复乳法制备阿柔比星A的聚乳酸聚乙醇酸共聚物纳米粒影响包封率因(精)
分析聚乳酸纳米颗粒的制备与表征
分析聚乳酸纳米颗粒的制备与表征本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！1 前言聚乳酸[Poly(lactic Acid), PLA]是一种高分子聚合物，分子式为(C3H4O2)n. 美国食品药品监督管理局(FDA)已批准聚乳酸为药用辅料，其在生物医药领域的应用被广泛地研究. 聚乳酸具有良好的生物可降解性和生物相容性，能被降解为CO2和水，中间产物乳酸也是体内正常的糖代谢产物，不会在重要器官聚集，在生物医学领域有广泛的应用，如用于骨折手术固定材料、手术缝合线、药物递送系统等. 近年来，基于纳米技术的药物输送方法引起了科学界和企业界的极大关注，纳米颗粒已成为具有巨大应用前景的新型药物或基因递送载体，可将药物定向输送到器官、组织或细胞，为恶性肿瘤、心脑血管疾病，神经系统疾病的治疗提供新的解决方案.某些纳米颗粒还可通过毛细管渗透穿越生理屏障，使药物在体内特定部位累积，改变药物在体内的分布，降低药物的毒副作用，同时提高药物的治疗效率. 另外，纳米颗粒可作为抗原递送与佐剂系统，显著增强机体对抗原的特异性免疫应答水平，并能改变抗原提呈途径，显著增强细胞免疫应答水平. 目前，PLA 纳米颗粒通常采用乳化溶剂挥发法制备，用二氯甲烷溶解PLA，通过高速搅拌、均质、超声制备乳液，溶剂挥发后得到PLA纳微颗粒. 采用该法制备PLA 纳米颗粒时，通常需要超声波制备乳液，能量消耗高，且不易规模化制备;以二氯甲烷为有机溶剂，存在溶剂残留;制备过程中加入乳化剂，增加了后期去除步骤;所制纳米颗粒粒径分布宽，收率较低. 本研究采用改良的纳米沉淀技术制备PLA 纳米颗粒，使用毒性较低的乙醇和丙酮作为油相，提高了纳米颗粒应用的安全性;不添加任何乳化剂或沉淀剂，省去了去除杂质过程，提高了收率. 利用PLA在溶剂中溶解性能的改变使其从溶剂中析出形成纳米颗粒. 油相加入水相时，油相中的水溶性有机溶剂向水相中扩散，迅速穿透油水界面，在界面形成湍流，降低表面张力，使液滴不断变小. 不溶于水的聚合物向界面迁移、沉积并固化，形成纳米级颗粒. 采用响应面分析法[13,14]对影响纳米颗粒制备的因素进行了优化，得到了最佳工艺条件.2 实验材料与试剂聚乳酸(相对分子质量约10 Da，山东医疗器械研究所)，无水乙醇(20℃时密度为g/mL，相对分子质量为，纯度≥%，国药集团化学试剂有限公司)，丙酮(20℃密度为g/mL，相对分子质量为，纯度≥%，北京化工厂)，尼罗红(北京索莱宝科技有限公司)，Alexa635-鬼笔环肽(Invitrogen 公司)，去离子水实验室自制. 实验设备和分析仪器RT10 磁力搅拌器(德国IKA 公司)，SB25-12DTD超声波清洗器(宁波新芝生物科技股份有限公司)，Zetasizer Nano ZS 动态光散射粒度仪(英国Malvern Instruments 公司)，Ultrospec 2100 pro 紫外分光光度计[安玛西亚(中国)有限公司]，ABJ 220-4M 分析天平(德国KERN 天平公司) ，JSM-6700F 扫描电子显微镜和JEM-2100 透射电子显微镜(日本JEOL 公司)，3 cm 长条形搅拌磁子，TCS SP 5 激光共聚焦显微镜(德国Leica公司).实验方法聚乳酸在混合油相中的溶解性测定选择丙酮与乙醇混合油相溶解PLA. 称取100 mg PLA，置于样品瓶中，油相总体积为10 mL. 改变油相中乙醇体积比，用紫外分光光度计测定油相溶液在680 nm 下的透过率，观测聚乳酸在油相中的溶解性.聚乳酸纳米颗粒的制备采用纳米沉淀法制备PLA 纳米颗粒，流程如图1所示. 称取一定量PLA，加入混合油相中，置于超声清洗器中超声10 min使其充分溶解. 量取90 mL去离子水置于250 mL 的烧杯中，烧杯置于磁力搅拌器上，调整磁力搅拌速度为400 r/min，用滴管将油相缓慢滴加到水相中，持续匀速磁力搅拌，使有机试剂挥发，形成粒径均一的纳米颗粒.聚乳酸纳米颗粒制备工艺优化采用响应面法(Response Surface Methodology, RSM)对制备工艺条件进行优化，采用Design Expert软件进行优化实验设计，依据中心组合实验设计原理，通过前期考察，以PLA 质量(A)、油相中乙醇含量(B)及油相体积(C)作为因素，以纳米颗粒的粒径为指标，实验因子与水平设计见表聚乳酸纳米颗粒粒径测定PLA 纳米颗粒粒径采用动态光散射粒度仪测定. 取1 mL PLA 纳米颗粒悬浮液加入样品池中，置于动态光散射粒度仪的样品槽中，测定PLA 颗粒的粒径及其分布.3 结果与讨论聚乳酸在混合油相中的溶解性能物质的内聚性质用内聚能表征，单位体积材料的内聚能为内聚物密度，其平方根为溶度参数，可衡量两种材料是否共溶. 当聚合物与有机试剂的溶度参数相近时，二者可共混且共溶性良好.响应面法优化纳米颗粒制备工艺通过Design Expert 软件设计响应面实验，考察聚乳酸用量(A)、油相中乙醇体积分数(B)及油相体积(C)三个因素对聚乳酸纳米颗粒制备的影响，以纳米颗粒粒径最小为指标进行评价，实验方案与结果见表 2.4 结论通过纳米沉淀法制备聚乳酸(PLA)纳米颗粒，采用响应面分析法建立数学模型对制备工艺进行优化，由研究结果得到如下结论：(1)当混合溶剂中乙醇的体积分数大于65%时，PLA不能很好地溶解于混合溶剂中. (2)采用响应面法优化得到的最优制备条件为：PLA用量mg，油相中乙醇体积分数%，油相体积mL. 该条件下所制PLA颗粒粒径为nm，多分散系数PDI 值为，与预测值偏差较小. (3)所制PLA 纳米颗粒与巨噬细胞共培养，巨噬细胞将大量PLA 纳米颗粒吞噬，表明PLA 纳米颗粒有望后续作为免疫佐剂。
无机盐在提高合成高分子微球包封率的应用与机理
无机盐在提高合成高分子微球包封率的应用与机理姚丽霞;潘卫三【摘要】生物可降解微球的研究与应用取得了较大的进展,但其包封率低下以及突释与迟释等问题仍然是研究中面临的重大困扰 .针对以常用的乳化-溶剂挥发法制备合成高分子微球的过程,根据已有试验研究及参考文献资料简述了包封率的影响因素,并详述了无机盐在提高包封率时的应用及其机理 .其机理主要分为两大方面:一方面是无机盐对渗透压的影响;另一方面是对药物溶解度的影响 .按照对溶解度的影响作用机理的不同又可归纳为同离子效应、盐析作用和新盐的生成 .最后,对以往研究进行回顾、总结、分析与展望,为今后在微球制剂的研究中解决微球包封率低下的问题提供参考.随着一系列问题的解决,微球制剂将具有广阔的应用前景 .