人Kunitz型蛋白酶抑制剂的研究进展
组织因子途径抑制物-2的结构及其生物学作用研究进展
中国医药生物技术 2009年6月第4卷第3期Chin Med Biotechnol, June 2009, V ol. 4, No. 3 233 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2009.03.015 ·综述·组织因子途径抑制物-2的结构及其生物学作用研究进展时辉宁，钟玉绪，丁日高，廖明阳蛋白水解失调是机体许多病理过程的主要特征，例如癌症、动脉粥样硬化和炎症等。
蛋白酶抑制剂在血液凝集、补体固定、纤维蛋白溶解、受精和胚胎形成等多种生物学过程中均发挥重要的调控作用[1]。
大部分的蛋白酶抑制剂都具有多肽支架的特征，包括 Kunitz 家族、Kazal 家族、Serpin 家族和 Mucus 家族等[2]，其中 Kunitz 家族即丝氨酸蛋白酶抑制剂家族由 20 多个成员组成，主要包括牛胰蛋白酶抑制剂（bovine pancreatic trypsin inhibitor，BPTI）、组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI-1）及其同系物 TFPI-2 等，它们共同的特点是都包含有一个或多个Kunitz 结构域（kunitz-type domain，KD）。
1994 年 Sprecher 等[3]报道发现一个新的 Kunitz 家族成员 cDNA 序列，通过原核表达、纯化并对其特征进行研究发现，其氨基酸序列与TFPI 相似，并可以抑制 XIIa 凝血因子复合物的形成，因此将其命名为 TFPI-2，又称胎盘蛋白-5（placental protein-5，PP5）。
TFPI-2 是相对分子质量为30 000 ~ 36 000 的糖蛋白，由富含酸性氨基酸残基的 N 末端、3 个串联的 KD 和富含碱性氨基酸残基的 C 末端组成，它主要通过 KD1 区发挥广谱的丝氨酸蛋白酶抑制作用，可以抑制纤溶酶的酰胺分解活性和凝血酶的纤维蛋白原水解活性。
蛋白酶抑制剂的研究与应用
蛋白酶抑制剂的研究与应用
曲晓华;浦冠勤
【期刊名称】《蚕桑茶叶通讯》
【年(卷),期】2003(000)001
【摘要】蛋白酶抑制剂可以抑制昆虫的生长和发育,近年来在抗虫基因工程中得到了广泛的应用.也有研究表明,蛋白酶抑制剂与植物的抗病性也有一定的关系.在生物体内,酶与相应的抑制剂是处于一种相互制约的平衡状态,这种状态维持了生物的各种代谢平衡.本文综述了蛋白酶抑制剂的研究进展情况,同时探讨了蛋白酶抑制剂抗虫效果的影响因素、蛋白酶抑制剂作为抗虫蛋白的优势、存在问题、解决措施及其应用前景.
【总页数】4页(P19-22)
【作者】曲晓华;浦冠勤
【作者单位】苏州大学蚕桑研究所,215006;苏州大学蚕桑研究所,215006
【正文语种】中文
【中图分类】S43
【相关文献】
1.瓠瓜胰蛋白酶抑制剂水提工艺条件优化及不同部位胰蛋白酶抑制剂活性 [J], 邵悦;张琪;张程;马勇
2.巴西坚果蛋白基因和Kunitz胰蛋白酶抑制剂等位基因与大豆蛋白酶抑制剂活性及农艺性状间的关系 [J], LeonG.Streit;向平;等
3.蛋白酶抑制剂在害虫防治中的研究与应用 [J], 于飞;曾鑫年;熊忠华;杜利香
4.血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C与海岛地区老年人认知功能障碍的相关性研究 [J], 杨青青;郭艳宏;王追琴;顾许儿;丁春红;崔凤娟
5.甘蓝型油菜Kunitz蛋白酶抑制剂的异源表达与理化特征分析 [J], 冯玮;李朋朋;
宋鹏
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以β淀粉样蛋白作为阿尔茨海默症治疗靶点的研究进展
— 242 —CHINESE JOURNAL OF ANATOMY V ol.44 No.3 2021 解剖学杂志 2021年第44卷第3期以β淀粉样蛋白作为阿尔茨海默症治疗靶点的研究进展*郭一博 石镜明△ 刘 航 李岩松 孙正启（西藏民族大学医学部神经疾病阿尔茨海默症的发病机制及藏药干预研究团队，咸阳 712082）摘要 β淀粉样前体蛋白（ APP ）是一种单次跨膜天冬氨酸蛋白质，其被β和γ分泌酶相继水解后会产生具有毒性作用的β淀粉样蛋白（A β）。
阿尔茨海默症（AD ）最主要的病理特征是A β在神经元胞外大量聚集形成淀粉样斑及tau 蛋白在胞内过度磷酸化形成纤维化缠结。
长期以来，AD 的发病被认为与A β聚集具有较大的相关性，以A β为靶点的抗体性治疗药物也得到了广泛的研究。
