青霉素的生产工艺及设备
试析青霉素提纯生产工艺现状和研究进展
试析青霉素提纯生产工艺现状和研究进展作者：李莹来源：《科学与财富》2016年第23期摘要：青霉素是一种抗生素，具有很好的抗菌效果，而且抗菌效果快速可以有效的杀菌减少细菌感染，在临床上广泛应用，但是在使用青霉素时要注意部分人群会对青霉素产生过敏反应，在使用之前要注意进行相应的过敏试验。
随着医药相关加工技术越来越完善，使得青霉素可以等到广泛的应用，下面针对现阶段的青霉素提纯生产工艺以及青霉素研究的发展方向进行阐述，让人们更加了解青霉素的提取过程，从而安全的使用也为今后青霉素的提取和研究做一定的参考。
关键词：青霉素；提纯；现状；进展青霉素最早在临床上使用是在20世纪40年代初，人们通过对青霉素相关物质的研究发现，青霉素和部分微生物因子含有β-内酰胺环，这一发现通过人们对于青霉素中的β-内酰胺环研究发现，青霉素中的β-内酰胺环可以破坏细菌细胞的细胞壁，这一发现对人们今后的抗菌工作非常重要。
因为无论是普通的感冒，还是临床手术对于细菌的控制都非常重要，所以青霉素的发现为医药界今后的发展奠定了坚实的基础。
在1944年中国才开始生产青霉素，直至目前，我国已经成为世界生产青霉素数量最大的国家。
1 青霉素提纯工艺的生产现状随着青霉素的广泛应用，对于青霉素的提纯工艺也同样得到了广泛的使用，目前我国普遍使用的就是液萃取法，主要是利用两个互不相溶的液体间的物质分配，来达到分离精制所需物质的方法。
液萃取法一般在常温下操作，操作简单消耗的能源较少，在青霉素提取过程中应用较广，萃取是青霉素提纯中的重要环节，萃取效果直接影响青霉素提纯的整体质量，随着技术的发展我国的萃取技术也在不断更新，下面针对我国研究出的两种新萃取方法，胺类萃取和中性磷类萃取进行简单叙述。
胺类萃取主要针对有机胺水溶液以及氢离子一起发生的化学发应，这样的方法有很好的萃取成效，但是在实际应用的过程中要注意产生发酵反应的化学剂当中，要考虑到萃取剂会与其他的酸根离子发生化学反应的情况。
制药生产工艺流程
制药生产工艺流程
制药生产工艺流程是指将原料药转化为制剂药品的过程，主要包括药品生产、制剂生产和包装生产三个步骤。
首先，药品生产阶段主要包括有机合成、发酵和提取等过程。
有机合成是通过化学反应将原料药转化为需要的中间体或终端药物。
发酵是通过微生物的活动产生药物，比如青霉素的生产就是通过青霉菌的发酵得到的。
提取是通过溶剂和其他物质将原料药中的有效成分分离出来。
制剂生产是将原料药或中间体与辅料混合，并经过一系列工艺操作制成不同剂型的制剂。
这个过程包括配料、混合、湿法制粒、压制、干燥、包衣和制成等工艺。
配料是将药物、辅料及其他所需物料按一定比例混合，形成配料。
混合是将配料在混合设备中进行均匀混合。
湿法制粒是将混合物添加适量水或溶剂，搅拌形成颗粒。
压制是将湿法制粒后的颗粒通过制粒机进行压制成制粒。
干燥是将制粒干燥到一定的水分含量，以便后续加工和包装。
包衣是将制粒表面涂上一层保护膜。
最后是制成，即将包衣颗粒进行压制成片剂或填充成胶囊剂。
最后一步是包装生产，将制剂按一定数量及要求装入适合的包装容器中。
包装生产包括包装材料采购、包装材料检验、包装材料清洁、包装机清洁、包装设备调试、产品包装、包装检查和包装成品库房等步骤。
包装要求产品包装得整齐、美观，能够保护药品质量，防止其受到外界的污染和物理损害。
总之，制药生产工艺流程对于药品质量的控制至关重要。
只有
通过严格的生产工艺流程和质量控制，才能够生产出安全有效的药品。
FDA关于青霉素类产品的生产要求
PENICILLIN ISSUEScGMP notes 20001. cGMP规定独立的厂房是什么意思？建筑物必须完全独立吗？在安装有独立的空气过滤系统的情况下，楼层之间采取物理隔离可以吗？CGMP 法规[21 CFR 211.42(d) and 211.46(d)]要求青霉素与非青霉素产品在加工中隔离。
相关的讨论观点“青霉素产品操作的隔离可以通过将两个操作完全分开而达到”，“并不一定需要独立的建筑物”。
这样，可以设计成“建筑物中之建筑物”，也就是说，两个建筑是没有必要的。
然而，操作上必须完全隔离，也就是说，操作的每一个方面都应完全隔离。
充足的隔离应当包括：物理上的屏障及独立的通风系统。
青霉素厂房的人员及设备不应进入非青霉素的厂房。
这些需要建立良好的书面程序并进行控制。
这种隔离应进行审计，程序应经验证，如果需要还应进行监测。
即使在隔离状态下，如果存在任何被污染的可能，非青霉素产品应该经过检验(21CFR 211.176)。
一个可能污染的例子可能是人员流动及设备转移的不充分控制。
Section 211.176要求如果存在青霉素产品暴露的可能，非青霉素产品应经检查，以确定是否存在微量青霉素，如果检测到青霉素产品的残留，产品不应销售。
