甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症的研究进展
高同型半胱氨酸血症与脑梗死的研究进展
２１ ０２年 ６ 月第 １ 卷 第 １ ０ ７期
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文献综述 ・ ４７ ４
高 同型半胱氨酸血 症与脑梗 死的研究进展
刘一 尔 林 燕 妮
（ 广西玉林市第一人 民医院神 经内科 ，广西 玉林 ５７ ０ ） ３ ０ ０
【 关键 词 】脑梗 死 ；高 同型半胱 氨酸 ；研 究进展
＜０ ５ ，体 内Ｈ ｙ ．） ０ ｃ水平 与脑 梗死发病率之间呈现 明显的正相 关，且血
浆Ｈ ｙ ｃ浓度与脑梗死发病率之间存在明显的等级变化 现 已证 实体 内高Ｈ ｙ 过多种途 径损伤 血管 内皮细胞 ，使 其功能 ｃ通 发生 障碍 ，血 管活 性 因子功 能发 紊 乱 ，血管 平滑肌 细胞 增殖 ，血 管 异常 收缩 ，血 小板 聚集 、黏 附增 加 ，加重血 管损 伤 ，形成恶 性循 环 ，最 终导 致动 脉粥 样硬 化 、继发 脑梗死 的 发生 。主要 的致病 机制 有 ：ＯＨ ｃ对 血管 内皮的损伤 ：研究证 实 ，Ｈ ｙ 。 Ｈｙ ｃ通过刺 激血管 内 皮 细胞产生多 种细胞 因子 ，其 中血管 细胞黏附因子增强 细胞之 间的黏 附 ，促进单 核细胞 、巨噬细胞 附着于 内皮细 胞 ，同白细 胞介素一一起 ８
度 １￣０ ６３ ｍｏＬ ｌ ，中度３￣０ ｍ ｌ ，重度 ＞１０ ｍ ｌ 。 ／ Ｉ１０ ｏＬ ／ ０ ¨ ｏＬ ／ 引起Ｈ ｃ 的原 因主要有遗 传 因素 和营养不 良，前者 是指与Ｈ ｙ Ｈｙ ｃ代
综上所述 ， Ｈ ｙ Ｈ ｃ 与脑梗死 关系密 切 ，临床可将Ｈ ｙ ｃ水平作 为高危 人群 的筛选 、脑梗 死患者治疗 、病情监测 、判断预后的重要 指标 ，对
力 。③影 响脂质代 谢 ，促进血 管壁增 生 ：Ｈ ｙ ｃ 能够 促进血管平 滑肌细
同型半胱氨酸的生物特性及其在临床疾病的应用
同型半胱氨酸的生物特性及其在临床疾病的应用同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫的氨基酸，是蛋氨酸转化成半胱氨酸代谢过程中能量代谢的一个重要中间产物，主要通过再甲基化途径、转硫化途径释放到细胞外液代谢。
它的致病机理主要包括损伤血管内皮细胞、促进血管平滑肌细胞增殖、影响凝血系统及脂质代谢。
大量研究表明Hcy与心脑血管疾病、神经系统疾病、肾病、糖尿病、妊娠期高血压疾病等常见临床疾病有着密切的关系，是这些疾病的独立危险因子，也是有效的预测因子，并具有较高的临床应用价值。
本文就Hcy的生物特性及临床应用进行综述。
标签：同型半胱氨酸；生物学特性；临床应用1810年，Wollaston从膀胱结石中发现双硫代氨基丙酸。
1832年，Berzelius 将其命名为Cystine（膀胱氨基酸，简称胱氨酸）。
1931年，Vincent du Vigeaud 从膀胱结石分离出胱氨酸的同型物-Hcy，成为报道Hcy的第一人。
1969年McCully首次提出高水平的同型半胱氨酸浓度是引起血管病变的原因，从此，Hcy 逐渐引起研究者的注意，到目前为止，大量对Hcy的研究表明Hcy是心脑血管疾病的独立危险因素，危险度随着浓度的升高而增加。