%Although remarkable progress had been made in the research and application of biodegradable microspheres ,the low encapsulation efficiency ,burst release and lag phase were still the major problems in the study .In this paper ,we mainly focused on the process of polymer microspheres fabrication using the common emulsification solvent evaporation method .We briefly introduced the factors that influence encapsulation efficiency and described the application and mechanism of inorganic salts in increasing the encapsulation efficiency in detail .T he mechanisms could be mainly divided into two aspects .One was the influence of inorganic salts on the osmotic pressure ,the other was the effect of inorganic salts on the solubility of drugs .According to the different effects on solubility ,it could be concluded as the mechanism of ionic interaction ,salting out and formation of new salts . T his paper would provide reference for solving the problem of low encapsulation efficiency of microspheres .【期刊名称】《发酵科技通讯》【年(卷),期】2018(047)002【总页数】7页(P122-128)【关键词】高分子材料微球;包封率;机理;无机盐;同离子效应;霍夫梅斯特序列【作者】姚丽霞;潘卫三【作者单位】浙江工业大学药学院,浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院,浙江杭州 310014;沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳 110016【正文语种】中文【中图分类】R944微球(microspheres)是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的骨架型微小球状实体.微球的材料按来源分可分为天然高分子材料,如明胶(gelatin)、海藻酸钠(alginate)、壳聚糖(chitosan)等;半合成高分子材料,如甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟丙甲纤维素(HPMC)等;合成高分子材料,如聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)等[1].合成材料中以PLGA最为常用,PLGA由乳酸(lactic acid, LA)和羟基乙酸(glycolic acid, GA)以不同比例聚合而来,具有良好的生物相容性与可降解性、成囊和成膜的性能,获美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药监局批准用于人体各种给药系统[2].包封率是指制剂包封的药物占总投药量的百分比,一般要求不小于80%.Tu等[3]以明胶与海藻酸钠混合物为囊材,通过乳化/内部凝胶化方法制备了载枯草芽孢杆菌SL-13的微球,调节囊材混合物中明胶的比例至1.5%时,达最大包封率为93.44%.Filipovic-Grcic等[4]以低、中、高分子量的壳聚糖和羟丙基甲基纤维素(HPMC)及其混合物为囊材,运用喷雾干燥技术制备微球.实验结果表明:当使用低分子量的壳聚糖或者HPMC进行载药时,微球的包封率最高.Oz等[5]以W1/O/W2乳化法制备艾塞那肽多糖微球时,发现包封率主要取决于多糖的乙酰化程度.乙酰化程度越高,两者间的氢键作用与疏水相互作用增强,使亲和力增强,包封率提高.以壳聚糖为载体材料制备载亲水性药物的微球时,壳聚糖分子量越大,亲水性减弱,包封率越低[6].虽然近年来微球的研究取得了较大的进展,但其制备仍然面临载药量与包封率低下的问题,影响微球制剂的应用.笔者主要回顾以往合成高分子微球制剂研究中各种提高包封率的办法,进行归纳、概括与分析,为将来制备高包封率的合成高分子微球制剂提供参考与可行性办法,并对其前景作出展望.1 微球的制备方法乳化-溶剂挥发法制备合成高分子材料微球,是由乳化作用形成的乳状液中除去挥发性有机溶剂、乳滴固化形成微球的过程,可分为简单乳化法和复乳法.O/W简单乳化法[7-8],主要适用于疏水性药物.而对于亲水性和两亲性药物主要采用W1/O/W2复乳法[9],但许多研究[5,10-11]发现,运用S/O/W法、W/O1/O2复乳化法或S/O1/O2复乳化法制备载药微球,比W1/O/W2复乳法的包封率显著提高.Nafea 等[9]采用W/O1/O2复乳化法,连续相为非水溶性的液态石蜡,药物溶解度减小,损失减少,包封率增加.Yang等[12]通过S/O1/O2复乳化法制备载BSA-PEG的PLGA微球,该方法制备而来的微球包封率大于90%.当所载药物为蛋白质、多肽等时,S/O/W法有利于维持它们的生物活性[13].其他的微球制备方法如:喷雾干燥法[14]是指将聚合物溶解于有机溶剂中,药物充分分散或溶解其中,进行喷雾、溶剂挥发形成微球,该法对药物、聚合物和溶解度要求不高,适于工业化生产,但使用有机溶剂较多;在超临界流体法[15-16]中,聚合物和药物均需溶于超临界状态的二氧化碳,该法适用于低分子量的药物,不需有机溶剂,较环保;相分离法[17]是指将高分子溶于、药物溶解或混悬于某有机溶剂中,然后加入与有机溶剂互溶但不能溶解聚合物和药物的非溶剂,使聚合物因溶解度降低迅速发生凝聚,实现固液分离,得到载药微球,该法适用于亲水性药物.2 包封率影响因素与无机盐的应用及机理2.1 影响因素与提高办法因合成高分子材料微球以PLGA微球居多,故主要以乳化-溶剂挥发法制备PLGA载药微球为例进行讨论.对于乳化-溶剂挥发法,包封率主要取决于药物在分散相和连续相间的分布状况[18]微球的固化过程是影响包封率的一个重要阶段,其过程分两步,有机溶剂进入水相与溶剂的挥发.随着微球的固化,药物被载体材料包载形成微球[40].凡影响微球固化速度的因素,均会影响包封率的大小,微球固化越快,药物损失越少,包封率越高.例如有机溶剂的种类、连续相体积和温度等.有机溶剂的水溶性越低,微球固化越慢,药物损失越多,包封率越低[32,41];连续相体积越大,有机溶剂溶于外水相的速度越快,微球固化越快,药物损失减少;另外在一定范围内的温度越高,溶剂挥发越快,微球固化越快,药物损失减少.2.2 无机盐对包封率的影响2.2.1 无机盐的应用微球制备过程中常加入的无机盐有:钙盐和锌盐等,其中以NaCl较为常用[42]. Luan等[39]研究发现:当W2相中NaCl的浓度为0.05 mol/L时,相比于不加NaCl,微球包封率由88.7%增大至99.0%.但当浓度继续增大至0.5 mol/L时,包封率不再增加.Manoharan等[43]研究3种锌盐(氧化锌、碳酸锌和醋酸锌)对胰岛素包封率的影响,结果发现在没有加入锌盐时,微球包封率为69%,当锌盐加入后,包封率显著增加.Al-Maaieh等[38,44]采用O/W溶剂挥发法制备PLA微球时,研究不同浓度的Na2SO4,NaBr,NaClO4和NaSCN对离子型药物——硫酸奎尼丁的水溶性和微球包封率的影响,发现盐主要通过改变药物和有机溶剂二氯甲烷在外水相的溶解度来影响微球包封率.