该节禁止销售被青霉素污染的产品，并不意味着可以仅仅根据检测结果证明污染水平在检测限以下而销售这些非青霉素产品，同时必须满足其它CGMP要求。
关于此部分的讨论，请参照"Is it acceptable under section 211.176 to release products to market as long as the products are tested and no penicillin is found?" published in "Human Drug CGMP Notes" (Volume 6, Issue 2, June 1998).交叉污染的问题多年来一直是个关注的问题，并且还会继续是个问题。
青霉素的提取方法
青霉素的提取方法
青霉素是一种重要的抗生素，广泛用于医疗和兽医领域。
它的提取方法对于生产高纯度、高效率的青霉素至关重要。
下面将介绍几种常见的青霉素提取方法。
首先，青霉素的提取可以采用传统的酶解法。
该方法首先将青霉素生产菌株进行培养，然后收获发酵液，通过酶解方法将青霉素从发酵液中提取出来。
这种方法操作简单，成本较低，但提取效率较低，且产品纯度不高。
其次，离子交换法也是一种常用的青霉素提取方法。
该方法利用离子交换树脂对青霉素进行吸附和解吸，通过控制溶液的pH值和离子强度来实现青霉素的提取。
这种方法提取效率较高，产品纯度也较高，但操作复杂，设备投资和维护成本较高。
另外，超滤法是一种新型的青霉素提取方法。
该方法利用超滤膜对发酵液进行过滤，将青霉素和其他杂质分离，最终得到纯净的青霉素产物。
这种方法操作简单，提取效率高，产品纯度也高，但设备投资较大，且超滤膜易受污染，需要定期更换。
最后，超临界流体萃取法也是一种新兴的青霉素提取方法。
该
方法利用超临界流体对发酵液进行萃取，通过调节温度和压力来实
现青霉素的提取。
这种方法操作简单，提取效率高，且对青霉素的
活性影响较小，但设备投资和运行成本较高。
综上所述，青霉素的提取方法有多种选择，可以根据生产规模、成本考虑以及产品要求来选择合适的提取方法。
在提取过程中，需
要注意操作规范，保证产品质量，同时也要关注环保和资源利用的
可持续性。
希望本文介绍的青霉素提取方法能对相关领域的工作者
有所帮助。
青霉素几种分离纯化方法比较
生物工程下游技术期末作业青霉素的分离提纯方法的发展与比较摘要：本文主要介绍了青霉素的分离提纯方法的发展以及比较，包括传统的方法，如吸附法，沉淀法，溶剂萃取法等，也包括现代发展的高新技术，如反胶团萃取法，乳状液膜法，中空纤维更新液膜法以及其它的高效提取方法。
Abstract：This paper describes the development of penicillin G and the comparison of methods of separation and purification , including traditional methods, such as adsorption, precipitation, solvent extraction, but also includes modern high-tech development, such as reverse micelles extraction, emulsion liquid membrane hollow fiber renewal liquid membrane extraction and other efficient methods.正文：1、青霉素简介1、1基本性质：青霉素（Benzylpenicillin / Penicillin）又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。
青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。
青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。
分子式为：1、2发展历程：早在唐朝时，长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合，就是因为绿毛产生的物质（青霉素素菌）有杀菌的作用，也就是人们最早使用青霉素。
年产5000万支注射用青霉素钠(40万单位)粉针剂生产车间工艺设计
现在对注射用青霉素钠的生产采用无菌分装技术，在生产过程中严格按照《GMP》的要求进行车间设计和生产工艺的设计。
该药品一般为肌肉注射或静脉滴注给药，注射之前要进行青霉素皮肤试验，不过敏者进行注射使用，对于过敏者严禁注射。
（3）其它不可干热灭菌的工器具在脉动真空灭菌柜中121℃灭菌30分钟,后转入无菌室.