人体血中Hcy水平在10 μmol/L以上称为高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHE）。
HHE与心脑血管病等疾病关系密切，本文就Hcy生物学特性及临床应用进行综述。
1生物化学性质1.1化学结构胱氨酸、同型胱氨酸、半胱氨酸、同型半胱氨酸、蛋氨酸五者在命名、化学结构上均有一定相似之处，其结构式如下。
1.2 Hcy代谢途径Hcy又称高半胱氨酸，为一种含硫非必需氨基酸，是甲硫氨酸（Met）代谢的中间产物。
Hcy在细胞内代谢途径主要有两条。
1.2.1蛋氨酸的再甲基化（Remethylation）Hcy在蛋氨酸合成酶（MS）及辅酶维生素B12参与下，与5-甲基四氢叶酸合成Met和四氫叶酸（THF）。
正确认识高同型半胱氨酸血症
正确认识高同型半胱氨酸血症作者：范光德来源：《家庭医学》2024年第07期35岁的王先生带着体检报告来医院门诊咨询。
“范医生，帮我看一下我的体检报告，其他验血指标都挺正常，同型半胱氨酸怎么这么高啊？需要治疗吗？怎么才能恢复正常呢？以后要注意什么啊？”经过详细讲解，王先生不再过度焦虑，并通过改变生活方式及药物治疗使得该指标2月后恢复正常。
下面让我们一起来认识高同型半胱氨酸血症。
同型半胱氨酸是甲硫氨酸脱甲基后的产物。
我国《高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识》中成人高同型半胱氨酸血症的诊断标准为血同型半胱氨酸≥10微摩尔／升，其中10～15微摩尔／升为轻度增高，15～30微摩尔／升为中度增高，>30微摩尔／升为重度增高。
孕妇和儿童属于特殊人群，宜低于成人参考值。
高同型半胱氨酸血症可损伤细胞、组织、器官，是许多慢性疾病发生的独立或重要危险因素。
随着对其危害的不断认识以及检验的普及，该项指标常出现在健康体检及医院生化检测中，继高血压、高血脂、高血糖、高尿酸后，常被称为“第五高”。
正确认识高同型半胱酸血症有重要意义。
高同型半胱氨酸血症是一种常见的代谢异常，从胎儿到老年均可发病，人群总体患病率高达5%，且我国患病率远高于欧美国家。
中国高血压患者中75%伴有高同型半胱酸血症，此类高血压被称为H型高血压。
高同型半胱酸血症病因复杂，包括遗传性和非遗传性两大类。
遗传性因素指遗传基因突变导致同型半胱酸代谢的某些关键酶失活。
非遗传性因素①营养因素及生活方式：饮酒、吸烟等不良生活方式导致叶酸、维生素B6、维生素B12的消耗过多或摄人过少，引起同型半胱氨酸升高。
②年龄和性别：随年龄增长，同型半胱酸水平逐渐升高；男性高于女性，女性绝经后高于绝经前。
③疾病与药物：肾功能障碍和损伤、甲状腺功能减退、严重贫血、严重硬皮病及恶性肿瘤等疾病，以及应用氨甲蝶呤、一氧化氮、抗癫痫药、利尿药、烟酸等药物可使其水平升高。
同型半胱氨酸是国内外公认的心脑血管疾病、神经精神疾病及出生缺陷的风险标志物；是引发脑卒中、慢性肾脏病进展、胎儿神经管缺陷的独立性危险因素；与痴呆、冠状动脉疾病、高血压的发生发展密切相关；与胎儿畸形、男性不育、肝损伤相关；其在乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者中显著升高，可作为恶性肿瘤的一种标志物；还与胃肠疾病、血脂以及免疫系统炎性反应密切相关。
高同型半胱氨酸血症的危害与治疗
维普资讯
