培养基模拟灌装验证
培养基模拟灌装试验方案
培养基模拟灌装试验方案（无菌粉末分装粉针剂）目录1.目的 (3)2.范围 (3)3.验证组织及职责 (3)4.方案说明 (4)5.工艺概述 (4)6.验证前检查 (5)7.验证内容 (6)8.验证周期 (13)9.验证总结、评价与建议 (14)10.验证报告的审核批准 (14)11.验证合格证 (14)1.目的对于无菌生产来说，即使所有与产品无菌性有关的设备部件、容器以及原料都经过有效地灭菌处理，但当这些生产要素在实际工艺条件下组合在一起时，仍有可能因各种原因导致产品被污染。
对于非最终灭菌的无菌生产工艺必须进行培养基灌装来验证。
培养基灌装是用于评估整个无菌工艺过程，用于表明如果严格按照工艺要求生产，产品的无菌性有可靠保证。
2.范围本验证方案适用于无菌粉末分装粉针剂生产线的培养基模拟灌装试验。
3.验证组织及职责3.1验证职责3.2验证方案的培训验证实施前，QA部门对验证相关人员培训，填写《员工培训记录表》。
4.方案说明4.1验证过程中偏差处理的要求执行《偏差管理规程》4.2验证过程中变更的要求执行《变更管理规程》4.3验证过程中记录填写的要求执行《记录管理规程》4.4其他要求5.工艺概述5.1产品：5.1.1性状：白色结晶或结晶性粉末。
5.1.2规格：0.25g/瓶。
5.1.3包装：10ml西林瓶。
5.1.4批量：24000瓶。
5.2胶塞处理：纯化水清洗、硅化、注射用水清洗、灭菌。
（121℃，20分钟）5.3西林瓶处理：纯化水清洗、注射用水清洗、压缩空气吹干、隧道烘箱灭菌。
（灭菌段温度320℃≥5分钟，冷却温度﹤40℃）5.4铝盖干热灭菌。
（180℃，120分钟）5.5无菌药粉通过分装机充填到西林瓶中，盖胶塞、轧铝盖、灯检、贴签、包装。
5.6工艺流程图如下：6.验证前检查6.1人员的确认确认参与验证人员均接受过微生物知识、更无菌衣、无菌操作、培养基模拟灌装试验方案的培训，同时确认参与验证人员的健康体检情况，详见附件1《员工体检和培训确认表》。
无菌模拟灌装试验报告
无菌模拟灌装试验报告一、试验目的本试验旨在验证无菌模拟灌装工艺的可行性，确保产品在灌装过程中不受到污染。
二、试验装置和材料1.试验装置：包括模拟灌装设备、无菌隔离操作台、培养箱等。
2.材料：试剂瓶，注射器，无菌器具，无菌培养基等。
三、试验步骤1.准备工作a.检查试验设备是否清洁完整，灌装装置是否进行过无菌处理。
b.准备所需的无菌材料和培养基，确保无菌状态。
c.对试验人员进行洗手、穿戴无菌服装等无菌操作准备。
2.模拟灌装操作a.将试剂瓶放入无菌隔离操作台中。
b.打开无菌操作台的无菌室，取出无菌注射器。
c.将无菌注射器插入模拟灌装设备中，调整灌装速度和灌装容量。
d.操作人员向试剂瓶内注射无菌培养基，确保无菌操作。
e.停止模拟灌装设备的运行。
f.将模拟灌装装置的灌装采样口取出，送入无菌培养基中进行培养。
3.培养基培养a.将采样口的培养基培养于37℃下，并定期观察培养基的生长情况。
b.观察培养基是否有细菌生长，如有则说明模拟灌装过程存在污染。
四、试验结果经过培养一定时间后，观察到培养基中出现了细菌生长。
根据菌落的数量和类型，可以判断模拟灌装过程中存在细菌污染。
五、试验分析1.可能的污染原因a.灌装设备未进行充分的无菌处理，造成细菌污染。
b.操作人员的操作技术不熟练，未能保证无菌操作的完整性。
c.无菌材料的质量不符合标准，存在细菌污染。
2.解决方案a.对灌装设备进行充分的无菌处理，确保设备的无菌性。
b.加强对操作人员的培训，提高无菌操作技术。
c.对无菌材料的供应商进行验证，确保无菌材料符合标准。
六、试验结论通过本次试验发现在模拟灌装过程中存在细菌污染的问题，但可以通过加强设备无菌处理、操作人员培训和供应商验证等措施解决。
本试验报告可作为无菌模拟灌装工艺改进的依据，以确保产品在灌装过程中不受到污染，保障产品质量和安全。
七、试验建议在进行下一次无菌模拟灌装试验时，建议加强管理控制，确保试验中的环境无菌，并提前进行试验装置的验证，以减少可能的污染风险。