1.3.5.2进无菌室的维修工具零件不能干热灭菌的,必须经消毒液消毒或紫外照
射30min以上方可进无菌室。
1.3.5.3纸张、眼镜经紫外照射30min以上方可进入无菌室。
1.3.6无菌分装
（1）按下主电机驱动按钮，观察各运动部位转动情况是否正常，充填轮与装粉箱之间有无漏粉，并及时给予调整。
（2）调试装量，调整好装量后，每台机器抽取每个则是采用无菌分装技术生产制备注射用青霉素钠。
1.2注射用青霉素钠的性质和使用
注射用青霉素钠，英文名：Benzylpenicillin Sodium for Injection 。主要成份为青霉素钠，其化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。
1.3.3西林瓶的清洗和灭菌
（1）理瓶：将人工理好的西林瓶慢慢放入分瓶区。
（2）粗洗：瓶子首先经超声波清洗，温度范围50℃～60℃.
（3）精洗：用压缩空气将瓶内、外壁水吹干，用循环水进行西林瓶内、外壁的清洗，再用压缩空气将西林瓶内、外壁水吹干，然后用注射用水进行两次瓶内壁冲洗，再用洁净压缩空气把西林瓶内外壁上的水吹净。
青霉素生产安全规程
青霉素生产安全规程青霉素是一种广泛使用的抗生素，对于许多感染疾病具有治疗作用。
由于其特殊的生产过程和性质，青霉素的生产需要遵循严格的安全规程，以确保产品的质量和安全性。
以下是青霉素生产的一些安全规程。
首先，生产过程中必须使用无菌技术。
青霉素是通过培养青霉菌来生产的，因此在培养和提取过程中，应使用无菌实验室和设备。
工作人员必须佩戴合适的防护装备，包括无菌工作服、口罩、手套等，以防止细菌的污染。
第二，生产现场必须有良好的通风系统。
青霉素生产中会产生一些有害气体和蒸汽，如苯酚、酚类和甲醇等。
这些物质会对工作人员的健康产生不良影响。
因此，生产现场必须安装适当的通风系统，及时将有毒气体排出室外，保持空气流通。
第三，应遵循正确的废物处理流程。
青霉素生产过程中会产生大量的废液和废物。
这些废物必须经过安全处理，以防止对环境造成污染和对人体健康产生危害。
废液应进行处理和排放，废物应分类储存和正确处理。
第四，必须对工作人员进行严格的培训和操作规程。
青霉素生产涉及到多个步骤和操作，工作人员必须熟悉生产过程，并掌握正确的操作方法。
他们还应该了解各种化学品的危险性和预防措施，并能够正确使用个人防护装备。
第五，设备和工具必须定期进行维护和清洁。
青霉素生产中使用的设备和工具必须保持干净和良好状态，以确保产品的质量和安全性。
设备应符合相关的安全标准，并定期进行检测和检修。
第六，应建立完善的事故应急预案和安全管理制度。
在青霉素生产中，可能发生各种事故，如火灾、泄漏等。
因此，必须建立健全的事故应急预案，制定相应的应急措施和演习。
此外，安全管理制度也是确保生产安全的重要环节，通过经常性的安全检查和培训，提高员工的安全意识和应急处理能力。
最后，应加强监督和管理。
青霉素生产是一个涉及多方面的复杂过程，需要各个环节的协调和配合。
因此，应建立健全的监督和管理机制，确保所有规程得到有效执行。
监督机构可以对青霉素生产单位进行定期检查和抽查，以确保生产安全规程得到落实。
青霉素G的提取工艺
青霉素G的提取工艺(总9页)--本页仅作为文档封面，使用时请直接删除即可----内页可以根据需求调整合适字体及大小--青霉素G的提取工艺的研究学院：环境与化学工程学院班级： 09级生物化工姓名：李建章学号： 0049指导老师：张晓宇青霉素G的提取工艺的研究1927年，人们发现了青霉素(penicillin)，这是应用于临床的第一种抗生素。
青霉素属于天然β-内酰胺类抗生素，是目前生产量最大的抗生素。
青霉素及半合成青霉素是临床应用极为广泛的抗菌药物，由于其抗菌作用强、疗效高、毒性低等优点，目前仍广泛应用于临床，而且在治疗很多感染疾病中仍为首选药物。
青霉素还是裂解生产半合成抗生素中间体及头孢菌素类抗生素的重要中间体和原料。
由于在商业生产和治疗中的重要性，直至在被发现80多年后的今天，青霉素仍然是世界最重要的生化产品之一。
图1．1青霉素的化学结构式青霉素是能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。
青霉素分子中含有6个不对称碳原子，故具有旋光性。
不同的侧链R构成不同类型的青霉素，可分为G型、V型及0型等。