医学理论 实践 ２００７年第 ２Ｏ卷第 ２期 Ｊ Ｍｅｄ Ｔｈｅｏｒ＆ Ｐｒａｅ Ｖｏ１．２０，Ｎｏ．２，Ｆｅｂ ２００７
Ｉ｝Ｌ浆 Ｈｃｙ较对照组升高了 １２倍 。冠心病患者 ＩＩ｝Ｌ浆 高 Ｈｃｙ产生 的反应性 氧簇与 Ｎ０反 应 ，加速 了 Ｎ０
蛋氨酸在 ＡＴＰ作用下转化为 ｓ＿腺苷蛋 氨酸， 后 者 在 甲基 转移 酶 的作用 下 转 化为 ｓ＿腺 苷 Ｈｃｙ，进 一 步去腺 苷 即生 成 Ｈｃｙ。体 内 ７Ｏ ～ ８Ｏ 的 Ｈｃｙ 以二硫键形式与血浆蛋 白结合 ，２Ｏ ～３ｏ ９／６自身结 合成二聚体 Ｈｃｙ，约 １ 的 Ｈｅ ｙ 以 自由硫醇形式存 在 于循环中。正常成人血浆 Ｈｅ ｙ 浓度 大约为 ５～ １５／￣ｍｏＩ／Ｉ Ｈｃｙ在体 内有两条代谢途径 ：（１）甲基 化途径 ，在叶酸 、ＶｉｔＢ 。和甜菜碱为辅助因子的蛋氨 酸合 酶和／或甜菜碱 Ｈｃｙ甲基转 移酶作用下 ，Ｈｃｙ 再 甲 基 化 重 新 生 成 蛋 氨 酸 。 （２）转 硫 化 途 径 ，在 ＶｉｔＢ 依赖 的胱硫 醚一ｆ｝Ｉ合 酶 作用 下与 丝 氨 酸缩 合形 成胱硫醚 。后者在另一个 ＶｉｔＰ￣依赖的胱硫醚 裂 解酶 作用下 被 代 谢 为 非 必需 氨 基 酸 半 胱 氨 酸 、ｏｃ－酮 丁酸及 ＮＨ ＋。半胱氨酸进一步合成含硫蛋 白质、 谷 胱甘 肽 ，或 者 分 解 成 ｏｃ－酮 丁 酸 、牛 磺 酸 以 及硫 化 氢 。 ２ 高 Ｈｃｙ血症的病因及诊断标准 ２．１ 高 Ｈｃｙ的病因 遗传因素和 Ｂ族维生素缺乏 被认为是高 同型半 胱氨 酸血症 的最 主要 原 因¨３］。 ＭＴＨＦＲ基因突变是导致血浆 Ｈｃｙ轻度升高的重 要 原 因 ，为 成人 心血 管疾 病 的重 要 危 险 因素 。ＣＢＳ 基 因突变 是导 致重 度 高 Ｈｅｙ ｍ症 的重 要原 因 ，多死 于少年动脉粥样硬化。体 内 Ｈｃｙ的代谢需 要四氢 叶 酸提供 甲基 ，ＶｉｔＢ ＶｉｔＢ￣为辅 酶 ，因此 维生 素缺
临床高同型半胱氨酸血症诊断、治疗与预防
临床高同型半胱氨酸血症诊断、治疗与预防同型半胱氨酸是一种非蛋白质氨基酸，可在B类维生素的辅助下循环转化为蛋氨酸或半胱氨酸，缺乏维生素B会导致高同型半胱氨酸血症。
目前，已证明同型半胱氨酸血症是心血管疾病、脑血管病、认知障碍和骨质疏松相关骨折的独立危险因素。
高同型半胱氨酸血症是一种以血液中同型半胱氨酸升高为特征的疾病，通常指同型半胱氨酸＞15µmol/L。
持续高同型半胱氨酸血症可导致神经精神、心脑血管、肾脏、眼、骨骼等多系统损害，临床表现缺乏特异性，致残、致死率很高，近年来也越来越受关注。
高同型半胱氨酸血症分类高同型半胱氨酸血症是一组常见的代谢病，包括遗传性和非遗传性两大类。
（1）遗传性高同型半胱氨酸血症主要分为酶缺陷和辅酶缺陷两大类，酶缺陷以胱硫醚β-合成酶、亚甲基四氢叶酸还原酶、蛋氨酸腺苷转移酶缺陷最为常见，辅酶缺陷以钴胺素和叶酸代谢障碍最为常见。
（2）非遗传性高同型半胱氨酸血症一些非遗传性因素也可导致高同型半胱氨酸血症，如①营养不良、长期素食导致的叶酸、维生素B6、钴胺素、甜菜碱等营养的缺乏；②患者衰老或一些慢性疾病如慢性胃肠疾病、肝病、肾病等；③罹患恶性肿瘤或异烟肼、甲氨蝶呤等药物的应用；④不良生活方式，如长期吸烟、酗酒等。
遗传缺陷所致高同型半胱氨酸血症诊断与治疗已知多种遗传病可引起高同型半胱氨酸血症，患者病情轻重不同，症状、体征及生化代谢异常交叉重叠，需要明确病因及脏器功能，个体化精准治疗。