培养基模拟灌装试验(07.7.7)教材
培养基模拟灌装试验（MFT） 二、培养基灌装试验的要求
模拟试验应尽可能模拟常规的无菌生产工艺。 每次灌装数量应大于 5000 瓶。 对于小批量产品，培养基灌装数量至少应等于产品 数量。 5000 瓶的染菌数应为0。 再验证周期 单一规格品种：2次/年。 多规格品种：每一规格品种 1次/年。 生产工艺、生产环境、主要设备变更时，连续试验3 批。 每位无菌操作者每年至少参加1 次成功的MFT 。
培养基模拟灌装试验（MFT）
（7）人员 A. 更衣?
B. 消毒?
C. 操作过程? D. 操作人员?
E. QC人员?
F. 管理人员? G. 其它人员?(如外来参观人员等)
培养基模拟灌装试验（MFT）
（8）细菌种类鉴别及污染源
A. 链菌、球菌
B. 杆菌 C. 其它细菌
人员
水系统 其它
四、MFT的前期工作
模拟灌装试验人员的培训 （1）模拟灌装试验人员无菌操作知识培训 （2）模拟灌装试验人员无菌检验知识培训 （3）模拟灌装装备检修人员的无菌设备维修 知识培训 （4）模拟灌装试验SOP培训（含生产、QC、 计量、装备） （5）模拟灌装试验SOR培训（含生产、 QC、计量、装备）
生产环境变更 生产工艺变更 主要设备变更 主要关键岗位生产人员变更 阳性试验变更 阳性试验变更
培养基模拟灌装试验（MFT）
无菌原料药和无菌制剂（非最终灭菌制剂） 生产出现如下情况
长期停产后复产 新生产线投产前 染菌事故复产
培养基模拟灌装试验（MFT）
Hale Waihona Puke 六. 培养基灌装试验（MFT）样品的培养 和结果分析 样品的培养
CFDA起草无菌制剂培养基模拟灌装试验指南
CFDA起草无菌制剂培养基模拟灌装试验指南1. 目的为指导和规范无菌药品生产的培养基模拟灌装试验，充分评药品生产企业的无菌操作水平，确保所生产无菌药品的安全、有效、质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。
2. 范围本指南根据无菌生产工艺的特点阐述了非最终灭菌的无菌产品培养基模拟灌装试验的基本要求及流程，适用于采用无菌生产工艺生产无菌制剂。
3. 定义本指南所指的培养基模拟灌装试验，是指采用无菌的培养基或适当的介质，模拟药品生产中无菌操作的全过程(不仅仅是灌装过程)，以评价该无菌工艺无菌保证水平的一系列活动。
4. 原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，非最终灭菌产品企业应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展培养基模拟灌装试验，以确认无菌生产过程的可靠性。
开展培养基模拟灌装试验应遵循以下原则：4.1 以现行GMP 法规要求为准则，评价无菌生产过程的法规符合性，不符合规范要求的无菌工艺过程，不能通过模拟试验来证实其无菌控制措施的合理性。
4.2 对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点以并评估现有控制措施的有效性，评估结果将在试验方案设计时给予考虑。
4.3 应结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素有针对性开展模拟试验，尽可能模拟实际无菌生产全过程，并应特别关注“开放”操作、人工干预等高风险过程。
4.4 如同一生产线生产多个包装规格的产品，应评价模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。
应对有显著差异的无菌工艺过程逐一开展模拟试验。
5.无菌生产工艺及模拟范围无菌产品的无菌生产工艺通常为：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末灌装，密封。
冻干制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥工艺。