若R为苄基则为苄青霉素或叫青霉素G；若R为苯氧甲基，则为苯氧甲基青霉素或叫青霉素V。
天然青霉素(由发酵所得)有8种，以青霉素G疗效最好，应用最广。
青霉素G又称苄青霉素、盘尼西林，是一种天然青霉素，是青霉菌分泌的一种有机酸，pKa=其化学结构式如图1．1所示，青霉素G分子中含有一仰．内酰胺环和一个游离羧基，前者鄙．内酰胺类抗生素多：有的特征，后者使其呈弱酸性。
青霉素作为一种有机弱酸，在水溶液中存在电离平衡，青霉素易被胃酸破坏，口服不易吸收，临床上以其钾盐或钠盐的形式采用肌肉注射或气雾吸收。
青霉素G钾(钠)主要是通过破坏细菌细胞壁达到杀菌作用，是治疗革兰氏阳性菌及部分阴性菌感染的首选药物。
青霉素的大规模生产采用的是生物发酵法，其分离提纯过程包括过滤、提取、共沸结晶等工序。
常见的发酵液中青霉素的提取方法有吸附法、沉淀法、溶媒萃取法、双水相萃取、反胶团萃取、超临界流体萃取和液膜法等。
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• 3培养基种类：（1）固体培养基（2）液体培 养基
• 4影响培养液的因素：（1）原材料质量的影响 (2)水质的影响 (3)灭菌操作 (4)培养基粘度的
影响 • 5发酵设备灭菌： (1)实罐灭菌：{1．预热（80～90℃）2．直热（
蒸汽）（120℃、30min）（全进全出原则） 3．待空气压力高于罐内压力时，通入空气
对革兰阳性球菌及革兰阳性杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌、 放线菌以及部分拟杆菌有抗菌作用。
青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉 素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作 用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆 菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅 毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌 亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏 感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌、厌氧菌以及产黑 色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。 青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽侧链和五肽交连桥的结合而阻 碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效，由于革兰 阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。
(3)发酵液预处理方法:
A.菌体和蛋白质处理{1．等电点沉淀 2．变性沉
淀（热变性沉淀）3．加各种沉淀剂沉淀：重金属离
子（Ag+、Cu2+、Zn2+、Fe3+酸、水杨酸、钨酸等） 4．加入凝聚剂：
Al2(SO4)3•18H2O、AlCl3•6H2O、FeCl3、ZnSO4、
衍生物
• 按其特点可分为 ： • 青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西
林等 • 青霉素分子结构球棍模型 • 青霉素V类：(别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰
胺基青霉烷酸) 如青霉素V钾等（包括有多种剂型） 。 • 耐酶青霉素：如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉 素等。 • 广谱青霉素：如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。 • 抗绿脓杆菌的广谱青霉素：如羧苄青霉素、氧哌嗪 青霉素、呋苄青霉素等。 • 氮咪青霉素：如美西林及其酯匹美西林等，其特点 为较耐酶，对某些阴性杆菌(如大肠、克雷伯氏和 沙门氏菌)有效，但对绿脓杆菌效差。
