I期临床试验的定义和目的及操作要求

1期临床试验的定义和目的

Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。

Ⅰ期临床试验的内容

根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括：

人体耐受性试验

单剂量递增耐受性试验

多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定)

人体药物代谢动力学试验

3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究

推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序

单剂量递增耐受性试验

3个不同剂量单次给药的药代动力学研究

多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究

单剂量递增耐受性试验设计要点

一、前言

1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等)

2、研究责任：申办者、承担者

3、研究目的

4、研究时间表

二、试验

1、伦理：伦理委员会，知情同意书

2、临床数据记录：病例报告表

3、研究志愿者：例数和性别

4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数

5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。

6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。

(1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。

(2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。

7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析

三、数据分析

四、临床报告草案

五、遵循GCP：详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。

六、参考文献

单剂量递增耐受性试验设计的考虑

1、对象筛选标准

2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算

3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法

4、剂量递增的中止标准

5、观察指标

6、异常结果的界定(包括临床症状和实验室测定值)

7、数据质量保证与数据管理

8、安全性数据的分析方法

Ⅰ期临床试验的对象

1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男女各半。

2、毒性较大的药物，或耐受性在健康人与患者之间差异较大的药物，选择符合药物治疗指征的患者作为对象。

3、考虑受试对象利益的某些特殊要求。

健康成人志愿者临床起始剂量的选择

1、改良的Blach Well法：两种动物急性毒性试验LD50的1/600及两种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60。

2、Dollery法：最敏感动物的最效有效剂量的1/50-1/100，或同类药物临床治疗剂量的1/10。

3、改良的Fibonacci法：以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30。

4、2002年12月FDA发布的指导原则中提出选择毒理学相关种属和或最敏感动物的NOAEL的一个分数作为最大推荐起始剂量MRSD。

以前两种多见，NOAEL：没有观测到不良作用的水平。

健康成人志愿者临床起始剂量的选择步骤

1、回顾和评价所有动物研究数据，确定未观察到不良作用的水平(NOACL)，即不会产生不良反应明显增加的最高剂量水平。

2、一般根据体表面积从NOAEL换算人类相当剂量(HED)。其假设和依据是体表面积标准化剂量(mg/m2)不同种属之间成比例。

3、最合适的动物种属选择(不一定是最敏感动物)：指与评价人类危险度最相关的

4、安全系数：一般采用10。根据情况增加或降低。实际上是10－1000。

5、药理学作用剂量的考虑。

不同动物之间不采用mg/m2定标的情况

其他给药途径剂量受局部毒性限制。这些治疗应当被标准化到浓度(如mg/使用面积)或在应用部位的药量(mg)。Mr>100000道尔顿的生物制品静脉给药，这类药物应当标准化为mg/Kg。某些反义药物，Cmax与非临床种属之间以mg/Kg剂量相关，有理由用mg/Kg定标。相关或合适的啮齿类和非啮齿类种属，证明预测已知药理学分类的种属。体外代谢与人相似。与人相似的生物化学和药理学。安全系数考虑

安全系数提供一个安全界限，以保护接受起始临床剂量的人类对象。安全系数在10-1000之间，设安全系数的考虑是：与动物相比，人类对药物敏感性增加不确定，某些毒性在动物种难以检测，如头痛，肌痛，精神障碍等。受体密度和亲和力的差异，非预期毒性，药物ADME的种属间差异。ADME是吸收分布代谢。

需要大的安全系数的情况

1、陡峭的剂量-毒性曲线

2、对一个器官系统有严重毒性

3、不能通过实验室测试监测的毒性

4、没有前驱症状的毒性

5、生物利用度/药代动力学（在不同的动物中）高度易变

6、不可逆毒性

7、不能解释的死亡率

8、可疑的研究设计和研究实施(如：剂量水平数目很少，剂量间隔很大，给药组内动物反应差异很大)

9、新的治疗靶细胞

10、没有相关/合适的动物模型

安全系数可以降低的情况

1、毒理学试验的谁和实施都具有最高水平

2、候选药物属于已经被充分表征的类别

3、该类药物以同样途径、方案给药，给药间隔相同

4、相似的代谢特征和生物利用度

5、包括人类在内的不同种属具有相似的毒性特征

6、毒性容易检测、可逆、可预期；所有试验动物一致显示毒性有中等到微弱的剂量反应关系

7、所治疗病人的疾病尚没有标准治疗方法

药理学作用剂量的考虑

1、最大推荐起始剂量确定后，应当将它与从动物体内研究的药理学有效剂量换算的人相当剂量进行比较

2、如果药理学HED小于MRSD，应当降低临床起始剂量