培养基模拟灌装试验应从第一步无菌操作开始，直至无菌产品完全密封结束。
如果在产品制备阶段已经采用了无菌生产的工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。
培养基模拟灌装方案
*ml灌装线培养基模拟灌装验证方案审批目录1. 介绍 (4)2.目的 (4)3.范围 (5)4.职责 (5)4.1. 生产部职责 ............................................. 错误!未定义书签。
4.2. 质量保证部职责 (4)4.3 质量控制部职责 (4)4.4. 设备部、物资管理部门各职责................................ 错误!未定义书签。
5. 法规和指南……………………………………………………………………………………..55.1. 法规 (5)5.2. 指南 (5)6.参考文件 (6)7.生产工艺描述 (8)7.1. 工艺流程图 (8)7.2. 模拟灌装验证流程图 (9)7.2.1模拟灌装过程流程图 (10)7.3. 生产工艺过程描 (10)7.3.1 产品生产规模 (10)7.3.2 生产制度 (11)7.3.3 生产前检查 (11)7.3.4 操作前检查 (11)7.3.5 生产操作 (11)7.3.6 轧盖 (11)7.4. 基本原理 (11)7.5. 工艺： (11)7.6. 人员： (12)7.7. 设备和器具： (12)7.8. 运行频次和周期 (12)7.9. 运行数量 (13)7.10. 模拟物料和培养基 (13)7.11. 密闭和开放系统 (13)7.12. 风险评估 (15)7.13. 工艺风险分析 (16)7.14. 模拟项目 (18)7.14.1 模拟灌装过程 (18)7.14.2 灌装机各分装器具经灭菌后的无菌组装 (18)7.14.3 模拟最多进入灌装间的人数 (18)7.14.4 人员干预 (18)7.14.5 模拟人员活动 (19)7.14.6 模拟最差条件 (19)7.15. 灌装体积 (20)7.16. 模拟培养基灌装样品的培养和检查 (20)7.17. 人员 (21)7.18. 工艺模拟 (21)7.19. 取样计划 (22)7.20. 培养基灌装产品的处理 (23)7.21. 培养基模拟灌装清洁确认 (23)7.21.1 设备的清洁结构、取样位置及测试项目描述 (23)7.21.2 样品编号原则 (24)8.确认/测试项目 (25)9.偏差处理 (26)10.变更控制 (26)11.附件清单 (26)12.支持性附录清单 (26)13.测试报告 (26)1.介绍培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的生产环境、条件和操作方法，向模制瓶内灌装经除菌过滤的液体培养基，然后将此模制瓶在适当的条件下培养，确认无菌工艺规程的可靠性，提供产品无菌性的可信限度达到可接受合格标准的证据，充分验证无菌生产工艺的可靠性，同时评价生产操作人员的行为规范性。
培养基模拟灌装方案
引言培养基的灌装是实验室中非常常见且重要的工作环节，对于细胞培养、微生物培养及其他生物实验具有关键性影响。
良好的培养基灌装方案能够确保培养基的质量和稳定性，并确保实验的可重复性。
本文将介绍一种基于模拟灌装的培养基灌装方案，以提高灌装的准确性和效率。
背景培养基的灌装是将固体培养基或培养基粉末与适量的水混合并灌装到容器中的过程。
传统的灌装方法常常依赖于人工操作，存在操作误差和时间消耗较大的问题。
为了解决这些问题，模拟灌装方案应运而生。
模拟灌装方案的优势模拟灌装方案采用自动化设备来控制培养基的灌装过程，相较于传统的手动灌装方式，具有以下优势：1.准确性：模拟灌装方案可以通过自动称量和控制流速等功能，确保每个容器中的培养基量一致，避免了人为操作误差的影响。
2.效率：模拟灌装方案可以实现批量生产，大大提高了灌装的效率。
操作员只需设置好参数，然后等待自动完成，节省了大量的人力和时间成本。