迄今为止，尽管尚无一种药物通过Ⅲ期临床实验，但仍有一些侯选药物具有较好的临床实验进展。
现总结了APP 结构、A β产生聚集途径以及A β作为靶目标治疗AD 的最新进展。
这将为AD 的抗体性药物研究提供一定的理论参考。
关键词 阿尔茨海默症； 淀粉样前体蛋白； 代谢产物； β淀粉样蛋白； 药物靶点Research progress of amyloid β peptide as a drug target for Alzheimer's disease *Guo Yibo ， Shi Jingming △， Liu Hang ， Li Yansong ， Sun Zhengqi（Research Team on Pathogenesis of Alzheimer's Disease and Tibetan Medicine Intervention ，School of Medicine ， Xizang Minzu University ， Xianyang 712082， China ）Abstract Amyloid precursor protein （APP ） is a single transmembrane aspartic acid protein ， which is hydrolyzed successively by β- and γ-secretase to produce amyloid beta peptide （A β）. The main pathological features of Alzheimer's disease （AD ） are amyloid plaques formed by A β accumulation extracellular and tau protein hyperphosphorylation intercellular to form fibrosis tangles. Therefore ， for a long time ， the pathogenesis of AD has been considered to have a great correlation with A β aggregation ， and antibody therapeutic drugs targeting A β have also been widely studied. Although no drug has passed phase Ⅲclinical trials ， there are still some candidate drugs with good clinical trial progress. This paper summarized the structure of APP ， the pathway of A β production and aggregation ， and A β as a target in the treatment of AD. This will provide a theoretical reference for the antibody drugs of AD.Key words Alzheimer's disease ； amyloid precursor protein ； metabolite ； β-amyloid protein ； drug target*陕西省教育厅2018年度专项科学研究项目（18JK1180）第1作者E-mail:*******************△通信作者，E-mail:***********************收稿日期：2020-05-22；修回日期：2020-08-14doi ： 10.3969/j.issn.1001-1633.2021.03.012·综 述·阿尔茨海默症（Alzheimer's disease ，AD ）是一种典型的神经退行性疾病，其主要病理特征是β淀粉样蛋白（amyloid beta peptide ， A β）在神经元胞外聚集形成淀粉样斑，tau 蛋白在胞内过度磷酸化产生神经纤维化缠结（neurofibrillary tangles ，NFTs ）[1]。
HIV蛋白酶抑制剂研究新进展
HIV蛋白酶抑制剂研究新进展
高滢;韩冬梅;杨乔欣
【期刊名称】《国际病毒学杂志》
【年(卷),期】2002(009)001
【摘要】AIDS对人类的威胁日趋严重,在众多抗病毒药物中,蛋白酶抑制剂是重要的一员.在临床应用中,蛋白酶抑制剂能延长患者的生命,也不可避免的产生副作用和耐药性.近几年来,对其作用机理的认识在不断深入,并在此基础上开发出了一些新药,提出了一些有突破性的新思路.本文拟对此作一简要总结.