表1 微球包封率的影响因素与机理Table 1 Influence factors and mechanisms of encapsulation efficiency of microspheres因素影响机理聚合物浓度在其他条件相同时,聚合物浓度越高,包封率越高[7,19]有机相黏度增加,聚合物在连续相的凝聚加快,微球的固化加快,同时阻止药物向外水相扩散;微球粒径增大,比表面积减小,药物损失减少聚合物分子量分子量越高,包封率越高[20-21],PLGA分子量在10～100 kDa[22]有机相黏度增加,微球固化加快,同时阻止药物向外水相扩散[23]聚合物比例对于疏水性药物,疏水性嵌段比例增加,包封率增大[24],如PLGA中LA和GA的比例在50∶50～100∶0[22]聚合物疏水性增强,与疏水性药物亲和力增强,包封率增大;亲水性药物反之端基及修饰对于亲水性药物,含羧基的或以羟基、PEG等亲水性基团修饰的PLGA比含酯键或末端封闭[25]和未修饰的包封率高[26-27];疏水性药物反之药物与聚合物的亲和力增大,药物向外水相扩散减少药材比减小该比例,包封率增加聚合物阻止药物向外水相分布.外水相的pHpH影响药物在外水相的溶解度,从而影响包封率对于酸性药物和蛋白质,减小pH使溶解度降低,包封率增加[28];对于碱性药物反之[29]搅拌速度与超声功率一定范围内,搅拌速度越大,包封率越小[30];超声功率越大,包封率越高搅拌越快,微球粒径越小,比表面积增大,药物损失增加;功率过高时,乳滴破裂,药物外漏[31]搅拌时间搅拌时间增加,包封率减小与连续相接触越久,药物损失增加[32]表面活性剂种类与浓度表面活性剂种类不同,如Tween80,PVA,F68[33],SDS等,浓度不同,包封率不同[34]通过影响对药物的增溶效果,影响包封率温度在一定范围内,温度越高,包封率越低微球表面因溶剂挥发形成的孔洞增加或变大[34],药物溶解度增大加入潜溶剂包封率减小,常用的潜溶剂有甲醇、乙醇[35]、丙酮[36]、四氢呋喃[37]等;也有研究表明包封率增大[38]例如:半极性溶剂如甲醇(ε=25)降低了非极性溶剂二氯甲烷(ε=9.5)和极性溶剂水(ε=80)之间介电常数的梯度,提高了二氯甲烷在外水相中的溶解度,固化加快,微球表面孔洞增多[39]2.2.2 作用机理无机盐用于提高合成高分子微球包封率的作用机理主要分两大方面:1) 无机盐引起的渗透压的变化;2) 无机盐对药物溶解度的影响.后者根据文献资料,又可细分为同离子效应、盐析作用和新盐的生成3种.其中渗透压原理主要针对亲水性药物,同离子作用和盐析作用主要影响疏水性药物的固化过程.对于渗透压原理,油相在微球没有完全固化时,像一张半透膜分隔内外水相[45].分散相中的药物导致其渗透压常高于连续相,因此在两相间形成的渗透压差会促进药物由分散相向连续相扩散,同时渗透压的存在又会使连续相中的水分向内分散迁移,形成的“孔道”进一步加剧药物的损失,从而降低微球包封率.在微球固化过程中,在外水相加入无机盐可以减小这种渗透压,增大包封率.如周香莲等[46]研究发现在外水相中加入NaCl,微球电镜照片显示表面孔洞明显减少、内部骨架致密.为了确认由于微球内部内外相物质交换产生的“通道”的存在,又在微球固化完成后,在外水相中加入荧光染料硫磺素-T,观察荧光染料进入微球内部的情况.结果发现:不加NaCl 时微球内部有大量的荧光,随着外水相NaCl浓度的提高,微球内部的荧光呈逐渐减少的趋势.另外,一些非电解质的加入,如山梨醇等,也具有增大渗透压的作用,从而增大包封率[32].1) 同离子效应在外水相中加入与离子型药物具有相同离子的盐能够抑制药物的溶解.药物盐溶解度可以用沉淀平衡常数(溶度积)Ksp°表示,它的大小反映了物质的溶解能力,只受温度影响,与其他因素无关.药物(MzXy)的解离表示为MzXyzM+y+yX-zKsp°的计算公式为Ksp°=(a(M+y))z(a(X-z))y=(M+y)z(X-z)y(γ±)z+y式中:a为活度;γ±为平均离子活度系数;M+y为阳离子的摩尔浓度;X-z为阴离子的摩尔浓度.在电解质溶液中,离子相互作用使得离子通常不能完全发挥其作用.离子实际发挥作用的浓度称为有效浓度,或称为活度(activity),显然活度的数值通常比其对应的浓度数值要小些.活度系数指物质的化学活度对其浓度之比.由公式可知,当加入同离子的盐时,其中某一离子的摩尔浓度增大,γ±不变,Ksp°不变,另一离子的摩尔浓度就要减小,即药物溶解度减小[38].药物在连续相中的溶解度减小,损失减少,包封率增大. 2) 盐析盐析:由于无机盐的加入,增大了非电解质的活度系数,从而降低了非电解质的溶解度[47].有机溶剂作为非电解质,无机盐的加入会对其产生盐析作用,影响有机溶剂在外水相中的溶解度,从而对包封率造成影响.加入无机盐,离子溶于水以后,由于离子的溶剂化效应,离子会和水分子结合形成溶剂壳层(Hydration shell).这种壳层结合会减少自由活动的水分子,即减少可供有机溶剂分子表面结合的水分子数量.水相与有机溶剂的亲和力降低.如NaCl的加入增大了二氯甲烷的活度系数,使二氯甲烷的溶解度减小[48].有机溶剂从乳滴中扩散进入水相的速度减慢,微球固化随之减慢,包封率减小.将离子按照其使蛋白质变性能力的大小排序,得到了霍夫梅斯特序列(Hofmeister series).盐离子不仅影响蛋白质胶体的稳定性,稀的盐溶液还可以增加或减小蛋白质的溶解度.在同等浓度下,按照对蛋白质的溶解度改变程度的大小排列,得到了相同的离子序列.另外,除了蛋白质溶液,离子对小分子或盐溶液的稳定性和溶解度,都有相同的序列[49].该序列如图1所示.图1 霍夫梅斯特序列Fig.1 Hofmeister series在对有机试剂在盐溶液的溶解度研究中,无机盐对各有机试剂的水溶性抑制程度通过霍夫梅斯特序列描述如下:苯(1/2 Na2SO4>NaCl>NaBr>NaClO4),氨和苯酚(1/2 Na2SO4>NaCl>NaBr),二丙酮醇(1/2 Na2SO4>NaCl>NaBr>NaSCN)[47].在制备小分子药物载体微球时,由于盐析作用,有机溶剂在水相中的溶解性降低,微球固化减慢,包封率随之减小.而在制备载蛋白质类微球时,盐析作用使包封率增大.王亚军等[50]报道盐离子可以作为酶蛋白的保护剂,加入非特异性结合的离子,与蛋白质带电基团和偶极子产生盐析作用,使酶的结构更加紧凑,达到稳定作用.故可在制备载蛋白微球时,通过加入盐类来提高包封率的同时,也能提高其稳定性.3) 新盐的生成在研究NaCl,Na2SO4,NaBr,NaClO4对离子型药物——硫酸奎尼丁的水溶性和微球包封率的影响时,发现加入NaBr和NaClO4时,硫酸奎尼丁溶解度降低更显著.查阅文献,各盐溶液对药物溶解度影响如表2[38].由表2可知:NaCl溶液的浓度在从0增大至0.05 mol/L的过程中,药物溶解度反而显著增加,猜测其原因可能是加入低浓度的NaCl,引起γ±减小,使得更多离子型药物的溶解.而表中Na2SO4随着其浓度的增大,药物溶解度显著减小的原因是因为同离子效应的作用).NaBr和NaClO4随着其浓度的增大,药物溶解减少,则是由于难溶性新盐(溴化物、高氯酸盐)的生成引起[44].分析表明:NaClO4对药物溶解度的影响最大,微球具有较高的包封率.在相同盐浓度时,Na2SO4的同离子效应相比于其他盐如NaBr,NaClO4的新盐生成效应对药物溶解度的影响小,包封率增大不明显.