3.重复性：模拟灌装方案中的设备可以精确记录每次灌装的参数，如时间、容器编号等，确保实验的可重复性和数据的准确性。
模拟灌装设备的选择选择适合的模拟灌装设备对于实现高质量的培养基灌装至关重要。
以下是一些选择设备的要点：•设备品牌和质量：选择可靠品牌的设备，确保设备的质量和性能稳定。
•精度和准确性：设备应具备高精度的称量功能和流速控制功能，以确保培养基量的准确性。
•操作简便性：设备的操作界面应简单明了，方便操作员进行设置和监控。
•安全性：设备应具备安全保护措施，如气压过载保护、漏液报警等，以确保操作人员和实验室的安全。
模拟灌装方案的具体步骤下面将介绍基于模拟灌装的培养基灌装方案的具体步骤：1.准备工作–清洁：确保工作区域和设备的清洁。
–检查：检查设备是否正常运行，如有故障应及时修复。
–验证：检测设备的准确性和精确度。
2.样品准备–固体培养基：根据实验需求，称取适量的固体培养基到容器中。
–培养基粉末：按照比例配备所需的培养基粉末。
冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验再验证方案
冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验再验证方案xxxxxx制药股份有限公司1．概述培养基灌装试验是用正常的实际生产工艺相同的条件和操作方法，向冻干制品容器（西林瓶）内灌装经除菌过滤器过滤的培养基，然后将此模拟产品在适当的条件下培养，以确认无菌工艺过程的可靠性。
2008年11月冻干粉针剂百级区域进行了厂房改造，更换了高效风口。
根据xxxx《验证总则》和GMP的要求，当厂房、环境发生改变时，需要进行再验证。
在厂房和净化空调系统验证合格后，连续灌装三批培养基已证实无菌工艺的可靠性。
2．验证目的通过培养基模拟灌装试验，证实无菌工艺过程的可靠性。
3．验证计划及合格标准验证计划：按照xxxxx《培养基灌装模拟试验标准操作程序》，在厂房验证、净化空调系统验证完成后，使用正常生产的工艺条件，每批培养基配液量80L，采用10ml的西林瓶，每瓶灌装4ml,每批灌装4750~5000瓶，连续生产3批。
灌装过程半压塞，灌装结束将半压塞的西林瓶至冻干箱内，模拟冻干过程结束后全压塞，轧盖。
将培养基上下颠倒几次使培养基与胶塞基整个容器内壁充分接触，然后倒置，先置30~35℃培养7天，再置23~28℃培养7天。
于每一培养阶段的0、3、7、14天观察培养基的微生物生长情况，并分析污染的平中微生物的特点。
合格标准：每批培养基中污染品均不得多于1个，且三批的检验结果具有重现性。
4．人员、职责5．验证过程5.1验证条件确认5.1.1 厂房和空调系统确认由于原灌装间内厂房和空调系统都进行了变更，培养基灌装前应首先确认已完成厂房和净化空调系统的变更验证；5.1.2设备和系统确认模拟试验开始前还应对与本次试验密切相关的设备和系统进行确认，查阅半年的下列各系统验证档案、运行记录或监测记录确认以下内容；执行人：QA：日期：5.1.3人员和物料确认5.1.3.1查阅无菌操作室人员的健康档案和培训资料确认一下人员的2008年体检和培训情况；执行人：教育办公室：日期：5.1.3.2查阅培养基生产用物料的进货记录和检验报告，确保物料已经检验合格并在储存期内；执行人：QA: 日期：5.1.4文件确认培养基灌装试验前确认与培养基灌装有关的关键文件、记录已齐全。
无菌工艺验证-培养基灌装试验
法规要求： 法规要求：
-EC Guide to Good Manufacturing Practice, Annex I, Manufacture of Sterile Medicinal Products -FDA Guidance for Industry — Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice 药品生产质量管理规范（ -药品生产质量管理规范（2010 ） 药品生产质量管理规范
duration of fill灌装时间