【总页数】3页(P19-21)
【作者】高滢;韩冬梅;杨乔欣
【作者单位】第四军医大学医疗系,西安,710033;第四军医大学医疗系,西
安,710033;第四军医大学微生物教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R373
【相关文献】
1.基质金属蛋白酶抑制剂与肿瘤的相关性研究新进展 [J], 师怡;林建银
2.HIV-1蛋白酶抑制剂的研究新进展 [J], 李科;柯乾坤;吴飞;陈锦珊;张万年
3.HIV蛋白酶抑制剂Darunavir的合成研究进展 [J], 庞永毅;李博文;于晓晶
4.HIV蛋白酶抑制剂在肿瘤治疗中的作用 [J], 单军奇;张玉林;陈德喜;郭洪亮
5.HIV—蛋白酶抑制剂在抗HIV治疗中的潜在作用 [J], 刘葆钧
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共价型蛋白酶体抑制剂的研究进展_王国如
ChineseJournalofNewDrugs2011，20（19）1871中国新药杂志2011年第20卷第19期
［作者简介］王国如，男，主管药师，主要从事药物制剂及新药临床
研究。联系电话：（0517）84921368，E-mail：guoru-wang@sohu．com。［通讯作者］李志裕，男，博士，教授，主要从事药物化学与合成工艺
研究。联系电话：（025）83271017，E-mail：zhiyuli@cpu．edu．cn。
·综述·共价型蛋白酶体抑制剂的研究进展
王国如1，江程2，任晓东2，李志裕2（1淮安市第一人民医院，淮安223001；2中国药科大学药物化学教研室，南京210009）
［摘要］泛素-蛋白酶体系统广泛参与细胞的生命过程，在肿瘤的发生和发展过程中起到重要作用，目
前已经成为肿瘤化学治疗的一个重要靶点，其抑制剂具有潜在的抗肿瘤活性。蛋白酶体抑制剂根据其与蛋白酶体作用方式可分为共价型和非共价型抑制剂。共价型抑制剂抑制作用强，发展较为迅速；非共价型抑制剂抑制作用较弱，研究相对较少。本文对共价型蛋白酶体抑制剂近年来的研究进展作一综述。［关键词］蛋白酶体；抑制剂；抗肿瘤
［中图分类号］R979．1［文献标志码］A［文章编号］1003－3734（2011）19－1871－09
ResearchprogressofcovalentproteasomeinhibitorsWANGGuo-ru1，JIANGCheng2，RENXiao-dong2，LIZhi-yu2（1HuaianNo．1People'sHospital，Huaian223001，China；2DepartmentofMedicinalChemistry，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，China）
［Abstract］Ubiquitin-proteasomesystemisbroadlyimplicatedinbasiccellularprocessesandinfluencesthedevelopmentoftumor．Proteasomeisnowanimportanttargetincancertherapy，whileinhibitorsofproteasomehavebeenprovedtobeeffectiveanti-cancerdrug．Proteasomeinhibitorsaredividedintocovalentandnon-covalentac-cordingtothemechanismtobindtoproteasomecatalyticproteolyticsite．Here，therecentdevelopmentofcovalentproteasomeinhibitorisreviewed．［Keywords］proteasome；inhibitor；anti-tumor