表2 硫酸奎尼丁在各盐溶液中的溶解度Table 2 Solubility of quinidine sulfate in each salt solution盐浓度/(mol·L-1)NaCl/(mg·mL-1)NaBr/(mg·mL-1)NaClO4/(mg·mL-1)Na2SO4/(mg·mL-1)0.009.839.839.8309.830.0512.504.550.1005.380.109.461.430.0304.350.252.550.600.0133.010.501.290.360.0101.591.000.650.19—0.562.3 其他提高微球包封率的办法改变制备方法:喷雾干燥法,制得的微球的包封率可高达100%,有研究报道确定不同物料生产所适合的喷雾干燥塔捕粉结构,采用两级旋风加布袋捕粉,产品得率达100%,无损失[51];静电喷雾[52],该技术可一步成形,不需要额外添加模板或后处理步骤,药物的损失减少,包封率普遍高达90%;3D打印制备微球[53],以药物和载体材料溶于有机试剂的溶液为“打印油墨”,也可一步成形,另外,加入水溶性药物使外水相饱和,使用药物的饱和溶液也可减少药物在固化过程中的损失.3 结论微球制剂具有广阔的应用前景,其载药范围包括小分子化药、蛋白质、多肽和核苷酸等,给药途径多,能减轻毒副作用、提高疗效和生物利用度等,能起到靶向作用,例如当微球粒径小于10 μm时,能被巨噬细胞和树突状细胞摄取[54],且定位在淋巴结[55].使用特定的载体材料或对材料进行修饰所制备得来的微球也能起到靶向作用,如带正电荷的壳聚糖与表面很多负电荷的肿瘤细胞,两者定向结合,使制剂具有靶向性[56].解决制备过程中包封率低这一主要问题对微球制剂的研发具有重要意义.药物在分散相和连续相这两相之间的分布状况决定了微球的包封率.笔者简述了影响乳化-溶剂挥发法制备微球的包封率的影响因素与机理,从渗透压、同离子效应、盐析作用和新盐的生成四个角度详细阐述了无机盐在提高微球包封率时发挥的作用,旨在微球的研究中,为解决包封率低下这一问题提供参考与建议.由于包封率受诸多因素的影响,故在实际操作中应全面考虑聚合物、药物、溶剂和工艺等多方面因素.相信鉴于微球制剂的诸多优点与发展潜力,未来的科学研究会充满无限可能与挑战. 参考文献：[1] 崔福德.药剂学[M].第7版.北京:人民卫生出版社,2011:379-380.[2] RUMA M, NILADRI S D, BHABANI S S, et al. 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7-羟乙基白杨素聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及体外释放评价
7-羟乙基白杨素聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及体外释放评价王小娟;杨宝乐;马川;何蕾;景临林;黄琼;马慧萍【期刊名称】《浙江大学学报（医学版）》【年(卷),期】2024(53)1【摘要】目的:制备和评价7-羟乙基白杨素(7-HEC)聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒。
方法:采用乳化溶剂挥发法制备7-HEC/PLGA纳米粒,以粒径、多分散系数(PDI)、包封率、载药量及Zeta电位为评价指标,通过单因素考察结合Box-Behnken响应面法优化处方。
采用甘露醇作为冻干保护剂制备冻干粉,对最优处方制备的7-HEC/PLGA纳米粒进行表征及体外释放研究。
结果:经Box-Behnken响应面法优化后的最优处方为:药载比2.12∶20,油水体积比1∶14.7,乳化剂为2.72%大豆磷脂。
最优处方条件制备的7-HEC/PLGA纳米粒的平均粒径为(240.28±0.96)nm、PDI为0.25±0.69、包封率为(75.74±0.80)%、载药量为(6.98±0.83)%、电位为(-18.17±0.17)mV。
体外释放48 h内累积释放度达到50%以上。
结论:优化所得处方工艺稳定、操作简便。
所得7-HEC/PLGA纳米粒粒度均匀,包封率较高。
相对于7-HEC原料药,7-HEC/PLGA纳米粒的溶出度显著提高。
【总页数】10页(P116-125)【作者】王小娟;杨宝乐;马川;何蕾;景临林;黄琼;马慧萍【作者单位】甘肃中医药大学药学院;联勤保障部队第九四○医院药剂科;西安交通大学第一附属医院药学部【正文语种】中文【中图分类】R944【相关文献】1.水飞蓟素肠溶聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及体外释药研究2.正交设计优化万古霉素/聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球的制备及体外药物释放3.艾塞那肽聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒制备及体外评价4.共载姜黄素和IR780的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及其体外抗肿瘤评价因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
改良自乳化溶剂挥发法制备MePEG-PLGA纳米粒的研究
改良自乳化溶剂挥发法制备MePEG-PLGA纳米粒的研究张勇;袁超;焦举;沈辉【期刊名称】《分析测试学报》【年(卷),期】2008(027)009【摘要】对改良自乳化溶剂挥发法制备甲氧基封端的聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸嵌段聚合物(MePEG-PLGA)纳米粒的工艺进行优化,并对纳米粒子加以表征.以形态、粒径为指标,采用正交设计筛选出比较理想的制备工艺.以扫描电镜(SEM)和动态光散射粒度分析仪(DLS)对纳米粒的形态、大小和zeta电位进行研究.优化的制备方案:丙酮与乙醇体积比为3 ∶ 3,MePEG-PLGA 30 mg,聚乙烯醇(PVA)含量为3%,有机相与水相体积比为1 ∶ 10.所得纳米粒为球形粒子,分布较均匀,平均粒径118.9 nm.zeta电位为-1.7 mV.改良自乳化溶剂挥发法适于MePEG-PLGA纳米粒子的制备.【总页数】4页(P960-963)【作者】张勇;袁超;焦举;沈辉【作者单位】中山大学,附属第三医院,广东,广州,510630;中山大学,附属第三医院,广东,广州,510630;中山大学,附属第三医院,广东,广州,510630;中山大学,工学院,广东,广州,510006【正文语种】中文【中图分类】O766.1【相关文献】1.有机溶剂对乳化-溶剂挥发法制备PLGA纳米粒的影响 [J], 李晓芳;张晓;陈钢;牧磊;刘素娜2.改良自乳化溶剂扩散法制备MePEG-PLA纳米粒对成骨细胞的毒性 [J], 王忠磊;高岩;赖春花;卢海宾;李少冰;蒋颖;韦丛云;周磊3.溶剂挥发法制备磷脂-聚乳酸纳米粒子及其性质 [J], 曹俊;陈元维;陈年操;罗祥林4.乳化溶剂挥发法制备紫杉醇PLGA纳米粒及其体外评价 [J], 寇龙发;高利芳;姚情;李东坡;孙进;5.阳离子载基因MePEG-PLGA纳米粒的制备及优化处方的筛选 [J], 刘菲菲;龙大宏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
阿柔比星A聚乳酸毫微粒主要性质研究
阿柔比星A聚乳酸毫微粒主要性质研究
何林;蒋学华
【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2000(025)004
【摘要】目的:对载药毫微粒主要质量指标载药量、包封率及其关系,粒径及其分布进行研究.方法:以阿柔比星A聚乳酸毫微粒为研究对象,以分光光度法测定载药量与包封率,以激光粒度分析仪测定粒径及其分布.结果:阿柔比星A聚乳酸毫微粒平均载药量为18.5%,平均包封率为86.7%,平均数目径为80nm,平均体积径为230nm.结论:载药量与包封率之间具有一定关系,体积径分布是载药毫微粒粒径分布评价不可忽视的内容.
