雷公藤甲素的剂型改进及给药方式研究进展_余雅婷

图 1 雷公藤甲素结构式
1 剂型的改进 TP 水溶性差是造成其毒副作用大的主要原因
之一［1］，提高 TP 的水溶性，减缓 TP 体内释放，增加 TP 的靶向性无疑为 TP 制剂的开发提供了重要方 向。在此方向上，研究者已将 TP 制备成了脂质体， 纳米粒，包合物等类型的制剂，并在此基础上进行了 改进。 1． 1 脂质体 研究者们将 TP 制备成 TP 脂质体 （ TP-LP） ，并分别研究了 TP-LP 对Ⅱ型胶原诱发的 关节炎［5］，H-22 实体瘤［6］和肿瘤新生血管的生成、 人胆管癌细胞株 TFK-1［7 － 8］的影响，发现其具有较 高的生物活性，且明显降低大剂量口服给药所产生 的不良反应。为了进一步增加 TP 的水溶性和靶向 性，Lu 等［9］、熊小丽等［10］在 TP-LP 基础上分别运用 左旋门冬酰胺酶（ L-Asp） 、L-谷氨酸（ L-Glu） 和精氨 酸-甘氨酸-天冬氨酸（ ＲGD） 为起始原料制备具有靶 向性的 TP 聚多肽脂质体。细胞毒性实验表明 TP 聚多肽脂质体较 TP-LP 能够明显增加癌细胞细胞毒 性，而对正常细胞毒性很小。目前，关于 TP 脂质体
of Extracts and Preparations Engineering Technology of TCM，Yichun 336000，China）
［Abstract］ Triptolide is an epoxy diterpene lactone compound，which is extracted from the traditional Chinese herb Tripterygium Wilfordii Hook． f． ． It is one of the main effective ingredients in Tripterygium Wilfordii Hook． f． ，which has evident immune regulation，anti-inflammation，anti-fertility，and anti-cancer activities． However，triptolide has poor water solubility，narrow therapeutic range，and great toxic and side effects on digestive system，urinary system，blood system，and so on． So its clinical application is limited． The toxic and side effects of triptolide can be reduced to a certain extent by dosage form improvement such as nano transformation and inclusion， changing drug delivery methods such as transdermal and injection administration，and structure modification such as preparation of prodrugs． This article reviews the recent research on formulation improvement，drug delivery methods and structural modification of triptolide，to provide some reference and ideas for the development of new triptolide products and the improvement of its dosage form．
1360 中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 12 期
将 TP 制 备 成 经 皮 给 药 制 剂 将 是 较 佳 的 选 择。目 前，已有研究表明 TP 贴剂和乳膏剂对急、慢性炎症 有良好的抑制作用，对化学性刺激有一定的镇痛效 果［18］。对传统的贴剂进行改进，制备 TP 脂质体水 凝胶贴剂（ TP-LHP） ，药理实验结果表明 TP-LHP 对 皮肤损伤较小，药物能够长时间平稳释放，对 CIA 模型鼠有显著疗 效［19］。 配 伍 法 是 中 药 增 效 减 毒 的 一种常用方法。有研究者在 TP 乳膏研究基础上， 利用 TP 和非甾体抗炎药美洛昔康配伍，氮酮和油 茶树嫩枝挥发油为促渗剂制备 TP 复方乳膏剂。与 目前临床应用的 TP 软膏剂比较透皮性能均较好， 但皮肤毒性较低甚至未明显出现，抗炎抑血管等药 理活性增强［20］。
YU Ya-ting1 ，ZHU Wei-feng1 ，JIN Chen1 ，CHEN Li-hua1 ，GUAN Yong-mei1，2 （ 1 Key Laboratory of Modern Preparation of TCM，Ministry of Education，Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanchang 330004，China； 2 Jiangxi Province Ｒesearch Center
