小剂量阿片受体拮抗药
阿片类性镇痛药及拮抗药
阿片类性镇痛药及拮抗药
28
3、吗啡的消除半衰期为2~3h，主要是在肝脏中分 解，60~70%与葡萄醛酸 结合，5~10%脱甲基后 形成去甲基吗啡，均由尿中排出，另有10~15% 以原形经肾脏排出，还有部分经胆道排出 （7~10%）。
阿片类性镇痛药及拮抗药
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（三）临床应用
1、 吗啡主要用于急性疼痛患者，尤其是适用于严 重创伤、心肌梗塞、手 术疼痛成人常用剂量为 8~10mg，皮下或肌注。休克病人应采用静脉 注 射并适当减量。
是指药物的血浆浓度下降一半的时间，由于受分布容积 和清除率的 共同影响，并不能直接反映机体中药物的清 除速度。如异丙酚最初的分布半衰期为2~8分钟，消除半 衰期为1~3小时；分布半衰期和消除半衰期分别为30~70 分钟和2~24小时不等。
阿片类性镇痛药及拮抗药
43
时量相关半衰期(context sensitive Half time,T1/2CS),动态半衰期
阿片类性镇痛药及拮抗药
34
（一）fentanyl：
芬太尼是目前临床麻醉使用最普遍的阿片类药物，临床使用 的制剂是枸盐酸盐。
1、药理学特点：
镇痛作用强，芬太尼的镇痛效力是吗啡的100倍， 度冷丁的1000倍，三种药物的等效剂量为
0.1mg fentanyl =10mg morphine =100mg pethidine
独特的性能，被誉为21世纪的阿片类药物。 芬太尼是1959年合成 瑞芬太尼是1996 年合成，2001年国产化，
目前正在国内推广。 瑞芬太尼是纯μ受体激动剂，其主要特点是：
瑞芬太尼是作用效能比芬太尼强而作用时间比芬太尼短， 其作用强度是芬太尼的2~4倍，作用时间是芬太尼的1/4。
阿片受体激动拮抗剂
地佐辛在超前镇痛的应用
择期将全麻下行单侧乳腺癌根治术的患者90例，随机分为三组: P 组：麻醉诱导前15min静注帕瑞昔布钠组40mg D组：麻醉诱导前15min静注地佐辛5mg S 组 : 麻醉诱导前15min静注等量生理盐水
徐建国,等.地佐辛术后镇痛专家建议(2018)[J].临床麻醉学 杂志, 2018,34,(7):712-715.
01 阿片受体激动拮抗剂呼吸抑制轻、成瘾性低、 不良反应少，在围术期应用普遍；
小结
阿片受体激动拮抗剂术前应用能发挥超前
02
镇痛的作用；
阿片受体激动拮抗剂能抑制舒芬太尼引起的呛 03 咳，降低依托咪酯引起的肌阵挛发生率，抑制
45 2mg
参考价格 124.7元
27元
地佐辛 肌注/静注
92%
肌注 15-30min 静注5-10min
2.4h 4h
肝脏代谢 肾脏排泄
71 10mg 228元
纳布啡 肌注/静注 25-40%
肌注 15min 静注2-3min
2.5h 3-6h
肝脏代谢 粪便排泄
1034 10mg 46元
不良反应
地佐辛抑制依托咪酯引起的肌阵挛
一项纳入6个RCT，总计605名全麻手术患者的meta分析，预先注射地佐辛能有 效的抑制依托咪酯肌阵挛发生（RR=0.25, 95%, CI [0.13, 0.50], P<0.0001)。
地佐辛不增加恶心和眩晕不良反应
地佐辛对心率没有影响
Yu Zhu, et ing dezocine to prevent etomidate-induced myoclonus: a meta-analysis of randomized trials[J].Drug Des Devel Ther,2017, 18(11): 2163–2170.