（1）胱硫醚β-合成酶缺乏症胱硫醚β-合成酶(cystathionine beta-synthase,CBS)缺乏症(OMIM 236200）又称高同型半胱氨酸血症1型或经典型同型半胱氨酸尿症，病因为CBS基因(OMIM 613381)缺陷，为常染色体隐性遗传病。
临床表现：患者临床主要表现为智力运动落后或倒退、近视、晶状体脱位、马凡综合征体型、血栓及心脑血管病。
诊断：患者血、尿总同型半胱氨酸和蛋氨酸显著升高，可通过新生儿筛查检出高蛋氨酸血症被发现，通过，患者血、尿总同型半胱氨酸和蛋氨酸显著升高，可CBS基因分析确诊。
高同型半胱氨酸血症有何危害？如何诊治？一文读懂！
高同型半胱氨酸血症有何危害？如何诊治？一文读懂！同型半胱氨酸( homocysteine，Hcy) 简称血同，是一种含硫氨基酸，是甲硫氨酸脱甲基后的产物，Hcy 在人体内通过再甲基化和转硫两个通路完成代谢过程：甲基化途径叶酸途径：通过 5 - 甲基四氢叶酸（原料为叶酸）提供甲基，在甲硫氨酸合成酶（MS）的催化下，以维生素B12 作为辅酶，促进Hcy 再甲基化生成甲硫氨酸。
甜菜碱途径：直接为 Hcy 提供甲基生成甲硫氨酸。
转硫化途径Hcy 与丝氨酸在胱硫醚β 合成酶（CBS）催化下生成胱硫醚，在胱硫醚裂解酶的作用下生成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水，辅酶为维生素 B6。
目前推荐将成人血中总Hcy ≥ 10 μmol/L 定义为高同型半胱氨酸血症（孕妇和儿童属于特殊人群, 宜低于成人参考值），简称高血同。
高血同可反映机体甲基化状态和转硫化的异常状态，损伤细胞、组织、器官，与高血压、高血脂、高血糖一样，是判定健康风险的重要指标之一。
高血同的危险因素遗传因素：Hcy 代谢的某些关键酶失活，如亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、CBS、MS、胱硫醚β 裂解酶（CBL）、甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT），MTHFR C677T 基因多态性和突变。
营养及生活方式：饮酒、吸烟等不良生活方式引起叶酸、维生素B12 和 B6 的消耗过多或摄入过少，导致 Hcy 升高。
年龄和性别：Hcy 随着年龄升高而升高，男性高于女性，女性绝经后高于绝经前。
疾病和药物：肾功能不全、甲状腺功能减退、硬皮病、贫血和恶性肿瘤等疾病以及应用氨甲蝶呤、一氧化氮、抗癫痫药、利尿剂、烟酸等药物可使 Hcy 水平升高。
高血同导致损伤的机制（1）S-腺苷甲硫氨酸（SAM）抑制或受阻，影响 DNA、RNA 合成、修复造成细胞分化、发育异常和凋亡；导致 DNA 甲基化的紊乱造成基因表达抑制、染色体的失活等；（2）转硫通路受阻，影响谷胱甘肽的生成，造成氧化损伤；（3）促进平滑肌增殖，引起血管硬化；（4）引起低密度脂蛋白胆固醇氧化；（5）诱发内质网应激，造成蛋白质功能缺失；（6）抑制一氧化氮（NO）的合成，并且自身氧化生成的活性氧自由基家族与 NO 反应，生成过氧亚硝酸盐；（7）促发机体发生免疫炎性反应，引起或加重疾病。
关于同型半胱氨酸
血同型半胱氨酸检测临床意义同型半胱氨酸理论虽然早在20世纪30年代就有人提到同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy），但Hcy理论的真正奠基人是美国哈佛大学的病理学家McCully。
