社区获得性肺炎抗菌药物应用的基础

社区获得性肺炎抗菌药物应用的基础

社区获得性肺炎抗菌药物应用的基础

上海复旦大学附属中山医院/复旦大学呼吸病研究所陈雪华

社区获得性肺炎（Community-acquired pneumonia， CAP）依然是危害人们身体健康的常见病和多发病，在美国每年有560万的病人，其中110万病人需要住院，是第六位的死亡原因，是第一位的感染性疾病死因，尽管在非住院病人的死亡率的低于1%~5%，但在住院病人，，死亡率上升到8%~13%，而在ICU病人则高达到40%，由此造成的巨大的医疗支出。国内目前尚缺少大规模的流行病学调查数据，估计和上述数据差距不远。社区获得性肺炎的抗菌药物治疗，在病原学明确以前，一般都以经验性治疗为主，目前欧美各国和我国都有CAP的治疗指南作为指导，但抗菌药物的选择有它的理论和实践基础。

一．治疗CAP需考虑的问题

1．需兼顾的病原体

尽管真菌、结核分枝杆菌、病毒、寄生虫都可以是CAP的病原体，但一般来说特殊病原体引起的肺炎均以病原体命名，一般意义上的CAP主要是指细菌性肺炎。引起CAP的病原体，40%~50%病原体不明。在门诊治疗的病人中所有痰培养阳性者肺炎链球菌占9%～20%，其次为流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌，在所有监测血清学的病人中肺炎支原体占13%～37%、肺炎衣原体占17%、嗜肺军团菌占0.7%～13%；住院但不入ICU的病人，肺炎链球菌占20～60%，流感嗜血杆菌3~10%，其次为金黄色葡萄球菌、GNB肠杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和病毒＜10%；入ICU病人主要病原体仍然是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和嗜肺军团菌，其次为金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和假单胞菌。所有CAP中最主要的病原体是肺炎链球菌，任何病原体不明肺炎的治疗必须考虑到肺炎链球菌的可能，其次不典型病原体的感染要充分考虑，目前认为不典型病原体包括肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌在CAP病原中占据重要地位，这些非典型病原体有1/3～1/2与作为CAP主要病原体的肺炎链球菌合并存在，并加重肺炎链球菌肺炎的临床病情，尤其多见于肺炎衣原体，北美的专家强调即使痰培养分离到肺炎链球菌，在治疗上也必须兼顾非典型病原体。流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌也是CAP需兼顾的病原体，特别是合并COPD基础疾病者。

北美CAP指南：

经验性抗菌药物选用基本的原则：就是必须同时覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌。在覆盖上述病原体的基础上，再根据基础

疾病和危险因素考虑其他病原体的可能。

2．病原体的耐药问题

肺炎链球菌对青霉素的耐药是通过改变青霉素结合蛋白（PBP），导致PBP和青霉素亲和力低下而耐药，按其耐药程度分为耐药肺炎链球菌（penicillin-resistant S.pneumoniae ，

PRSP）和中度耐药肺炎链球菌（penicillin-intermediate S.pneumoniae， PISP），由于作用机制相近，因此耐药肺炎链球菌影响到对其它β内酰胺类的敏感性，但三代头孢菌素头孢曲松和头孢噻肟对PISP和对大部分PRSP敏感，但对高耐(MIC≥4μg/ml)菌株需用万古霉素等对革兰阳性菌抗菌活性更强的药物。PRSP在全球的分布有地域性，可能与不同地区的抗生素用药习惯有一定的关系，根据最近的全球PROTEKT耐药性资料，在美国PRSP为30%，其中半数显示对阿莫西林耐药，同样在北美的加拿大PRSP只有9.7%，但在南非PRSP 超过50%，其中24%对阿莫西林耐药，中国周边地位PRSP都超过50%，如台湾58.4%、香港60.8%、韩国61%，而对阿莫西林的耐药率分别为9.5%、12.2%和30.1%。国内肺炎链球菌对青霉素的耐药率稍低，几大城市最近的监测表明肺炎链球菌对青霉素耐药的比例为22.7%。中度耐药的比例为22.7%，合计对青霉素不敏感的比例也将近50%。欧洲的PRSP相对较低，特别是在北欧，但在西班牙高达17.2%，在法国为10.2%。

不仅仅肺炎链球菌对青霉素耐药，其它如药物如大环内酯类、四环素类和复方新诺明（TMP-SMX）也出现耐药。大环内酯类（红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）对肺炎链球菌的耐药机制为由erm B介导的23SrRNA靶位甲基化引起的高水平耐药和由mef A 介导的泵出机制造成的低水平耐药，在美国32.5%的红霉素对肺炎链球菌的耐药主要是泵出机制，但墨西哥25.8%、南非52.7%、香港77.0%、日本80.4%、台湾90.5%的耐药主要是有核糖体甲基化引起的高水平耐药。在韩国和南非还发现有两种机制同时存在的高耐药菌株。在欧洲，法国大环内酯类的耐药率也高达60.6%、希腊48.6%、意大利为35.6%，其耐药的机制也主要为核糖体靶位改变。国内的资料也显示肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率在70%以上，部分地区的资料显示80%菌株的耐药机制为高水平的核糖体靶位改变。

四环素也同样出现高水平的耐药，在台湾的资料表明其肺炎链球菌对四环素的耐药高达95%，在日本、北美和欧洲也同样显示普遍的耐药。TMP-SMX在全球的整体耐药率超过30%，大部分地位的耐药率超过50%。肺炎链球菌对青霉素、大环内酯类、四环素类、TMP-SMX的耐药可以同时出现，如果出现三种不同类别药物的耐药，则为多耐药肺炎链球菌，在香港、台湾和韩国50%的耐药菌同时耐红霉素、四环素和TMP-SMX，而在南非、法国、西班牙、希

腊则超过15%。

相对而言，肺炎链球菌对呼吸氟喹诺酮类的耐药率是比较低的，全球耐药性监测表明肺炎链球菌对左氧氟沙星的耐药率在绝大多数国家为0~2.1%，即使是青霉素耐药的菌株，对左氧氟沙星一般也保持敏感，表1显示2002年美国CDC的资料，对青霉素耐药的菌株阿莫西林、四环素、红霉素、克林霉素、头孢呋辛都显示比较高的耐药率，唯有左氧氟沙星保持很好的敏感性。例外的是香港10%的耐药率，分子流行病学的检查表明主要是由于西班牙

23-F耐药肺炎链球菌株的流行。

表1 抗菌药物对耐药肺炎链球菌对抗菌活性（2002年美国CDC）

抗生素所有菌株

n=3418 %的耐药率按照对青霉素的敏感性分布的菌株