阿片受体部分激动药——麻醉药理学
• 戒毒的维持治疗手段。 • 用于辅助麻醉和戒毒。
4、不良反应
• 常见的不良反应有嗜睡、恶心、呕吐、出汗和眩晕。可见 口干、便秘、瞳孔缩小、心率减慢和低血压。
• 呼吸抑制出现时间晚，在给药后约3小时发生，持续时间 长，但程度比吗啡轻，并不随剂量增加而加重。大剂量纳 洛酮(10mg)才能逆转其呼吸抑制作用。
• 久用可产生依赖性，戒断症状于停药后30小时以上才出现， 持续15日以上，程度比吗啡轻。
三、布托吗啡
1、体内过程
• 该药作用类似喷他佐辛。 • 口服可吸收，首过消除明显，生物利用度低。肌肉注射
吸收迅速而完全，10min即可起效，30min达高峰，维持 3—4h。 • 主要经肝脏代谢，大部分随胆汁排出。
5、禁忌症
• 心肌梗死患者不宜应用 。
四、纳布啡
又名，纳丁啡，化学结构与羟基吗啡酮相似，其对k受体的 激动作用弱于纳布啡诺，对u受体的阻断作用比纳布啡诺强。
1、体内过程
• 仅作注射给药，po、im注射15min出现作用，30min达高峰， 维持3—6h。Iv注射2—3min出现作用。
• 大部分肝脏代谢， 一部分胆汁排出，另一部分以原形从尿 排出。
部有在炎症时，不得作硬膜外或蛛网膜下隙给药，成断时由 此给药也并不能使症状改善。
6、慎用药
• 哮喘急性发作、慢性尤其是病理性呼吸功能不全 • 心律失常、心动过缓； • 惊厥或有惊厥史的患者； • 精神失常有自杀意图时； • 脑外伤颅内压高或颅内病变，可使呼吸抑制或颅内压升高
更严重，给药后瞳孔缩小，对光反射不明，可因而延误确 诊； • 肝肾功能不全，颅内压增高慎用。 • 甲状腺功能低下； • 小儿、老年和恶病质等患者； • 对吗啡有耐受性的人，使用本品能减弱吗啡的镇痛作用， 并可促使成瘾者产生成断症状。
治疗疼痛的药物——阿片受体拮抗剂
阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应，但对四受体有很强的亲和力，对K受体、8受体和。
受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。
目前的研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。
一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬；而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合，与中枢阿片受体几乎不结合，可以拮抗阿片药物的外周作用，但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应，主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan。
一、纳洛酮(naloxone)纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。
结构式为：H0分子式：C19H21NO4分子量：327.21纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍，对中枢和外周阿片受体均有效，不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药，但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。
纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血-脑脊液屏障。
静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。
纳洛酮的分布容积为1.81 L/kg，与血浆蛋白结合率为46%，主要在肝内与葡萄糖醛酸结合后随尿排出，清除率14〜30 ml/(kg-min)。
消除半衰期30〜78分钟。
由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。
静脉注射后2〜3分钟即可产生最大效应，作用持续时间约45分钟；肌内注射后10分钟产生最大效应，作用持续时间约2.5〜3小时。
纳洛酮主要应用于主要用于：①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制；②全麻的手术结束后，用以拮抗阿片药物的残余作用；③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗；④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状，具有诊断价值。
阿片类镇痛药及其拮抗剂
吗啡
药理作用
心血管系统
➢ 扩张阻力血管及容量血管 机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体， 使中枢交感张力降低 ❖治疗剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响 ❖大剂量可致心率减慢、体位性低血压