McCully在翻阅麻州总医院历史资料时偶然发现一个奇特的病例，一名8岁的男孩死于动脉粥样硬化造成的颈动脉狭窄。
基于历史中有关该男孩尿中含有大量Hcy的记载引起了McCully的注意。
经过大量实验研究，McCully于1969年首次向外界公布了他的研究成果：造成心脑血管疾病的真正原因不是脂质代谢紊乱而是血中Hcy过高，即氨基酸代谢紊乱。
遗憾的是，McCully的理论整整被忽略了26年，McCully本人也因为哈佛大学禁止他以哈佛的名义发表“异端邪说”而辞去了其在哈佛大学和麻州总医院的职务。
90年代，在哈佛公共卫生学院对8万人跟踪研究14年得出的结论证明了McCully的理论之后，1995年以McCully论述Hcy的理论专著《心脏革命》的出版和第一届Hcy国际学术会议的召开为标记，Hcy理论正式被医学界接受。
最近10年有关同型半胱氨酸的研究论文,在MEDLINE数据库中就有7000篇之多；研究证实,高浓度的Hcy是冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周血管疾病独立的危险因子。
血Hcy增高与多种疾病相关,如动脉硬化相关疾病(冠心病、中风、糖尿病等),静脉栓塞,肾脏疾病,骨质疏松,老年性痴呆,肿瘤,妊娠并发症,习惯性流产及新生儿缺陷等。
因此监测和降低同型半胱氨酸的浓度，具有十分重要的临床意义。
同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫分子的氨基酸。
在体内经蛋氨酸脱甲基化生成,主要通过再甲基化和转硫途径代谢。
需蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶(CBS)及维生素B12、叶酸、维生素B6参与。
酶功能障碍或维生素的缺乏等均可导致同型半胱氨酸升高。
同型半胱氨酸致病机理:①损伤血管壁导致血管阻塞;②损伤血管内皮细胞;③促进血小板激活;④增强凝血功能;⑤促进平滑肌增值;⑥细胞毒化作用;⑦刺激LDL氧化等。
高同型半胱氨酸血症研究进展
男性高于女性 ，女 性绝 经后高 于绝经前 。考 虑 Ｈ ｙ与雌 激素 ｃ １３ Ｈ ｙ ． ｃ 的可能致病 因素
１３ １ 血 管 内皮 细 胞 损 伤 ．． 在 动 物 实验 及 人 的 血 管 内皮 细胞 培 养 研 究 中 显 示 ，给 予 Ｈ ｙ可 引 起 内 皮 细 胞 损 伤 。 Ｈ ｒｅ ｃ ａ ｒ ｋ 等 发 现 ，将 Ｈ ｙ 入 狒 狒 体 内 能 引 起 主 动 脉 内皮 １％ 的 片 ｃ注 ０
细胞 损 伤 的标 志 。
酶 （ Ｔ Ｆ ） 的作用下 ，以维生素 Ｂ： ＭＨＲ 为辅因子 ，以甲基 四氢 叶酸为甲基供体 ，甲基化生成蛋氨酸。这一过程在体内任何组 织中均 可 发生 。 （ ）Ｈ ｙ与 丝 氨酸 在 胱 硫 醚 一Ｂ合 成 酶 ２ ｃ （ Ｂ ）催化下，以维生 素 Ｂ ＣＳ ６为辅 因子 ，生成 胱硫 醚 ； （ ） ３ 以甜菜碱为 甲基 的供体 ，在 甜菜 碱 Ｈ ｙ甲基 转化酶参 与下合 ｅ 成蛋氨酸及二 甲基甘 氨酸。这一 过程仅在 肝脏 内进行 。 （ ） ４
Ｈ ｙ直 接 释放 到 细 胞外 液 。在 血 浆 中 ，Ｈｃ 三 种 形 式 ：游 离 ｃ ｙ有
１３２ 刺激平 滑肌细胞增生 ．．