【总页数】3页(P272-273,301)
【作者】何林;蒋学华
【作者单位】四川省人民医院,成都,610072;华西医科大学药学院,成都,610041【正文语种】中文
【中图分类】R944.9
【相关文献】
1.肝靶向米托蒽醌聚乳酸毫微粒冻干针剂抗肝癌活性及毒性研究 [J], 徐超群;张志荣;廖工铁;牛洁;荣祖元
2.阿柔比星A聚乳酸毫微粒冻干针剂小鼠体内分布研究 [J], 何林;蒋学华
3.阿柔比星A聚乳酸毫微粒冻干针剂的研制及体外药物释放规律的研究 [J], 蒋学华;何林
4.肝靶向阿柔比星A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒药物动力学研究 [J], 蒋学华;廖工铁
5.阿柔比星A毫微粒冻干针剂含量测定方法 [J], 蒋学华;廖工铁
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复乳法制备雪莲纳米粒的研究解读
复乳法制备雪莲纳米粒的研究(1)作者：赵心怡，沈琦，李明丽，贾晓光，波拉提·马卡比力【摘要】目的利用雪莲注射液中间体为原料，制备雪莲纳米粒，以提高患者对雪莲用药的顺应性和达到缓释作用。
方法以复乳法制备雪莲纳米粒，雪莲原料药溶解于乙二醇中作为内水相，聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)溶解在二氯甲烷-丙酮(2∶1)的混和溶剂中作为油相，加入乳化剂形成W/O型初乳后以蒸馏水作为外水相在乳化剂作用下形成W/O/W型复乳纳米溶液。
结果纳米粒的平均粒径在134 nm;Zeta电位为-8.06;包封率为42.83%，载药量为2.17%;12 h体外释放39.57%。
结论复乳法能够得到性质稳定和具有缓释功能的雪莲纳米粒。
【关键词】雪莲; PLGA 纳米粒; 复乳法; 缓释Abstract：ObjectiveTo prepare saussurea nanoparticles by using of saussurea injection intermediate so to improve the patients’ compliance and release slowly. MethodsMultiple emulsion method was used to prepare the saussurea nanoparticles. Saussurea injection intermediate dissolved in ethylene glycol as internal water phase, PLGA dissolved into the mixed solution that dichloromethane ∶acetone was 2∶1 as oi l phase, adding emulsifier to form W / O type primal emulsion, then add the primal emulsion to the distilled water contain emulsifier to form W/O/W type multiple emulsion. ResultsThe particles mean size of the best prescription of the nanoparticles was 134 nm, the drug loading was 42.83%, and encapsulation ratio was 16.08%.Vitro release rate was 39.57% in 12 hours. ConclusionThe stable and slow-released saussurea nanoparticles can be prepared by multiple emulsion method.Key words：Saussurea; PLGA nanoparticles; Multiple emulsion method; Slow-release雪莲注射液的主要成分包括黄酮、多糖和生物碱类。
牛血清白蛋白乳酸-羟乙酸共聚物缓释微球制备工艺的优化
牛血清白蛋白乳酸-羟乙酸共聚物缓释微球制备工艺的优化柴雪;屈铁军;李伟;王蕾;徐波;张亚庆【摘要】目的:以牛血清白蛋白(Bull serum albumin,BSA)为模型蛋白,聚乳酸-羟乙酸共聚物(Poly1 actic-co-glycolic acid,PLGA)为载体,探索并优化微球的制备工艺.方法:采用复乳溶剂挥发法制备BSA-PLGA微球,激光粒度分析仪测量微球粒径,以微量BCA法测定微球的蛋白含量并计算包封率,进行体外释放,测定微球的24 h 累积释放量.探索BSA投药量、外水相PVA(Polyvinyl alcohol)浓度、NaCl浓度及复乳匀质速度对微球包封率、24 h释放量和粒径的影响.结果:通过正交试验,在减少BSA-PLGA微球突释的情况下,兼顾微球粒径大小,通过适当增加BSA的投药量提高BSA-PLGA微球的包封率,得到微球的优化制备条件为BSA投药量10 mg,外水相PVA浓度10 g/L,NaCl浓度50 g/L,复乳的匀质速度10 000 r/min.结论:通过控制不同制备因素,可得到包封率较高、24 h突释量较小,粒径适宜的BSA-PLGA微球.【期刊名称】《牙体牙髓牙周病学杂志》【年(卷),期】2013(023)004【总页数】5页(P270-274)【关键词】聚乳酸-羟乙酸共聚物;牛血清白蛋白;正交试验;微球【作者】柴雪;屈铁军;李伟;王蕾;徐波;张亚庆【作者单位】第四军医大学口腔医学院,陕西西安 710032;第四军医大学口腔医学院,陕西西安 710032;第四军医大学口腔医学院,陕西西安 710032;第四军医大学口腔医学院,陕西西安 710032;第四军医大学口腔医学院,陕西西安 710032;第四军医大学口腔医学院,陕西西安 710032【正文语种】中文【中图分类】R780.2活髓保存治疗是牙髓疾病治疗中最符合生物学观点的方法，在其治疗中盖髓剂起着至关重要的作用，因此，对盖髓剂的不断改进非常重要［1－2］。
阿柔比星缓释制剂的制备工艺研究
阿柔比星缓释制剂的制备工艺研究
韩冰;高扬;裴瑾
【期刊名称】《中国热带医学》
【年(卷),期】2008(8)7
【摘要】目的研究以聚乳酸羟基乙酸共聚物为囊材,制备可缓释释药的阿柔比星纳米级微粒制剂。
方法运用复乳溶剂挥发法,考虑多个条件对制备工艺的影响,将阿柔比星包封在聚乳酸羟基乙酸纳米级微粒中,并采用正交设计对处方进行优化。
结果制备得到的阿柔比星纳米粒表面光滑,粒径大小均匀,球形致密圆整,具有较高的载药量和包封率,且累计释放率高。
结论研究微球制备工艺合理,为医药工业上制备阿柔比星聚乳酸羟基乙酸纳米级微粒提供了理论依据。
【总页数】3页(P1115-1116)
【关键词】阿柔比星;纳米粒;聚乳酸羟基乙酸;均匀设计
【作者】韩冰;高扬;裴瑾
【作者单位】吉林大学药学院;吉林大学口腔医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R943
【相关文献】
1.复乳法制备阿柔比星A的聚乳酸聚乙醇酸共聚物纳米粒影响包封率因素考察 [J], 陈蜀;张志荣;石海涛;卢颖名
2.阿柔比星A PELGE纳米粒的制备及质量评价 [J], 陈蜀;张志荣;段友容;石海涛
3.头孢拉定缓释制剂的制备及释放特征研究 [J], 虢红梅;杨建林
4.乌拉地尔大鼠小肠吸收实验确定其缓释制剂制备的基础理论研究 [J], 丛军兹;时薛丽;崔红
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聚乳酸或乳酸_羟乙酸共聚物微球的制备方法研究进展_吴伟
聚乳酸或乳酸/羟乙酸共聚物微球的制备方法研究进展军事医学科学院毒物药物研究所 吴 伟1 崔光华2 摘要 综述了微球的制备方法,包括乳化2溶剂挥发法,喷雾干燥法,相分离法等。
对现有制备法的优缺点和放大生产的可能性进行讨论。
关键词 聚乳酸 乳酸/羟乙酸共聚物 微球 制备方法 聚乳酸PL(A)由d2,l2,或d,l2乳酸单体链式聚合而成,乳酸/羟乙酸共聚物PL(A)G(A)或丙交酯/乙交酯共聚物,由乳酸与羟乙酸以不同比例嵌段共聚而成。
两者均属聚酯类高分子化合物,由于酯键不稳定,可缓慢水解,因而聚乳酸或乳酸/羟乙酸共聚物于体内均可生物降解,降解速度与聚合度及羟乙酸含量有密切关系,PL(A)G (A)的降解速度较快,一般为1个月左右,而PL (A)降解则需要几个月甚至1年以上[1]。
PL(A)及PL(A)G(A)最早用于骨科及牙科材料,近年来,已被用作控释、缓释给药系统的载体材料,如各种形状的植入剂。
PL(A)/PL(A)G(A)微球可以注射给药,释药时间较长,病人耐受性较好,是很有前景的长效注射剂载体。
目前,一月1亮丙瑞林PL(A)G(A)微球注射剂已经在美国、欧洲和日本上市。