media fills should be long enough to include all of the required interventions and stoppage保证有足够的时间来模拟实际生产过程中的所有
操作。
For very large batches or long campaigns, some blank units (either empty or water filled) are used to maintain operating conditions during the simulation 对于非常大的批量或较长的生产过程，通常使用一些空白样品（空的或 者灌水）以维持模拟试验的动态环境。
Container/closure type and size/ Filling speed 容器类型尺寸大小灌装速度
The large container often filled at the lowest speed because of its large fill volume 最慢的速度，最大的瓶子规格 The small container often filled at the highest speed for its lower fill volume 最小的瓶子规格，最快的速度
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培养基模拟灌装验证一、目的建立培养基模拟灌装验证的管理规程，确保培养基模拟灌装验证符合生产工艺及GMP要求。
二、适用范围适用于制剂车间生产的产品需要培养基模拟灌装验证的整个工艺过程，包括从部件、材料的灭菌准备，一直到完成灌装和容器密封的整个过程。
三、责任者制剂车间、生产部、公用事业部、质量控制部、物流部、质量保证部及验证部遵照执行。
四、缩写与定义1. 最差条件（worst case）在SOP范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。
与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。
2. 干预（Intervention）操作人员在无菌操作区域内的操作活动。
3. 正常干预（Inherent Interventions）在无菌工艺灌装过程中发生的正常的在计划中的活动（例如，设备安装、装量调节、胶塞的再补给、灌装容器的再补给、环境监测、取样等等）。
4. 纠正干预（Corrective Interventions）在无菌工艺灌装过程中的纠正或调整的活动，其不属于计划性。
（例如，灌装容器的破损、倒瓶、掉塞、更换灌装针、灌装设备维修）五、健康、安全和环境无六、程序1. 验证小组职责：1.1 验证部1.1.1 负责编制培养基模拟灌装验证管理规程。
1.1.2 协助起草并审核培养基模拟灌装验证方案及培养基模拟灌装验证报告。
1.1.3 验证工作的组织与协调，参与并监督培养基模拟灌装验证的实施，模拟灌装样品的接收、培养及结果观察。
1.1.4 对验证过程中偏差、变更处理过程追踪。
1.2 质量保证部1.2.1 审核培养基模拟灌装验证方案及培养基模拟灌装验证报告。
1.2.2 验证工作的组织与协调，参与并监督培养基模拟灌装验证的实施，负责验证过程中取样。
1.2.3 负责培养基模拟灌装验证环境监控，参与模拟灌装样品的接收、培养及结果观察。
1.2.4 参与验证过程中偏差、变更处理。
1.3 生产部及制剂车间1.3.1 负责起草培养基模拟灌装验证方案及报告。
1.3.2 负责方案实施前的培训、验证的实施。
1.3.3 负责验证过程的偏差、变更的处理。
1.3.4 负责培养基模拟灌装验证的进度，组织与协调验证实施。
1.4 质量控制部1.4.1 审核培养基模拟灌装验证方案及报告。
1.4.2 负责培养基模拟灌装验证过程中所需物料及样品检验，出具检验结果及报告。
1.4.3 负责培养基模拟灌装验证样品的接收、培养及结果观察。
1.5 公用事业部1.5.1 审核培养基模拟灌装验证方案及培养基模拟灌装验证报告。