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展一、概要随着肿瘤发病机制的深入研究和抗肿瘤作用靶点的不断发现，蛋白酪氨酸激酶（PTK）作为信号转导中的关键酶，已经成为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。
PTK在细胞内的信号转导中扮演着至关重要的角色，与肿瘤细胞的生长、增殖、分化和凋亡密切相关。
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究与开发，对于提高肿瘤治疗效果、改善肿瘤患者生活质量具有重要意义。
本文综述了近年来新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展。
我们介绍了PTK的分类及其作用机制，包括受体型和非受体型PTK在细胞信号转导中的作用。
我们详细阐述了PTK抑制剂的设计原理与策略，包括基于结构的小分子抑制剂、抗体药物以及多肽类药物等。
我们还介绍了PTK抑制剂在临床应用中的现状，包括已上市药物的疗效及安全性评价，以及正在研发的药物的临床试验进展。
通过对新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的深入研究，我们发现这类药物具有显著的抗肿瘤活性，并且在临床上已经取得了一定的疗效。
目前仍存在一些问题，如耐药性、副作用等，需要进一步研究和解决。
未来的研究方向将集中在优化药物结构、提高治疗效果、降低副作用等方面，以期开发出更加安全、有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展迅速，为肿瘤治疗提供了新的思路和手段。
随着科学技术的不断进步和临床应用的不断推广，相信这类药物将在未来肿瘤治疗中发挥更加重要的作用。
1. 肿瘤治疗的挑战与现状作为一种复杂的生物学现象，一直是医学界面临的重大挑战。
尽管医学技术和治疗手段不断进步，肿瘤的治疗仍然面临着诸多难题。
肿瘤的异质性使得每一个病例都具有其独特的生物学特征，这为制定统一的治疗方案带来了极大的困难。
肿瘤细胞的快速增殖和侵袭性转移，使得传统的手术、放疗和化疗等手段往往难以彻底清除肿瘤细胞，且在治疗过程中容易产生耐药性。
许多抗肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞的也会对正常细胞造成损伤，导致患者的生活质量下降。
值得重视的凝血调节因子生力军——组织因子途径抑制物(TFPI)_百替生物
值得重视的凝血调节因子生力军值得重视的凝血调节因子生力军——————组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物(TFPI)(TFPI)上海第二医科大学02级临床七年制一大班吕婵叶维洁金莉关键词：组织因子途径抑制物(TFPI)组织因子(TF)外源性凝血途径凝血因子摘要：作为外源通路抑制因子的组织因子途径抑制物(Tissue Factor Pathway Inhibitor,TFPI)是近十年来凝血途径抑制物研究中较为活跃的一个领域，本文首先介绍其结构、作用机制，再对TFPI 在临床检测中的新动态作了详尽的概述，尤其是在冠脉综合征、脑血管疾病、肝脏疾病、新生儿疾病等领域的探讨。