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
药理作用
消化系统
➢ 止泻、便秘
❖明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动
❖ 禁忌症同吗啡
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四、几种常用阿片类镇痛药
体内过程
芬太尼
➢ 1.脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布 （尤其肌肉、脂肪组织）
➢ 2.注药20～90min后，出现“第二较低峰值”，与 药物从周边室转移到血浆有关——由胃壁、肺释放 入循环中
➢ 3.单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半衰 期较长4.2h
➢ 内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品） ➢ 用于晚期癌痛（三级止痛原则） ➢ 椎管内镇痛
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
临床应用
2. 心源性哮喘
❖ 左心衰竭引起急性肺水肿，可在强心苷、氨茶 碱及吸氧的同时，静注吗啡 ，减轻呼吸困难， 促进肺水肿消失
❖ 机制：
❖ 扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷 ❖ 镇静作用，消除恐惧不安 ❖ 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难
吗啡
药理作用
其他作用
➢ 组胺释放，皮肤血管扩张
➢ 血糖升高：兴奋交感神经，肾上腺素释放，肝糖
原分解
➢ 体温下降：体温调节中枢受抑制，外周血管扩张， 散热增加
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
临床应用
1. 镇痛：对各种疼痛均有效
阿片受体拮抗药的药理及临床应用
阿片受体拮抗药的药理及临床应用作者：王明强来源：《健康必读·下旬刊》2012年第08期【中图分类号】R781.6 【文献标识码】B 【文章编号】1672－3783(2012)08－0375－01【摘要】目的：探讨阿片受体拮抗药的药理和在临床上的应用。
方法：因阿片受体拮抗药对多种阿片受体亚型均有拮抗作用，有强大的中枢作用和心血管作用。
结果：临床表明阿片受体拮抗药可消除吗啡中毒引起的呼吸抑制、镇静，以及严重中毒引起的血压降低、休克等，肌内或静脉注射可迅速翻转吗啡的作用，阻断吗啡与阿片受体的结合。
另外对吗啡成瘾者可诱发戒断综合征，对动物酒精中毒有促醒作用。
结论：阿片受体拮抗药在临床上有很好的应用价值。
【关键词】阿片受体拮抗药；纳洛酮；纳曲酮；纳美芬阿片受体拮抗药，如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等，应用历史悠久，在解救阿片类药物中毒中发挥着积极作用。
脂溶性强，易通过血脑屏障，脑内药物浓度能够迅速达到治疗水平，竞争性地与阿片受体结合，可拮抗与这些受体结合的麻醉性镇痛药，如吗啡。
临床上阿片受体拮抗药的代表药是纳洛酮。
下面就以纳洛酮为代表，浅谈一下阿片受体拮抗药的药理及临床作用。
1 资料和方法1.1 一般资料1.1.1 阿片受体拮抗药的药理应用①纳洛酮的药理学作用纳洛酮【NX】，又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮，是羟二啡酮的衍生物，是20世纪60年代合成的阿片受体拮抗药。
纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30 倍，易于通过血脑屏障，而且其与阿片受体的亲和力大于吗啡，脑啡肽，因而能与吗啡竞争性结合阿片受体，从而解除吗啡样物质的作用。
②中枢作用纳洛酮能拮抗GABA受体，解除GABA对大脑的抑制作用；纳洛酮还可以增强神经细胞对CO2的敏感性，改善呼吸状况，使呼吸加深加快，恢复意识。
③心血管作用纳洛酮能拮抗前列腺素的作用，使血管收缩，增强心肌收缩力。
④其他作用稳定细胞膜对Ca离子的通透性，抑制中性粒细胞和血小板活化因子，其扩张血管和抗凝作用。
阿片类镇痛药及其拮抗药 Microsoft Word 文档
阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体主要分为：μκδσ型，前三种受体最近已被成功克隆，并已确定其一级结构。
阿片受体在脑内分布广泛而不均匀。
内源性阿片肽：主要有脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽。
它们在脑内的分布与阿片受体相一致，与阿片受体结合后产生吗啡样作用，这种作用可被纳洛酮所拮抗各种内阿片肽对不同类型的阿片受体的亲和力不同，现认为亮啡肽及强啡肽分别为κδ受体的内源性配体，内吗啡肽对μ受体有极高的亲和力和选择性，是μ其配体。
σ受体的内源性配体尚未明确。
阿片受体功能在中枢及外周神经系统中，内阿片肽与其他神经肽或神经递质、调质共存，可能作为神经递质、神经调质或神经激素，与阿片受体构成强大的内源性痛觉调质系统，并对心血管活动、胃肠功能、免疫反应、内分泌等功能亦具有重要的调节作用。