1.5.2 确保培养基模拟灌装验证所需的公用设施、设备等正常运行。
1.6 物流部负责提供培养基模拟灌装验证中所需的合格物料。
1.7 生产管理负责人：审核批准培养基模拟灌装验证方案及报告。
1.8 质量管理负责人：审核批准培养基模拟灌装验证方案及报告。
2. 培养基模拟灌装验证原则根据风险评估的原则和结果，确定每次培养基模拟灌装验证的具体方案，风险评估考虑的因素包括：2.1 近两年内笔式水针车间培养基模拟灌装的实施情况、实施结果以及偏差情况。
2.2 近两年内笔式水针车间空调净化系统、关键生产设备的确认及使用情况。
2.3 前次培养基模拟灌装验证后生产工艺（包括批量）变更以及人员变更情况，关键生产设备维修保养情况等。
2.4 前次培养基模拟灌装验证后日常生产过程中对无菌结果存在潜在影响的关键操作的变化。
2.5 前次培养基模拟验证后日常生产过程中最差条件的变化，详细参见5.2.2培养基灌装验证最差条件。
3. 培养基模拟灌装验证条件的选择3.1 培养基的确定根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。
根据PDA TR22 Revised 2011技术报告以及从2013年历次的培养基模拟灌装验证，选用胰蛋白胨大豆肉汤培养基（TSB），其每批培养基适用性都符合药典要求，并且其属于广谱培养基，其选择性良好，能有效促进细菌和真菌的生长，同时有较好的澄清度，较小的粘度，适用于除菌过滤，满足工艺现有的生产工艺。
因此，在培养基模拟灌装验证时选择的培养基确定为胰蛋白胨大豆肉汤培养基（TSB）。
3.2 培养基模拟灌装批号确定批号由MF+8位数字组成：MFXXXXXXXX, 批号的前4位数表示培养基生产的年份，此后的2位表示生产的月份，最后2位表示年流水号。
例如：2014年04月生产第2批培养基，则批号为MF20140402。
3.3 培养基模拟灌装批量的确定培养基模拟灌装批量应当足以保证评价的有效性。
灌装的数量基于具体工艺的污染风险，并应足以模拟正常生产那些有代表性的操作。
一般培养基模拟灌装批量不少于实际生产线批量。
具体见下表：生产规模日常生产批量（支）培养基模拟灌装批量（支）小规模≤5000不少于日常生产批量中等规模5000～10000 5000～10000大规模>10000 >100003.4容器、密封结构、灌装体积及灌装速度的确定3.4.1在日常生产中该灌装生产线使用灌装容器为：笔式注射器用中性硼硅玻璃套筒（规格：3ml）、笔式注射器用溴化丁基橡胶活塞（规格：3ml）、笔式注射器用铝盖（规格：3ml），故在培养基模拟灌装验证中使用以上容器进行验证。
3.4.3 根据风险评估原则：在培养基模拟灌装验证时，灌装线速度应设置在灌装速度范围的低端，增加灌装时间，增大受污染的几率。
但由于本公司是用3ml笔式注射器用中性硼硅玻璃套筒作为灌装容器，较快的灌装速度会增加更多的干预，因此培养基灌装验证时模拟较慢的灌装速度和较快的灌装速度。
4. 培养基模拟灌装验证的一般流程培养基模拟灌装验证与实际灌装工艺一致。
5. 培养基模拟灌装验证要求及内容5.1 验证实施前确认5.1.1 人员资格确认5.1.1.1 确认所有参加验证生产人员(含设备维修人员、QA、QC人员)均接受验证方案培训。
5.1.1.2 确认所有进入灌装区的人员经过GMP、无菌操作培训、洁净室行为规范、微生物基础知识的培训并考核合格。
5.1.1.3 确认所有进入灌装区的人员（包括QA、设备维修人员）已接受无菌更衣程序的培训，并经更衣确认合格。
5.1.1.4 确认参与验证的生产人员、设备维修人员、QC、QA均接受岗位操作培训，并持证上岗。
培养基结果观察人员已接受培养基污染识别的培训。
5.1.1.5 参加培养基模拟灌装的操作人员（包括QA、设备维修人员）在培养基模拟灌装验证实施中需进行特定的操作，具体操作包括过滤、灌装系统的安装、清洁消毒、操作、内包材供给和产品处理、转移、取样、环境监控的一些正常干预和破瓶、裂瓶处理、设备维修、手工剔除倒破/瓶干预、手工排除卡塞、振荡锅卡塞、下盖轨道堵塞、胶管破裂更换灌装针等纠正干预。
