杂志V ol ·4,No ·2921》王建成许淑珍张淑兰(首都医科大学附属北京友谊医院检验科,北京 100050)【摘要】目的调查住院患者念珠菌分离率及常见抗真菌药物耐药率以指导临床合理治疗选药。

方法用Vitek-AMS 微生物鉴定仪和科玛嘉显色培养基鉴定念珠菌,采用美国临床实验室标准委员会(NCCLS)推荐的肉汤稀释法进行药敏试验。

结果 2002、2003、2004年从住院患者标本中分离的念珠菌分别占同期总病原体8·0%、10·9%和14·5%。

921株念珠菌中白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌及其它念珠菌分别占56·1%、23·2%、3·9%、3·8%和13·0%。

常用抗真菌药物耐药率依次为特比奈芬(49·5%)、氟康唑(18·9%)、伊曲康唑(18·6%)、咪康唑(16·8%)、酮康唑(16·4%)、5-氟胞嘧啶(2·9%)、两性霉素B (2·3%)。

结论 2002~2004年临床标本中念珠菌分离率逐年显著上升,咪唑类抗真菌药物的耐药率较高。

【关键词】念珠菌;抗真菌药物;耐药率中图分类号: R379·4 文献标识码: A2·3 标本来源和科室分布从痰液分离出426株念珠菌,占46·2%;尿液313株,占34·0%;分泌物41株,占4·4%;血液18株,占2·0%,其中白色念珠菌10株,热带念珠菌3株,平滑念珠菌和克柔念珠菌各1株,其它念珠菌3株;其它标本123株,占13·4%。

内科和干部科453株,占49·2%,其中感染科108株,占11·7%;外科系统117株,占12·7%;急诊病房和ICU252株;占27·4%,其它科室99株,占10·7%。

抗真菌新药—氟康唑

抗真菌新药—氟康唑
张尚文;张紫洞
【期刊名称】《药学情报通讯》
【年(卷),期】1991(009)003
【摘要】氟康唑(FLUCONAZOLE)是一种新型抗真菌药。

最近美国食品药物管理局正式批准该药口服和静注用治疗隐球菌脑膜炎和各种念珠菌病。

化学结构与作用机理:氟康唑是一种双一三唑,属于咪唑类抗真菌药,可抑制真菌细胞色素P—450依赖酶,阻断细胞膜上的重要物质—麦角甾醇的合成。

活性:动物试验发现,该药在体内对多种全身性真菌病原体有抑制作用。

【总页数】2页(P9-10)
【作者】张尚文;张紫洞
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R978.5
【相关文献】
1.抗真菌新药—氟康唑 [J], 谭玲
2.FDA批准外用抗真菌新药艾氟康唑 [J], 张翼
3.抗真菌新药—氟康唑 [J], 傅洁民
4.双三唑类抗真菌新药-氟康唑 [J], 雷招宝
5.抗真菌新药氟康唑致突性与致畸研究 [J], 毕洁;印木泉;陆敦;贺清玉
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ｆｒｓｅｂｅｆｔｒｆｌｃｎｚｌｒｌｏｐｅｅｔｄｈｐｎａｅｖｓａｓｉｌｎｏｅｆｒｈｒｅｅｏｍｅｔｆｏｅｅａｌｕｅｏｕｏａｏｅａｅａｓｒｓｎｅ，ｏｉｇｉｃｎｓｒｅａｔｕＦｔｍｕａｔｒｔｔｅｖｌｐｎｆｈｕｄｏ
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中国抗生素杂志２１年１０２月第３卷第１７期
文章编号：１０．６９２１）１００ —８０１８８（０２０－０８０
抗真菌药物氟康唑研究新进展
万昆张奕奕周成合ｔ周向东ｚ耿蓉霞吉庆刚１，
（西南大学化学化工学院，重庆４０１￣２第三军医大学药学院，重庆４０３）１０７５００８摘要：氟康唑作为一种广谱的三唑类抗真菌药物，因其毒副作用小、对深部真菌感染疗效显著及药代动力学好等特点，成为ｗＨ０指定的治疗全身性真菌感染的首选药物。随着氟康唑的广泛使用，对其进行深入研究与开发也日趋活跃，已取得了众多杰出成果，显示出了其在医药领域的巨大开发价值和潜在的宽广应用。本文结合自己的工作，参考国内外文献总结了近些年来
ｙａｓｔｉｅｉｗｕｅｒ，ｈｓｒｖｅｓｍｍａｉｅｅｒｃｎｒｇｅｓｏｓａｃｅｎｅｅｏｍｅｔｎｔｅａｔｕｇｌＦｕｏａｏｅｒｚｄｔｅｅｔｐｏｒｓｆｅｅｒｈｓａｄｄｖｌｐｎｓｉｈｎｉｎａｌｃｎｚｌｈｒｆ
ＡｂｔａｔＦｕｏａｏｅａｒａ —ｐｃｒｍｎｉｎａｒｇｈｓｂｃｍｅａｆｓｈｉｅｔｅｔｙｔｍｉｕｇｌｓｒｃｌｃｎｚｌ，ｓａｂｏｄｓｅｔｕａｔｕｇｌｕ，ａｅｏｒｔｏｃｏｔａｓｅｃｆｎａｆｄｉｃｒｓｉｆｃｉｎｉＨＯｅｏｍｅｄｔｎｄｅｔｔＯｔｘｃｔ，ｅｃｌｎａｅｙｐｏｌｎａｏａｌｐａｍａｏｉｅｉｎｅｔｎＷｏｒｃｍｎａｉｕｏｉｌＷｏｉｉｏｓｙｘｅｌｔｓｆｔｒｆｅａｄｆｖｒｂｅｈｒｃｋｎｔｅｉｃｃａａｔｒｓｉｓＡｌｎｔｅｗｉｅｕｅｏｌｃｎｚｌ，ｎｃｉｖｍｅｔａｅｂｅｃｕｒｄａｄｔｅｒｓａｃｅｈｒｃｅｉｔ．ｏｇｗｉｔｄｓｆｕｏａｏｅｍａｙａｈｅｅｎｓｈｖｅｎａｑｉｅｎｅｅｒｈｓｃｈｈＦｈ
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抗真菌药物氟康唑的研究与开发新近况，主要包括：（）１合成方法研究；（）结构优化和修饰研究：（）２３超分子化学及其超分子药物开发研究；（）４临床用药研究；并对其发展趋势与前景做了展望，希望有助于氮唑类抗真菌药物的进一步发展。关键词：氟康唑；合成；超分子；抗真菌；抗癌中图分类号：Ｒ７．９８５文献标识码：Ａ