1359 中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 12 期
Chinese Journal of New Drugs 2016,25(12)
雷公藤多苷片，但不同厂家的药物其 TP 含量相差 较大，甚至同一厂家不同批号的雷公藤片中 TP 相 差近 5 倍［3］。这对本身治疗窗窄的 TP 的应用造成 了限制，且 雷 公 藤 片 和 多 苷 片 中 成 分 复 杂，不 易 控 制，降低了用药的安全性。因此，对 TP 单体的研究 和完善，使 其 更 好 的 应 用 于 临 床 显 得 非 常 有 意 义。 但 TP 单体依旧存在水溶性差、生物利用度低、有效 治疗量小、治疗窗窄等缺点，而这些缺点是导致在治 疗过程中对心、肝、骨髓、胸、肾及生殖系统等的毒副 作用原因之一［4］。因此，研究者希望通过剂型改进 或改变给药方式的研究来克服以上问题，但仅仅通 过物理手段难以使药物具有合适的溶解性和理想的 释放行为，因此又有研究者尝试对 TP 单体进行化 学结构修饰，将其制备成前体药物的方式进行研究， 本文就这三方面的研究情况进行概述，以期为雷公 藤甲素的新药开发和在临床上的应用提供助益。
固体脂质纳米粒是一种新型纳米级载药载体， 可以克服脂质体、类脂质体、乳剂在储藏和体内循环 中稳定性差及载体毒性相对较高等缺陷。研究者采 用热熔分散法制备 TP 固体脂质纳米粒（ TP-SNL） ， 并证明其可降低 TP 对小鼠的肝毒性，提高药效，降 低胃肠 道 刺 激 性［15］。之 后 为 改 善 TP-SLN 的 包 封 率、药物易渗漏等问题，在最优的 TP-SLN 基础上， 制备了 TP 纳米结构脂质载体（ TP-NLC） ，通过比较 二者的药物动力学和毒性，发现 TP-NLC 和 TP-SLN 均能显著改善 TP 口服后的药物动力学参数，提高 用药安全性，且 TP-NLC 优于 TP-SLN［16］。这对于开 发优良的 TP 脂质纳米粒新制剂具有重要意义，也 为研究 TP 药物动力学的改变与其毒性降低之间的 关系提供了参考。 1． 3 包合物 β-环糊精是一种新型药物包合材料， 具有环状中空筒型、环外亲水、环内疏水的特殊结构 和性质。有研究者用超声波法制备 TP β-环糊精包 合物，降低了 TP 的毒性，提高了疗效，减轻口服时 对胃 肠 道 的 刺 激，并 能 保 持 TP 原 有 的 性 质 和 作 用［17］。国内外虽然有厂家和研究机构对 TP 包合药 物进行了研 究，但 包 材、设 备 及 技 术 方 面 限 制 了 其 发展。 2 多途径给药方式，避免“首过效应”和胃肠道刺激
TP 口服制剂毒副作用大，对胃肠 道 有 强 烈 刺 激。经皮和注射给药能够避免药物的首过效应和对 胃肠道的刺激，达到增效减毒的作用。 2． 1 经皮给药制剂 经皮给药系统，使药物更稳定 地直接进入血液循环发挥药效，提高药物在体内的 预见性，增加用药的安全性，同时对风湿或类风湿性 关节炎能直接作用于病变部位，提高其疗效。因此，
已经做了大量研究，但依然存在着药物渗漏、粒子聚 集、磷脂氧化降解等稳定性问题，而运用新型脂质体 技术制备成不具备微粒分散特征的前体脂质体可以 有效解决以上问题［11］，但尚未见有文献报道。 1． 2 纳米粒 聚合物纳米粒物理稳定性高，药物不 易泄露，靶向性、生物相容性好、成本低和利于大规 模生产等特点，使其在 TP 新剂型的开发中受到关 注。早期就有研究者采用改进的自乳化溶剂蒸发法 成功制备了 TP 聚合物纳米粒，并发现其具有一定 的抗 关 节 炎 作 用，且 降 低 了 TP 的 肝 肾 和 睾 丸 毒 性［12］。之后，又有研究者制备了具有高包封率的靶 向制剂 TP 叶酸-壳聚糖纳米粒［13］和 TP 聚乙二醇聚乳酸纳米粒［14］等。
雷公藤甲素（ triptolide，TP，图 1） 是从传统药物 雷公藤中提取出来的环氧二萜内酯类化合物，是其 最主要的活性成分之一［1］。因对 NF-κB 等转录因 子、炎症介质、ＲNA 聚合酶Ⅱ及目前认为具有 ATP 酶和 DNA 解旋酶双重活性的核蛋白 EＲCC3 等靶点 的作用，而具有显著的调节免疫、抗炎、抗生育及抗 肿瘤等广泛的生物活性作用［1 － 2］。目前投入临床上 使用的 TP 单体制剂较少，常用的仍是雷公藤片和
［关键词］ 雷公藤甲素； 剂型改进； 外用制剂； 给药方式； 前体药物 ［中图分类号］ Ｒ931 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734（ 2016） 12 － 1359 － 04
Ｒesearch progress of the dosage form improvement and administration mode of triptolide
［Key words］ triptolide； formulation improvement； topical preparation； drug delivery methods； prodrug