Ｔａ 等 用与临床 Ｈ ｃ 相 当的 ｓｉ ｈｙ
Ｈ ｙ剂量作用于离体培养 的兔主动脉的血管平 滑肌细胞 ，结果 ｃ
显 示 ，Ｈ ｙ 动 脉 平 滑肌 细胞 的 增 殖 密切 相 关 。 ｃ与 １３ ３ 凝血 功 能 异 常 ．． Ｈ ｙ 通 过 影 响 一 系 列 凝 血 和 抗 凝 因 ｅ可
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１０ ・ ０８
Ｐ ＣＣ Ｖ Ｊ Ｐ Ｄ Ｊｌ ０ ０，Ｖｏ ， １ Ｎｏ７ ｕｙ２ １ ｌ ８ ．
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新 进 展 ・
高同型半胱氨酸血症的治疗进展
高同型半胱氨酸血症的治疗进展近来，越来越多的研究证实血同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）浓度增高与心血管疾病的发生有十分密切的关系,高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia,Hhcy）是发生心血管事件的独立危险因素。
有研究显示重型急性脑血管病患者血浆Hcy含量与轻型患者间有差异[1],说明Hcy水平可判断病情的轻重,Hcy可成为预后判断的指标之一。
另外,有研究显示，血浆Hcy浓度与血浆肌酐浓度呈正相关,与肾小球滤过率(GFR)呈负相关，其敏感性甚至比血肌酐更高。
总之,临床检测血浆Hcy水平能反映患者病情轻重,具有评估预后等积极意义。
故本文就如何降低血浆中Hcy浓度予以讨论。
目前,有很多研究者从不同的研究视角对Hhcy的防治提出探讨。
其中，最近研究比较热门的是血液透析、维生素治疗、硫醇置换疗法、雌激素疗法、牛磺酸、甜菜碱以及联合血液净化疗法等。
一叶酸、维生素对Hhcy的治疗作用经过一系列研究发现Hhcy与维生素的摄入有很大相关性。
叶酸、维生素B6、维生素B12在很大程度上能降低血浆中Hcy的浓度，保护内皮细胞，防治血管粥样硬化。
JaneDurga等研究后发现Hcy是心血管疾病的一个独立危险因素，叶酸可降低血浆Hcy的浓度[2]，其机制可能是提供了Hcy转化为蛋氨酸所必需的叶酸盐，如补充足量的叶酸，可使叶酸盐含量增加从而使Hcy转化为蛋氨酸这一途径畅通无阻，进而降低血浆中Hcy的浓度。
然而ChristineM.Albert,MD,MPH等通过研究发现联合应用叶酸，维生素B6和维生素B12虽然可减少血中Hcy的浓度，但不能降低心血管事件的发生率[3]。
JulieRobertson等人对421例患者进行为期4年的临床治疗和随访后发现维生素B12联合叶酸治疗可明显降低Hcy水平和稳定颈动脉斑块[4]。
由于叶酸和维生素B12主要降低空腹Hcy浓度，而维生素B6主要降低蛋氨酸负荷后的Hcy水平，故几种维生素联合应用效果更好[5]。
高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ. Ｉｔ ｉｓ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ｔｏａｔｅｄ ｔｏ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｓｏ ａｓ ｔｏ ｃｌａｒｉｆｙ ｔｈｅ ｃａｕｓｅｓ