国内亦正在开发L HRH类似物、纳曲酮和睾酮等药物的PL(A)/PL(A)G(A)微球长效缓释植入剂。
PL(A)/PL(A)G(A)微球最早用o/w乳化2溶剂挥发法[2],又称液中干燥法制得。
主要用于包裹避孕药及其他甾体激素类药物,但不适于水溶性药物(抗癌药物,蛋白及多肽类药物)PL(A)/ PL(A)G(A)微球的制备。
为此,原有o/w乳化2溶剂挥发法又有了新的发展,产生了许多完全不同于乳化2溶剂挥发法的新方法。
但是,目前微球的生产仍停留在小批量水平,尚需开发可大规模生产并保证微球质量的PL(A)/PL(A)G(A)微球制备法。
本文综述PL(A)/PL(A)G(A)微球制备方法的新进展,讨论各种方法的优缺点,以期对微球制剂的研究和开发提供帮助。
复相乳液法制备聚乳酸_胰岛素缓释微胶囊
文章编号: 167329965(2009)042341204复相乳液法制备聚乳酸/胰岛素缓释微胶囊3马爱洁1,张玉祥2,陈卫星1(1.西安工业大学材料与化工学院,西安710032;2.西安ABB 电力电容器有限公司,西安710029)摘 要: 探讨复相乳液法制备聚乳酸(PLA )/胰岛素缓释微胶囊的制备工艺.以聚乳酸为包裹载体,胰岛素为模型药物,通过复相乳液法制备出胰岛素缓释微胶囊,通过考察稳定剂、超声时间及功率、搅拌速度、聚乳酸分子量等条件对粒径大小及其分布、表面形态的影响,初步探讨了聚乳酸包裹胰岛素微胶囊的制备工艺.经粒度分析仪、扫描电镜、激光共聚焦显微镜观察结果显示,制备的微胶囊表面光滑圆整,平均粒径在4μm 左右.复相乳液法制备载药微球工艺简单,乳液稳定性好,可以负载具有生物活性的药物.关键词: 微胶囊;缓释;聚乳酸;复相乳液法中图号: TB34 文献标志码: A 微胶囊技术是用成膜材料把固体或液体包覆形成微小粒子的技术,可以保护芯材物质免受环境影响[122].囊壁可以屏蔽囊心的颜色、气味,改变物质质量、体积、状态或表面性能,隔离活性成分,降低挥发性,减少毒副作用[3].通过控制制备条件和壁材的化学组成等控制芯材物质的缓慢释放的微胶囊,已经在医学、农业、涂料工业、食品、日用化学品、生物制品化工等领域得到了广泛的应用[426].药物微胶囊的制备大多使用界面聚合或原位聚合等化学方法[728],这些方法在制备过程中药物容易发生反应,且壁材薄而多孔,包覆的小分子药物会很快渗透,较难达到缓释或控制释放的目的[9210].实验采用复相乳液法,将壁材聚乳酸溶液和胰岛素水溶液形成的初乳化体系以微滴状态分散到水介质中,然后通过加热和溶剂萃取使壁材中的溶剂逐渐去除,溶质聚乳酸析出并将形成壁囊.此方法优点在于溶剂挥发时,聚乳酸层夹在两水相之间,阻碍内水相中药物的渗透.较同一材料采用其它方法制备的微球,初乳稳定性高,具有更高的载药量和包封率.而且聚乳酸可降解为能被人体吸收和代谢的乳酸,无毒害作用.1 实验部分1.1 试剂及仪器聚乳酸(PL A ,济南岱罡生物科技公司),胰岛素(江苏万邦生化医药股份有限公司),聚乙烯醇(PVA ,山西三维集团),二氯甲烷(天津天力化学试剂公司),异丙醇(天津海晶化学试剂厂),吐温(Tween )(天津福晨化学试剂公司),蒸馏水(自制).AM ER Y 21000B 型扫描电子显微镜(美国AM ER Y 公司),FJ 3002S 型高速分散均质机(上海标本模具厂),E400POL 型偏光光学显微镜(尼康Nikon ),Leica SP5型激光共聚焦显微镜(瑞士徕卡公司),J Y 292Ⅱ型超声波细胞粉碎机(宁波新芝生物科技股份有限公司),EPICS XL 型流式细胞仪(美国Counter 公司).1.2 微胶囊的制备配制一定量的聚乳酸的二氯甲烷溶液,加入表面活性剂,搅拌制备初乳液.配制胰岛素水溶液,注入初乳液中,超声乳化.在搅拌条件下倾入含有Tween 的聚乙烯醇(PVA )水溶液中,再将其倾入第29卷第4期 西 安 工 业 大 学 学 报 Vol.29No.42009年08月 Journal of Xi ’an Technological University Aug.20093收稿日期:2009204208基金资助:陕西省教育厅重点科学研究计划(08J K308)作者简介:马爱洁(19802),女,西安工业大学讲师,主要研究方向为生物医用高分子材料.E 2mail :ajma0213@.4%的异丙醇水溶液中.在磁力搅拌器上持续搅拌2～5h ,使溶剂完全蒸发,然后离心分离并用蒸馏水洗涤产物,最终得到聚乳酸微胶囊.1.3 结构表征及测试将少量微胶囊溶液均匀滴在金属片上晾干,然后在扫描电镜观察下先进行微胶囊表面形态观察;选择尼罗红为聚乳酸的荧光染料,采用激光共聚焦显微镜观察微胶囊内部形态;微胶囊粒径及其分布采用贝克曼L S13320粒度分析仪进行分析计算;将超声制备好的W/O 初乳装入离心试管中,2500r/min 下离心5min 后取出,测量分离出的水量,初乳稳定性为S =V W/O -V DV W/O×100%式中:S 为初乳稳定性;V (W/O )为初乳W/O 的体积(mL );V D 为分离出的水体积(mL ).2 结果与讨论2.1 微胶囊表面形态表面活性剂Tween 的加入可保持乳化体系稳定,防止发生逆向转化使囊心释放.改变Tween 的种类,其对微胶囊表面形态的影响,如图1所示.图1 不同表面活性剂制备的微胶囊SEM 图Fig.1 SEM images of microcapsules prepared with different surfactants图1(a )为添加Tween20表面活性剂制备的微胶囊,可以看到有团聚现象,且微球被破坏较多,分散性较差;图1(b )为添加Tween60制备的微胶囊,形态规整、分散性较好;图1(c )为添加Tween80制备的微胶囊,可以看出微球粒径分布较宽,均匀性差.这是由于Tween60的亲油性较另外两种好,且Tween60的硬脂酸基团与聚乳酸分子结构最为接近、亲和性和相容性较好,易于油水界面吸附,有利于保持W/O 乳液在分散水相的稳定,使得制备的微球更易分散,粒径更均匀.成膜材料聚乳酸本身的性质也会对微泡的成球性产生影响.实验中选用了分子量分别为3.0×104和1.0×105的聚乳酸制备微泡,其扫描电镜照片如图2所示.实验结果表明:相对分子质量小的聚乳酸制备的微泡(图2a )粒径分布相对集中,而相对分子质量较大聚乳酸制备的微泡(图2b )粒径分布较宽,且有许多大于10μm 的粒子.产生这种现象的原因在于PL A 相对分子质量越高,油相的粘度就越大,在其他条件相同的情况下,致使乳化过程的分散程度降低,增加了溶剂挥发过程中乳液液滴碰撞发生聚集的可能性,从而产生一些粒径较大的微球.图2 不同分子量聚乳酸制备的微胶囊SEM 图Fig.2 SEM images of microcap sule prepared with different molecular weight polylactide2.2 微胶囊内部形态采用激光共聚焦显微镜观察微胶囊的内部形态,如图3所示,图3a ,3b 分别为超声功率为100W ,300W 下制备的微胶囊.可以看到复相乳液法制备的微球壁厚均匀,大多具有内部中空结构(空心红色圆环),但也有3b 图中所示的部分实心PL A 微球(实心红色球状).分析影响微泡内部形态结构的原因发现,随着超声功率的增大,出现实心结构的微球增多.这是因为超声功率的增大使得有更多的水分被PL A 囊壁所包裹,在成膜阶段,聚乳酸更易从二氯甲烷相中析出,内水相没有充足的时间分开,易形成实心球;另外,超声功率的增大使胰岛素溶液分散成更小的液滴,表面积大大增加,使其凝并在一起的几率增加,这时容易得到多腔结构的微胶囊.但内水243 西 安 工 业 大 学 学 报 第29卷相体积也不宜过小,否则PLA 浓度较大,在高速搅拌时容易聚集形成较多的实心PLA 微粒.图3 微胶囊内部形态激光共聚焦图Fig.3 CL MS images of the innerstructures of microcapsules2.3 微胶囊粒径及其分布理想的缓释微胶囊应囊壁厚薄一致,连续均匀成一体,这样囊心在释放过程中可以保持尺寸大小均匀的圆球形状,有利于药品的稳定释放.经粒度分析仪测定微胶囊的粒径及其分布,结果如图4所示.从图中可以看到,复相乳液法制备的微胶囊的平均粒径为3.71μm ,粒径比较均匀,分布较窄,大部分直径在3～5μm 之间,能够较好地满足药物缓释要求.图4 微胶囊粒径分布图Fig.4 The size distribution of the microcapsules2.4 复相乳液体系的稳定性复相乳液法在水浴干燥时能否成功的关键在于W/O/W 复相乳液体系的稳定,而复相乳液的稳定关键在于保持W/O 乳液在分散相水中的稳定,即囊心胰岛素水溶液的含量及稳定性.考察油相溶液的浓度、超声时间及功率对初乳稳定性的影响,见表1～3.从表1可看到,随着聚乳酸浓度的增加,油水相不易分开,有利于对胰岛素的包裹,增加乳稳定性.但如果PLA 溶液粘度过高,乳粒不易分散,容易破裂,使得内水相溢出,降低初乳稳定性.