治疗
• 1、停用青霉素 若发生青霉素脑病，及时停用青霉素。 • 2、立即吸氧。对昏迷病人还应吸出痰液，保持呼吸通畅，及时供
氧并持续较长时期，促使脑水肿消退。必要时应进行气管切开和 人工呼。 • 3、抗惊厥，使用镇静、抗精神病药物 肌注鲁米那钠，安定等。 • 4、肾上腺皮质激素。如氢化可的松、强的松、地塞米松，均有快 速消炎与消水肿的作用，宜短期使用，一般不超过一周。 • 5、抗脑水肿药 20%甘露醇静脉推注。对反复颅压增高病例宜反复 应用，以防脑疝。同时还可加用快速利尿剂以增强脱水剂的作用 。 • 6、加强透析及配合血液灌流、血液净化等 • 7、对高热、脱水、及血生化学改变（如低血糖、低钠血症、酸血 症）以及呼吸衰竭等，进行适当处理。 • 8、加快药物清除，可减轻精神症状。 • 9、能量支持治疗。毒性在几小时和几十个小时可以代谢,但中毒 的神经仍出于麻痹休克状态,若得不到及早的治疗使麻痹休克的神 经兴奋激活和营养,受累神经就会因缺血时间过长迟发缺血病理改 变,医学称迟发性神经损害,就难以恢复。 • 10、本病绝大多数病人预后良好，症状经适当治疗后多在24小时 内消失，没有后遗症。如果昏迷时间持久，长达数天到数周，则 可能引起小儿智能不全、失明、耳聋、肢体强直不能弯曲或瘫痪
～2克；儿童每日按千克体重服用50～100毫 克，分2～4次。 • 肌注，成人每次0.5～1克，每天2次；儿童 每日按千克体重服用25～50毫克，分2次。 青霉素钾盐不能静脉推注，可以静滴。 • 静脉滴注，剂量同肌注，因注射剂系以丙二 醇为溶剂，用时以等渗葡萄糖注射液或生理 盐水稀释至2.5毫克：毫升供用，即2毫克（ 0.25克）以100毫升输液稀释，并应以干燥 空针抽取，以免析出结晶，稀释完后应仔细 检查无结晶析出，方可使用。
• 7.发酵液的预处理和液固分离：
(1)稳定性{1． 对pH的稳定性，如：青霉素酸 性不稳定；多粘菌素酸性稳定；红霉素酸性不稳 定，但碱性稳定。 2.对温度的稳定性，如：杆菌肽、灰黄霉素可在 90~100℃下加热过滤；而四环素、青霉素则需低 温处理（15~18℃）} (2)提取工艺对滤液质量的要求{1．离子交换法 2．溶酶萃取法 3．沉淀法 }
注意事项
• 1.口服或注射给药时忌与碱性药物配伍，以免分解失效 • 2.本品不宜与盐酸四环素、卡那霉素、多粘菌素E、磺
胺嘧啶钠、三磷酸腺苷、辅酶A等混合静滴，以免发生 沉淀或降效。 • 3.氯霉素与青霉素一般不要联用，因氯霉素为抑菌剂， 而青霉素为繁殖期杀菌剂，联用可影响青霉素的抗菌活 性而降效。但这一问题尚有争论，意见不一，因两者联 用对革兰阳性菌、阴性菌混合感染及颅内感染临床效果 好。解决的办法，如需联用，宜先用青霉素2～3小时后 再用氯霉素。 • 4.由于本品可抑制某些肝脏酶的活性，因此可干扰甲苯 磺丁脲、苯妥英钠和双香豆素在人体内的生物转化，可 增强甲苯磺西脲、苯妥英钠的作用，对双香豆素和华法 林的抗凝作用均可增强。 • 5.婴儿、肝、肾功能减退者慎用，妊娠末期产妇慎用， 哺乳期妇女忌用。
可以用青霉素的疾病
• 1．流行性脑脊髓膜炎 • 2．放线菌病 • 3．淋病 • 4．奋森咽峡炎 • 5．莱姆病 • 6．多杀巴斯德菌感染 • 7．鼠咬热 • 8．李斯特菌感染 • 9．除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染
用法和用量
• 片剂：每片0.25克。胶囊剂：每粒0.25克。 • 注射剂：每支2毫升，含药0.25克。 • 滴眼剂：8毫克：0.02克。口服，每天成人1
急救措施
• 1、立即停药，平卧，就地抢救，采用头低足高位。 • 2、皮下注射 0.1% 盐酸肾上腺素 0.5-1 毫升，儿童酌减
，每隔半小时可再皮下注射 0.5 毫升，直至脱离危险期 。 • 3、心脏停跳者，行心脏胸外按压术或心内注射 0.1% 盐 酸肾上腺素 1 毫升. • 4、吸氧，呼吸抑制时口对口人工呼吸，并肌肉注射尼可 刹米或山梗菜碱等呼吸中枢兴奋剂。喉头水肿影响呼吸时 行气管切开术。 • 5、用氢化考的松 200 毫克,，或地塞米松 5-10 毫克加 入 50%G ? S40 毫升中静脉注射，或加入 5-10%G ? S500 毫升中静滴。 • 6、根据病情需要可用血管活性药物如多巴胺，阿拉明等 。 • 7、纠正酸中毒及组织胺药物的应用。 • 8、注意保暖，防止感冒，要做好护理记录，不要搬动。 • 9、可针刺人中，内关，印堂，合谷，涌泉等急救穴位。 • 10、可用艾条灸内关，合谷，涌泉，关元，中脘等穴位。