μ受体激动药的镇痛作用最强。
κ受体则与内脏化学刺激疼痛有关，并参与吗啡依赖的形成。
δ受体参与吗啡的镇痛作用。
σ受体被激动则引起幻觉和烦躁。
OFQ（孤啡肽）对痛觉调制具有双重作用，在脑内引起痛觉过敏及异常疼痛作用；在脊髓具有镇痛作用。
OFQ在下丘脑、脑干、海马、杏林复合体、丘脑含量较高，提示它可能参与痛觉调制、学习记忆、运动调控等功能。
阿片类药物的作用机制可能是通过与体内不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用。
脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放P物质，从而干扰痛觉冲动传入中枢。
……疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放而产生局部镇痛作用，由于不易通过血脑屏障，可避免中枢的不良反应。
阿片受体激动药吗啡吗啡及其他胡镇痛作用阿片生物碱都具有由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个环构成的氢化菲核作为基本骨架。
体内过程：肌肉注射吸收良好，15~30min出现作用。
45~90min达高峰，作用持续时间4~6h。
仅少量通过血脑脊液屏障，可透过胎盘、乳汁中。
主要经肾排出。
药理作用中枢神经系统镇痛作用：高选择性、高效、范围广、作用持久，同时伴有镇静作用。
纳洛酮的药理作用及临床应用进展
纳洛酮的药理作用及临床应用进展【关键词】纳洛酮药理作用临床应用纳洛酮是阿片受体特异拮抗剂，肌肉注射或静滴小剂量纳洛酮能迅速翻转吗啡作用，静滴1～3分钟就能消除呼吸抑制，能明显纠正中枢性呼吸衰竭，促进清醒，其见效快，但维持时间短。
由于纳洛酮是吗啡样物质的特异拮抗剂，内源性吗啡样物质有3组：β-内啡肽类、脑啡肽类及强啡类，存在于脑组织、垂体及下丘脑中。
它们在调节感知与运动、睡眠与觉醒、心血管功能与呼吸活动等方面均起着神经递质和调质作用。
吗啡样物质与体内吗啡受体结合。
吗啡受体不仅存在于中枢神经内，也存在于心、肺、肾、小肠等器官内，故可产生广泛的生理、病理效应。
纳洛酮与吗啡受体的亲和力比吗啡或β-内啡肽大，能竞争阻止并取代吗啡样物质的作用，实现其疗效。
近年来，随着对其药理作用的深入研究，临床应用中越来越广泛，因此纳洛酮在临床广泛应用于抢救休克，各类中毒，心脑血管疾病、新生儿缺氧缺血脑病。
本药有治疗方法简便、疗效好、副作用小等优点。
本文将纳洛酮在临床的应用进展情况概述如下：1 用于治疗各种中毒1.1 镇静催眠药中毒由安定、氯丙嗪、鲁米那等非阿片类镇静催眠药所致中毒，尤其昏迷时，肌体处于应激状态，脑内β-内啡肽(β-EP)释放增加，加重中枢神经系统抑制，除先进行洗胃外，静注纳洛酮能迅速通过血脑屏障阻断内啡肽的抑制作用，解除中毒患者呼吸循环抑制和昏迷状态，使中毒者呼吸频率增加，通气量增加，血压升高及心率增快，防止休克血肿发生。
有报道纳洛酮用0.4～2.4mg/次可缩短镇静催眠药急性中毒催眠时间[1-2]。
1.2 乙醇中毒急性乙醇中毒时机体处于应激状态，可促使内源性阿片肽(OLS)释放，同时乙醇的代谢产物乙醛在体内与多巴胺缩合成OLS，直接或间接作用于脑内阿片肽，引起中枢神经系统兴奋或抑制严重中毒引起呼吸与循环衰竭。
纳洛酮是吗啡受体异性拮抗剂，有强有力的催醒和解除乙醇对呼吸循环的抑制作用，使中毒患者呼吸频率增加，通气量增加，血压升高及心率增快至正常。
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通过对离体的DRG研究发现， 纳洛酮、纳曲酮、埃托啡等在极 低剂量时均显示了对阿片受体兴 奋性具有选择性的拮抗作用，在 极低浓度时（pM）时，均选择性 地抑制吗啡或其它阿片受体激动 剂的兴奋效应。
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纳洛酮、纳曲酮被临床广泛用
于阿片类药物过量的逆转，通过 电生理对DGR的研究发现，DGR 的兴奋效应是阿片受体GS偶联蛋 白激活腺苷酸环化酶（AC） /CAMP/蛋白激酶A（PKA）介导的 传导系统从而降低了由Gi/G0偶联 蛋白而致的抑制作用。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2．临床前期试验证实极小剂量的
阿片受体拮抗剂通过选择性地抑 制阿片受体的兴奋性，增加了阿 片类药物的镇痛效应，降低了其 耐受性和依赖性
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2．1离体试验：
Crain等通过分离的伤害型背角 神经节神经元（DRG），研究阿 片类药物对DGR的电生理效果发 现，抑制Gi/G0耦联的阿片受体显 示了其抑制效应；相反GS蛋白介 导了兴奋效应。
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1 .阿片受体 2 .临床前期实验： 2.1 离体： 2.2 在体 3. 临床方面的资料