表1 聚乳酸浓度的影响Tab.1 Effect of PL A concentrationPL A 浓度/(mg/mL )初乳稳定性/%胰岛素溶液含量(v/v )/%2094.80.504096.40.918098.9 1.3210097.70.88 以浓度为80mg/mL 聚乳酸(分子量3.0×104)为囊壁,浓度为1.32%(v/v )的胰岛素溶液为囊心,改变初乳超声功率及超声时间长短,考察超声功率和超声时间对初乳稳定性的影响,结果见表2～3.表2 超声功率的影响Tab.2 Effect of ultrasonic power超声功率/W 初乳稳定性/%胰岛素溶液含量(v/v )/%10094.80.5020097.70.8830098.6 1.2540098.91.32表3 超声时间的影响Tab.3 Effect of ultrasonic time超声时间/s 初乳稳定性/%胰岛素溶液含量(v/v )/%5094.80.5010096.70.9015097.8 1.2520098.91.32 从表1～3中可以看到,应用复相乳液法制备的初乳液稳定性都很高,基本都在94.8%以上.随着超声功率的增加,或超声时间的延长,乳化越充分,W/O 初乳越稳定,囊心胰岛素溶液含量也越高.但超声功率过高,容易生成实心PLA 微球,使得囊心包覆率降低.综上所述,控制PLA 浓度在80mg/ml 左右,超声功率在400W ,超声时间为200s ,可得到较理想的微胶囊.3 结论实验以生物降解高分子聚乳酸(PL A )为成膜材料,通过复相乳液法,制备包裹胰岛素水溶液的PL A 微胶囊.对影响聚乳酸微泡外部形态、粒径、内部形态及稳定性的各个因素进行了探讨,得到以下结论:1)以Tween60为表面活性剂,以浓度为80mg/mL 、分子量为3.0×104左右的聚乳酸溶液进行包覆,控制超声功率为400W ,超声时间为200343 第4期 马爱洁等:复相乳液法制备聚乳酸/胰岛素缓释微胶囊s,可得到表面光滑圆整、粒径大小均匀及分布可控的PL A/胰岛素药物缓释微胶囊.2)相比较一般的化学法,复相乳液法乳液稳定性好,基本都在94.8%以上,制备的药物缓释微胶囊包覆率较高,有利于长期保存.参考文献:[1] Jalil R,Nixon J R.Biodegradable Poly(lactic acid)and Poly(lactide2co2glycolide)Microcapsules:Prob2lems Associated with Preparative Techniques and Re2lease Properties[J].Microencap Sulation,1990,7(3):297.[2] Sah H,Chen Y W.Effects of H+Liberated fromHydrolytic Cleavage of Polyester Microcap Sules onTheir Permeability and Degradability[J].Pharm Sci,1995,84(1):1353[3] Chang T M.Recent and Future Developments inModified Hemoglobin and Microencap Sulated He2moglobin as RedBlood Cell 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[8] 梁治齐.微胶囊技术及应用[M].北京:中国轻工业出版社,1999. L IAN G Zhi2qi.The Technique and Application of Mi2 crocap sules[M].Beijing:China Light Industry Press,1999.(in Chinese)[9] Dongb Y C,Feng C C.Methoxy Poly(ethylene gly2col)2poly(lactide)(MPEG2PL A)Nano2particles forControlled Delivery of Anticancer Drugs[J].Bioma2terials,2003,9(15):2.[10] G iannavola C,Bucolo C,Maltese A,et al.Influenceof Preparation Conditions on Acyclovir2Loaded Po2ly2d,l2Lactic Acid Nanospheres and Effect of PEGCoating on Ocular Drug Bioavail2Ability[J].Phar2maceutical Research,2003,20(4):584Preparation of Poly(lactide)/Insulin Sustained2releaseMicrocapsules with Diphase Emulsion MethodM A A i2j ie1,Z H A N G Yu2x i an g2,C H EN W ei2x i n g1(1.School of Materials and Chemical Engineering,Xi’an Technological University,Xi’an710032,China2.ABB Xi’an Power Capacitor Company Ltd.,Xi’an710029,China)Abstract: Preparation of polylactide/Insulin Sustained2release Microcap sules wit h dip hase emulsion met hod was st udied.Microcap sules were prepared using polylactide as carrier and insulin as model drug. The factors influencing t he particle sizes,surface topograp hy and preparation technology such as stabilizer,ult rasonic time,ult rasonic power,and mixing rate were discussed.The surface of t he particles was smoot h,t he average size was about4μm.The p reparation techniques of drug2loading system are simple and t he emulsion is stable.This met hod can be used to prepare t he bioactive drugs carrier.K ey w ords: microcap sule;sustained2release;poly(lactide);dip hase emulsion met hod(责任编辑、校对 张立新) 443 西 安 工 业 大 学 学 报 第29卷。
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・338・中国抗生素杂志2005年6月第30卷第6期文章编号:1001・8689(200506-0338—03复乳法制备阿柔比星A的聚乳酸聚乙醇酸共聚物纳米粒影响包封率因素考察陈蜀张志荣’ 石海涛卢颖名(四川大学华西药学院, 成都610041摘要:以含阿柔比星A(Aclarubicin A,ACRB—A的酸性溶液为内水相,采用复乳法制备ACRB—A(PLGA纳米粒。
考察了有机溶剂、油酸的量、稳定剂种类、投药量、乳化剂、Na。
SO.的量和外水相的pH值几个主要因素对ACRB-A PLGA纳米粒包封率的影响。
结果表明,以二氯甲烷和丙酮为有机溶剂、油酸(15mg、右旋糖酐一70、ACRB-A的浓度(5mg/m1、以F68和Tween一80为乳化剂、2%的Na。
S0.和外水相的pH等于8有利于提高ACRB—A的包封率。
经实验条件优化后制备的ACRB—A PLGA包封率为 85.41%,纳米粒粒径为272nm,粒径分散指数为0.213。
关键词:阿柔比星A;PLGA; 纳米粒; 包封率中图分类号:R944.9文献标识码:AEffect of experimental parameters on the encapsulation of aclarubicin Aloaded PLGA nanoparticles prepared by a double emulsion methodChen Shu, Zhang Zhi—rong’, Shi Hai—tao and Lu Ying—ming(West China School of Pharmacy,Sichuan University・Chengdu 610041ABSTRACT Aclarubicin A(ACRB—Aloaded poly(DI。