参加完一次成功的培养基模拟灌装验证人员才可以进行日常产品的灌装。
5.1.2 验证前先决条件文件确认与培养基模拟验证相关的SOP已建立并定期审核，确保为最新版本，并且相关人员经过培训培养基模拟验证方案及批记录已批准生效，并且相关人员经过培训公用系统确认注射用水系统经过确认并在有效期内笔式水针车间空调系统经过确认并在有效期内在线粒子监控系统经过确认并在有效期内设备确认关键生产设备（洗瓶机、隧道烘箱、灌装封口机、称量罩、层流车、脉动蒸汽灭菌柜、干热灭菌柜）等经过确认并在有效期内工艺确认各种灭（除）菌工艺已经过确认人员更衣效果经过确认并在有效期内培养基灵敏度检查胰蛋白胨大豆肉汤培养基灵敏度检查符合要求5.2 验证最差条件5.2.1 原则：培养基模拟灌装验证应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，以及生产中尽可能出现的各种干预和最差条件。
最差条件不意味着创造出超出允许操作条件或可能导致系统失效的情况。
5.2.2 在设计培养基模拟灌装验证的方案时，必须考虑以下项目（包括但不限于）的最差条件：5.2.2.1 灌装间人员5.2.2.2 房间/设备再清洁或灭菌后的最长保存期限5.2.2.3 最大容器的最小灌装速度（最长开放时间）5.2.2.4 最小容器的最高灌装速度（较难控制）5.2.2.5 灌装持续时间5.2.2.5 各种类型的干预次数及频率等每次培养基模拟灌装验证的具体方案可以根据风险评估的原则并结合人员、设备的运行情况对各种干预和最差条件进行调整，不仅限于5.2.2。
5.3 培养基模拟灌装过程具体操作要求5.3.1 胰蛋白胨大豆肉汤培养基（3%溶液）的配制按照胰蛋白胨大豆肉汤培养基使用说明书进行配制，并采用与笔式水针车间（贝那鲁肽注射液）实际生产时所用的生产设备，以及日常生产的所有无菌工序，如取样、无菌连接、除菌过滤等。
任何保存时间，包括配液和除菌过滤时间以及过滤后存放时间。
5.3.2 培养基模拟灌装操作培养基模拟灌装操作过程应被监督和用录像来记录，确保灌装线上的所有活动都被模拟，确认已进行了适当的正常干预与纠正性干预，同时也为后续出现阳性结果调差提供依据。
在每半年的培养基灌装前应对上一阶段的生产状况进行总结和趋势分析，综合考虑有代表性的活动及干预，将其列入方案中。
5.3.2.1 正常干预正常干预是在无菌工艺灌装过程中发生的正常的计划内的行为，（例如，设备安装、装量调节、胶塞的再补给、灌装容器的再补给、环境监测、取样等等）。
正常干预不是灌装线发生事情时进行的整改措施，是整个工艺中计划并要记录的。
正常干预需在培养基模拟灌装验证方案中按照规定的频次或灌装时间点进行模拟。
5.3.2.2 纠正干预在无菌工艺灌装过程中的纠正或调整的活动，其不属于计划性。
（例如，灌装容器的破损、倒瓶、掉塞、更换灌装针、灌装设备维修），但这些行为有时候会发生在工艺过程中的，因此其活动应该能证明是可接受的无菌技术和无菌控制。
培养基模拟灌装验证方案设计时应该体现最差原则，即纠正干预模拟的次数不得少于实际生产可能发生的最多次数，此外还需对为何要进行这些纠正干预给予合理解释，这些纠正干预是计划之外的，均要清楚的识别并被记录。
在日常灌装过程中发生新的纠正干预（未在培养基模拟灌装验证中模拟的干预），必需进行评估。
干预是否可接受，可根据之前是否模拟过相似的干预，并且是否采用了适当的无菌技术，这种干预的评估可通过风险评估来支持。
5.3.2.3 干预相关容器的处理整个培养基灌装过程中需要严格控制丢弃任何已经灌装的培养基，避免将一些潜在污染的可能性也同时丢弃了。
任何丢弃都要有充分的理由，并做好相应的记录和解释。
确定因操作不当或储存不当而导致培养基密封性缺陷的，且有明确的书面规程可以进行剔除报废的产品才可以丢弃。
通常所有密闭性完整的容器都应被进行培养并检査。
例如，在灌装过程中正常产品的灌装量控制精度需要很高，但培养基灌装时，只要符合最低灌装量，而不应该丢弃。