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1．阿片受体：阿片受体属于G蛋
白耦联受体超家族,是一类位于膜 内侧的耦联蛋白.G蛋白由、、 三个亚基组成，其中亚基决定了 G蛋白的特异性，所以据亚基将 G蛋白从功能上分为四组：GS、Gi、 Gg、G12。
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相关的动物实验证实小剂量 的纳洛酮还可阻滞受体介导的中 枢神经系统的痛觉过敏而产生镇 痛效果，也可增加内源性阿片肽 的释放而产生其效应。小鼠鞘内 吗啡伍用小剂量纳洛酮或纳美酚 （1ng/kg）也可增加吗啡的抗伤 害性。
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3．临床方面的资料： 3．1 小剂量的纳洛酮的镇痛 效果
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总之，临床和临床前期试验
均证实了纳洛酮、纳曲酮、纳美 酚对GS蛋白耦联的阿片受体兴奋 效应有选择性的抑制作用，增加 了大剂量吗啡的镇痛效能，而且 无导致呼吸抑制增加的征象，但 仍需严密监护，以避免出现由于 小剂量拮抗药导致的戒断症状。
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因此，小剂量阿片受体拮抗 剂—纳洛酮、纳曲酮、纳美酚通 过抑制阿片受体的兴奋效应，增 加了阿片类药物的镇痛效能，降 低了其副作用、耐受性、依赖性， 具有潜在的临床应用价值。
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第一个系统的临床研究是由等
实施。1997年Gan等人应用60例 子宫切除的病人进行研究，发现 纳洛（0.25ug/kg/h）显著降低了 术后24小时病人PCA吗啡消耗量， 且显著降低吗啡的副作用如恶心、 呕吐、搔痒等（从55～80%降低 到20～45%）。
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3．2 小剂量纳曲酮
纳曲酮作用时间长（24小时）， 而且口服无明显的毒副作用，可用 数年（1mg/kg/天），它可用于阿 片类药物及酒精成瘾者的长期维持 治疗。通过80位健康志愿者热敏感 刺激分析，小剂量纳曲酮增加可待 因的镇痛效果达2倍之多。
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3．2 小剂量纳美酚
纳美酚比纳曲酮的作用时间
更长，而且口服的生物利用度为 40%（纳曲酮仅为5～10%）。纳 美酚较纳曲酮在增加吗啡的镇痛 效果及降低依赖性和耐受性方面 的作用更强，且应用极低剂量的 纳美酚已进入临床研究。
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如果长期将DRG神经元暴露 于阿片类药物激动剂时将出现阿 片受体的GS蛋白的兴奋性逐渐敏 感，而Gi/G0偶联的阿片受体及许 多其它G-蛋白偶联受体则逐渐脱 敏感，这也是阿片类药物耐受性 的机制所在。
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2．2 在体试验
通过小鼠，应用纳曲酮
（10～100ng/kg）可显著增加吗 啡（1～3mg/kg）的抗伤害性，而 且长期应用吗啡（30～50 mg/kg） 加纳曲酮（10ng/kg）显著降低了 吗啡的耐受性和依赖性。
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通过克隆的阿片受体转染细
胞株试验证实，抑制型Gi/G0耦联 蛋白与兴奋型GS蛋白可以随着一 种特殊糖脂—GM1神经节苷脂的 生理浓变化而快速相互转变， GM1调整的阿片受体可塑性解释 了阿片类药物镇痛、耐受性和依 赖性的细胞机制。
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离体实验还证实，长期微摩 尔浓度的吗啡暴露于DRG神经元 时，其耐受性和依赖性的细胞信 号可由长期合用兴奋性阿片受体 选择性拮抗剂而预防，如pM浓度 的纳曲酮、选择性结合于神经细 胞膜GM1神经节苷脂的霍乱毒素B。
小剂量阿片受体拮抗药 的药理学作用
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近年来，临床和临床前期的
研究证实，伍用极低剂量的阿片 受体拮抗剂明显增加了吗啡及阿 片类相关药物的镇痛效能,降低了 其耐受性和依赖性，
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阿片类药物可缓解很多情况 下导致的疼痛，然而由于其副作 用使临床应用受限，因此医生也 不原用此种“高风险”的药物， 这样就严重限制了阿片类药物的 临床应用，
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谢 谢!
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