一lactide—CO—glycolic acid(PI。
GAnanoparticles (ACRB—A—PI,GA—NPswere prepared with a doubleemulsion method(w/o/w,using acid solution contain— ing ACRB—A as inner water phase.Experimental parameters including the organic solvent,the concentration of oleic acid,the kinds of stabilizer,the concentration of the ACRB—A and Na2S04,and the pH of the outer water phase were investigated for the encapsulation efficiency.The results showed that the improvement of the incor— poration efficiency of ACRB—A contributed to the following factors:acetone and dichloromethane used as organic solvent,F68and Tween-80as emulsifier,oleic acid(15mg,Dextran一70,ACRB—A(5mg/m1, Na2SO‘(2%,pH8.0of outer water phase.Optimized preparation parameters lead to the successful prepara— tion of nanoparticles characterized with encapsulation efficiency up to 85.41%,size 272nm and particle dis— persibility index(PDI0.213.KEY WORDS Aclarubicin A;PI。
GA; Nanoparticle; Encapsulation efficiency聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PI。
GA纳米粒作为药物载体多年,已显示其具有特殊的医疗价值,即可提高药物在体内作用的选择性和延效性,又可隐藏药物的理化特性,提高药物的稳定性。
提高PI。
GA纳米粒的包封率可促进PI,GA纳米粒走向工业化。
本文以阿柔比星A(Aclarubicin A,ACRB—A为模型药物,考察了影响PI。
GA 纳米粒包封率的因素,寻找可提高PI.GA纳米粒包封率的手段,并得到一个包封率为85.41%的阿柔比星A PI。
GA纳米粒制备工艺。
1材料与方法1.1主要试剂与仪器探针式超声细胞粉碎仪(JY88一Ⅱ型,宁波新芝科学仪器研究所;磁力加热搅拌器(85—2型上海司乐仪器厂;Malvern Zetasizer nano—zs90(英国Malvern公司;LC一10AT高效液相色谱仪(日本岛津公司;Dia— monsil TM C18色谱柱(4.6ram×150ram,5pm,Dikma收稿日期:2004—10—13修回日期:2005—04—07作者简介:陈蜀.男,生于1973年.在读博士研究生。
研究方向:靶向给药。
*通讯作者,E—mail:zrzzl@vip.sina.corn 万方数据复乳法制备阿柔比星A的聚乳酸聚乙醇酸共聚物纳米粒影响包封率因素考察陈蜀等・339・公司出品;L8—80型超速冷冻离心机(美国Beckman公司;PI。
GA(LA:GA一50:50,15000购自山东医疗器械研究所;阿柔比星A购自扬州制药厂(批号 20030302,含量96.0%;油酸购自苏州市第二化工研究所;右旋糖酐一70、PVA、F68、Tween一20、Tween一80、 Brij35均购自Sigma公司。
1.2制备方法ACRB—A在酸性环境中溶解,在pH4.5酸性环境中能稳定存在,在参照文献的基础上n’21将ACRB—A 溶解在pH4.5的盐酸溶液中,并以此为内水相用复乳法制备ACRB—A PLGA纳米粒。
具体步骤如下:将含 ACRB—A的水溶液乳化分散于丙酮和二氯甲烷的混合溶剂中,形成初乳;再将此初乳乳化分散到含有表面活性剂等附加剂的水溶液中,形成复乳;电磁搅拌3~ 4h,除去有机溶剂,得到纳米粒。
1.3粒径测定用Malvern Zetasizer nano—zs90粒度测定仪测定 ACRB—A PI.GA纳米粒粒径及其分布。
1.4包封率测定取4ml ACRB—A PI,GA纳米粒混悬液在4℃ 50000r/min离心1h,然后取上清液20pl进样记录 HPLC色谱峰的峰面积(A,由标准方程:A一 5826.01C一4380.82(,.一0.9996求算出上清液中的药物浓度,计算包封率。
包封率的计算公式如下:包封率(ER一—W矿o--Ww:游离药物的量;Wo:总投药量2结果与讨论影响药物包封率因素很多,如内水相的pH值、内水相的体积、有机溶剂的种类及体积、外水相的体积、乳化剂的种类及量、超声时的超声功率、超声时间、投药量、PLGA浓度、挥发有机溶剂时的温度、除去有机溶剂的方式、外水相加入电解质等。
本文着重讨论对 ACRB—A包封率有明显影响的因素。
2.1有机溶剂组成对纳米粒包封率的影响由于丙酮是亲水性溶剂,二氯甲烷中加入一定量的丙酮可加快PI。
GA从有机溶剂中析出,有利于 PI。
GA纳米粒快速形成,减少内水相的药物向外水相扩散,、有利于提高PI,GA纳米粒的包封率和载药量; 但二氯甲烷中加入丙酮的量比较大时,不利于复乳的形成和稳定,也不利于PI.GA纳米粒包封率和载药量的提高,这就是本试验中PI。
GA纳米粒的包封率和载药量随丙酮的量的增加,呈现先升后降的原因。
在本试验中,二氯甲烷和丙酮的比例以1:1最佳(Tab.1。
on the encapsulationof nanoparticlesPDI:the relatively narrow particle size distribution index;ER:the encapsulation efficiency;DL:the drug loading.2.2油酸的量对纳米粒包封率的影响文献[3.43报道在有机溶剂中加入脂肪酸盐可增加包封率,在本试验中并没有观察到该现象,但在有机溶剂中加人一定量的油酸却有助于提高包封率和载药量(Tab.2,本试验油酸加入量以15mg最佳。
2.3外水相中稳定剂的种类对纳米粒包封率的影响外水相加入PVA、左旋糖酐可提高外水相粘度, 利于复乳的稳定性,增加纳米粒的包封率和载药量,本试验以左旋糖酐一70最佳(Tab.3。
2.4外水相中Na。
SO。
浓度对纳米粒包封率的影响外水相中加入Na:SO。
可提高溶液的离子强度, 有利于ACRB—A吸附于纳米粒上,提高包封率和载药量[4],本试验Na:SO。
的浓度以2%最佳(Tab.4。
2.5投药量对纳米粒包封率的影响由Tab.5可见,投药量对纳米粒的粒径及其分布无明显影响,增大投药量,载药量明显升高,包封率降低,综合以上指标,本试验投药量以5mg/ml为佳。
2.6外水相中乳化剂种类对纳米粒包封率的影响乳化剂种类对纳米粒的包封率和载药量等指标影Tab.2Influence of the equality of oleic acid onthe encapsulation of nanoparticlesTab.3Influence of the kinds of stabilizer onthe encapsulation of nanoparticles万方数据・340・中国抗生素杂志2005年6月第30卷第6期Tab.4Influence of the concentration of Na2SOI on the encapsulation of nanoparticlesTab.5Influence of the concentration of ACRB.Aon the encapsulation of nanoparticles响显著,在以上几种乳化剂中,F68与Tween一80以 1:1的比例合用时得到的纳米粒的粒径、PDI值、包封率和载药量比较满意,因此,外水相中F68与Tween一 80以1:1联用(Tab.6。
2.7外水相pH值对纳米粒包封率的影响由于ACRB—A在酸性环境中溶解,在pH≥7环境中不溶,因而提高外水相的pH 值可减少ACRB—A 在外水相的溶解度,减少ACRB—A在内外水相之间的浓度差和减少ACRB—A向外水相扩散,有利于纳米粒包封率和载药量增加,本试验外水相的pH值以8最佳(Tab.7。