药理学
内服易被胃酸和消化酶破坏。肌注或皮下注射后吸收较快 ，15～30min达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期较短，主要以 原形从尿中排出。
青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与 细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者 竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失 去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。
4Fe3++3K4Fe(CN)6→Fe4[Fe(CN)6] 3 ↓+12K+.}
C.发酵液的液固分离 设备：1．压滤设备：板框
2．吸滤设备：真空鼓式吸滤机（自动化）
3．离心过滤设备：框式离心机
(4)影响液固分离的因素
• 1.微生物的种类：细菌、放线菌、霉 菌、酵母
• 2.发酵液的特性（粘度） • 3.pH、温度等
。} (2)空罐灭菌：130℃，45～60min，直接蒸汽法
(3)连续灭菌：配料（预热）。冷却系统水应排 净（夹套与盘管）→连消塔→维持罐→冷却管 →无菌培养基。
(4)空气过滤除菌
• 6.发酵过程控制：
(1)碳源浓度变化及其控制(2)氮源浓度变化及其控 制(3)补无机盐、前体 (4)溶氧浓度的变化和控 制 (5)温度控制 (6)pH控制 (7)泡沫控制 (8)发酵终点的判断 (9)发酵异常处理
首选青霉素的疾病
• 1．溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩 红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等
• 2．肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和 菌血症等
• 3．不产青霉素酶葡萄球菌感染 • 4．炭疽 • 5．破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染 • 6．梅毒(包括先天性梅毒) • 7．钩端螺旋体病 • 8．回归热 • 9．白喉 • 10．青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗 草绿色链球菌心内膜炎
不良反应
青霉素是各类抗生素中毒副作用最小的，因为其作用机理在 于破坏细胞壁形成过程和结构，而人体没有细胞壁。青霉素 对人体基本没有药理毒性，但大剂量青霉素也可能导致神经 系统中毒。青霉素的副作用主要原因在于青霉素的提纯不足 ，其中的杂质容易使人体过敏。 • 1 青霉素类的毒性很低，但较易发生变态反应，发生率约 5%~10%。多见的为皮疹、哮喘、药物热、严重的可致过敏性 休克而引起死亡。 • 2 大剂量应用青霉素抗感染时，可出现神经精神症状，如反 射亢进、知觉障碍、抽搐、昏睡等，停药或减少剂量可恢复 。 • 3 使用青霉素前必须作皮肤过敏试验。如果发生过敏性休克 ，应立即皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5ml～1ml，同时给 氧并使用抗组胺药物及肾上腺皮质激素等。 （注：由于青 霉素过敏性反应实为杂质引起的，所以目前有部分进口高纯 度青霉素无需皮试，可直接使用） • 4 肌注钾盐时局部疼痛较明显，用苯甲醇溶液作为稀释剂溶 解，则可消除疼痛。(2005年，国家药监局发文禁止苯甲醇
菌种→孢子制备→种子→发酵→提取→ 精制→成品检验→包装→分装→（应用 →跟踪→质量分析） 1．菌种的选育技术： （1）杂交育种（2）原生质体融合 （3）基因工程（4）新抗生素产生菌获得
2．菌种保藏： （1）定期移植保存法 （2）液体石蜡封藏法 （3）真空冷冻干燥保藏法 （4）液氮超低温保藏法 （5）沙土管保藏法 （6）麦皮保藏法