组织因子途径抑制物(TFPI)是一种新发现的、在正常生理条件下血液中存在的天然抗凝物质,主要作用于依赖组织因子(Tissue Factor,TF)的外源性凝血途径,对体内凝血系统有重要调节作用,它在许多疾病诊断和临床治疗中起着不可忽视的作用。
本文仅就此及相关内容作一综述：一、组织因子途径抑制物(TFPI)的结构及其作用机制经典凝血学说的基本观点：凝血过程依其始动环节不同分为内源（以FⅫ激活为起点）与外源（以血液与组织因子接触为起点）二个启动途径，二个途径的汇合点在Xa 的形成。
在Xa 之后直至纤维蛋白形成是共同通路。
鉴于血友病甲(FⅧ缺乏)与血友病乙（FⅨ缺乏）的激活部分凝血活酶时间（反映内源途径）显著延长，但凝血酶原时间（反映外源途径）正常，因此认为内源途径为主，外源途径为辅。
但不久后就有人对此进行了修正。
其原因在于经典凝血学说存在以下两个重要矛盾：1.参与启动内源途径的FXII、前激肽释放酶(prekallikrein,PK)与高分子激肽原(HMWK)的纯合子缺陷患者不仅没有出血倾向，反而存在血栓倾向。
实验研究表明，在体内HMWK 与血管内皮细胞(Vascular Endothelial Cell,VEC)表面结合后，可作为PK 的受体,然后在一种巯蛋白酶作用下PK 活化成为激肽释放酶(kallikrein，KK)。
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酸残 基 （ ９） ７分 泌 酶 在 单 膜 间 区水解 Ｃ末 端 的 ｃ９ ， ７０ １ 氨 基 酸 之 间 的 肽 键 ， 成 长 度 不 等 的 １ —７２位 形
一
并已广泛应用 于临床。淀粉样 ８ 白前体（ｍ ｌｄ 蛋 ａｙ ｉ ｏ
ｂｔ ｐｏ ｉ ｐｅｕｓｒＡ Ｐ 包 含一段 Ｋ ｎｔ型 蛋 白酶 ｅ —ｒ ｅ ｒ ｒ ， Ｐ ） ａ ｔｎ ｃ ｏ ｕｉ ｚ
时， 发现 了一种酶 Ｂ Ｃ １ ｂｔ ２ｓｅＡ Ｐｃ ａｉ ． Ａ Ｅ （ ａ ｔ Ｐ ｅｖ ｇ ｎ ｅ ｉ ｌ ｎｅ ｚｎ ， ｙｌ 也称作 Ａ ｐ ｅ ｓ２或 Ｍｅ ａｓ ２ 。Ｂ Ｃ １显 示 了 ８ ｍ ｐｉ ） Ａ Ｅ ｎ
Ｋｎ 等 【发现 ， 来源 于一种 膜整合 糖蛋 白的水解 ａｇ ４ Ｊ 邯 产物 ， 将 这 种 蛋 白 称 为 一 粉 样 肽 前 体 蛋 白 （ 并 淀 ｐ
ｐ 淀粉样 肽 （— ｌｄｐｐｉ ， ） 阿尔茨海 默 Ｇａ ｏ ｅｔｅ邶 是 ｍｙ ｉ ｄ 病 （ ｌ ｅ ｅ ｄ ｅｓ， Ｄ 患 者脑 内神 经 炎斑 的 主要 Ａｚ ｉ ｒ ｉａｅＡ ） ｈ ｍ ｓ 成 分［ １８ 。 ９４年 ， Ｉ ｒ ］ Ｗｏｇ等ｌ 发 现 神 经 Ｇｅ ［ 和 彻ｅ ｎ Ｊ
抑制 剂结 构域 （ ｕｉ ｒｔｓ ｈｂｏ ｏ ａ ， Ｐ） Ｋ ｎｔｐｏｅ ｅｉ ｉｉｒ ｍ ｉ Ｋ Ｉ， ｚ ａ ｎ ｔ ｄ ｎ 是较 理想 的 ＢＴ 替 代 品。本 文 复 习 近 年来 有 关 人 ＰＩ Ｋｎｔ ｕｉ ｚ型蛋 白酶抑 制剂研 究进 展 的 国 内外 文 献作 如
下 综述 。 １ Ａ Ｐ蛋 白的代谢 与 的形 成及研 究进 展 Ｐ
炎斑 的主要 成分 是一 种 由 ３ ９—４ 个 氨 基酸 组成 、 ３ 具 有 Ｂ 叠 构 型 的 肽 ， 之 为 ｐ淀 粉 样 肽 。 １８ 折 称 一 ９７年 ，
为理想 的研究如何减少 Ａ Ｂ的产生和 Ａ Ｐ Ｐ 代谢的调 控 目标 。
１９ 年 ， ａｓｒ Ｊ 定 影 响 Ａ ９９ Ｖｓ 等 鉴 ａ Ｇ产 生 的 基 因
一
ｌ４ 一 ３
Ｃ ｉ ａ ａｒ，ａｕ ｒ ２ Ｏ Ｖｌ ３， ． ｈｎＪＬ ｂＤｉｇｌＪｎ ａｙ，Ｏ ９， ０ １ Ｎｏ １ ｌ
文章编号 ：０７ ２７ ２０ ）１ １４—０ １０ —４８ （０９０ —０ ３ ４
人 Ｋ ｎｚ ｕｉ 型蛋 白酶 抑制 剂 的研 究 进展 ｔ
孟威宏 王 强 综述， ， 王虹蛟２颜炜群。 审校 ，
白质 结构上 Ａ Ｐ５、 Ｐ７ １
的小鼠表型正常， 降低 ， 位点 的剪切减少。Ｍ ． 邶 Ｂ ｏ ｈｊ ｉＪ 又 利 用 神 经 元 中表 达 Ｂ Ｃ １同 时 表 达 ａ ｒ８ ｅ ＿等 ＡＥ ＢＣ１ Ａ Ｅ 的转基因小 鼠的 邯 水平增加 ， 明 Ｂ Ｃ １ 表 Ａ Ｅ 是产生 邶 的关键酶， 是药物作用的靶点 。寻找 Ａ Ｐ Ｐ 信号传导通路上 的阻断剂或激动剂 ， 以选择性 的增 加 Ａ Ｐａ的生成而 减少 邯 的生 成 量成 为研究 的热 ＰＳ 点。最近 ，ｎｅ ［等发现 Ｆｓｏｄ （ 种神经元分 Ａ ｇｌ ａ］ － ｎｉ － ｐ ｎ 泌蛋 白） Ａ Ｐ 是 Ｐ 潜在的配基 ， 它能结合在 Ａ Ｐ中心 Ｐ 区域 ， 抑制 ａ 泌酶和 ８ 分 分泌 酶的剪切。推测 Ｆ ． ｓ ｎｉ可能是 Ａ Ｐ剪切 的内源性调节物 。目前对 ｐｄ ｏ ｎ Ｐ Ａ Ｄ治疗的研究主要集中在抑制 ｊ ３ 和 分泌酶领域。
ａ ｙ ｉ ｐｅｕｓｒ ｒｔｎ Ｐ ｍ ｌ ｄ ｒ ｒ ｏ ｅ ， Ｐ或 Ａ Ｐ 。Ａ Ｐ蛋 白属 ｏ ｃ ｏｐ ｉ Ｐ） Ｐ
分 泌酶 的所 有特性 ， 在所 有组织 中均有 表达 ， 在脑 但 神经元 中表达 量 最高 。Ｂ Ｃ １定 位 于胞 内分 隔室 ， ＡＥ 它 在胞 内的过 分表 达 增加 了 ８分泌 酶 的酶 切产 物 。 体外实验 也表 明 ， Ｂ Ｃ １ 理 的神经 元 细胞 产 生 用 ＡＥ 处 的 邮 明显增 多 。Ｉｏ ］ Ｊ 口 等发 现 ， 除 Ｂ Ｃ １ 因后 】 敲 ＡＥ基
，
比
更具 有 纤 维 原性 。ａ 泌 酶 分
水解 邸 内部 的肽键 ， 生一个 长约 ６７个 氨基 酸 的 产 ８ 可溶性 片断 Ａ Ｐａ 同时 产生 一 类 附 膜 的 Ｃ端 残 基 Ｐ Ｓ， Ｃ ３ 分 泌酶切 割 产 生 的 Ｃ端 残 基 又被 ７分 泌 酶 ８。ａ 进一步 水解得 到蛋 白（ ３ 。ａ分 泌酶 的 切割 位点 位 Ｐ） 于 邺 区段 ， 从而 可 以阻断 邸 Ａ Ｂ分 泌 过量 密 切相关 ， 因此 与 产生 直接 和间接相 关 的 ３种酶成
于Ｉ 型膜 整合 糖 蛋 白 ， 子 量约 １０—１０ｋ 。Ａ Ｐ 分 １ ３ Ｄ Ｐ 蛋 白呈膜受 体样结构 特征 ， 即膜外 较长 的氨基 端 ， 较 短 的跨膜 区和胞 内羧基端 。Ａ Ｐ基 因定位 于人 染 色 Ｐ 体 ２ｑ １２长约 ３０ｋ ， 含 ｌ个 外 显子 。通 过选 １２ ．， ０ ｂ包 ９ 择性 剪 接 ， 形 成 至 少 ８种 长 度 不 等 的 Ａ Ｐ异 构 可 Ｐ 体 ， 中 Ａ Ｐ９、 Ｐ ７ 、 Ｐ７ 、 其 Ｐ６ Ａ Ｐ１ Ａ Ｐ５ ５ ４ ｌ
（． １沈阳军区总医院， 辽宁 沈阳 １０１ ； ． １０５ ２ 长春解放军第 ４ １ ６ 医院 ； ． ３吉林大学 再生 医学科学研究所）
牛胰 蛋 白酶 抑制 剂 （ ｏｉｅｐｎｒ ｔ ｙｓ ． Ｂｖ ａｃｅ ｉ ｔｐｉ ｉ ｎ ａｃ ｒ ｎ ｎ ｈ ｉｒＢ ｒ） Ｋ ｎｔ家族 的丝 氨 酸蛋 白酶抑 制剂 ， ｉｔ ，ｅ ｔ是 ｕｉ ｂｏ ｚ