Ｅｘｐｅｒｔ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｎ ｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ
Ｂｏｎｅ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｂｒａｎｃｈ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ
食补充剂包括甜菜碱和 Ｂ 族维生素以及相关辅助因子的营养素补充剂等方法降低总同型半胱氨酸水平ꎬ以期显著减缓相关疾
病的发展进程ꎮ 推荐开展与同型半胱氨酸相关的检测指标ꎬ以明确同型半胱氨酸升高的原因ꎬ进而指导临床的精准干预措施ꎬ
有效改善同型半胱氨酸水平ꎬ实现预防疾病发生或延缓疾病进展的目的ꎮ
关键词: 高同型半胱氨酸血症ꎻ代谢通路ꎻ专家共识
控ꎬ进而导致组织和器官的病理变化ꎮ 总同型半胱氨酸代谢异常的诱因与基因、营养、疾病等关系密切ꎬ因此ꎬ本专家共识基于
回顾分析近 ３０ 年的国内外研究文献和循证医学的证据ꎬ结合我国人群特点ꎬ本专家共识建议将总同型半胱氨酸≥１０μｍｏｌ / Ｌ 定
义为高同型半胱氨酸血症ꎻ根据同型半胱氨酸相关基因的检测结果和总同型半胱氨酸的水平ꎬ通过调整饮食结构和 / 或使用膳
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甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症的研究进展
甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症的研究进展
自中国畜牧人网站
【关键词】甜菜碱;高同型半胱氨酸血症;研究进展
高同型半胱氨酸血症(HHCY)已被证明是心血管病的一个独立危险因子,1,。
而其机制尚未完全阐明，治疗上以补充B族维生素和叶酸作为主要的手段，但疗效欠佳。
在国外，甜菜碱作为一种有效的备选方法而发挥着重要的作用，近年来，有关研究颇有进展，特综述如下。
1 高同型半胱氨酸血症
同型半胱氨酸(homocyteine,Hcy)是体内蛋氨酸循环的中间产物,许多因素如遗传、环境、营养、疾病、药物、吸烟等都可影响体内同型半胱氨酸的代谢，使其血浆浓度升高，造成高同型半胱氨酸血症。
HHCY不但是动脉粥样硬化、血栓栓塞性
疾病和血管损伤的一个独立的危险因素，而且与高血脂症、脑血管疾病、肾脏疾病、糖尿病、阿尔海默病等相伴而存。
正常值5,15 μmol/ L，高于15 μmol/ L 则被认为是高同型半胱氨酸血症。
高同型半胱氨酸尿症(homocystinuria)是β胱硫醚合成酶(CBS)基因纯合子突变所致的严重的血同型半胱氨酸增高，空腹血浆同型半胱氨酸浓度可达400 μmo l/L，尿中同型半胱氨酸可达100,500 μmol/ L，常伴严重的早熟性动脉粥样硬化性血管疾病和动静血栓栓塞、智力低下、晶状体异位和骨质疏松在内的一系列的临床综合征,2,。
2 甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症的机制
甜菜碱(betaine Bet)是甘氨酸甜菜碱的简称，又名三甲基甘氨酸，甜菜素等，是广泛存在于动物、植物、微生物体内的季胺型生物碱。
体内的甜菜碱可来源于食物，如甜菜、小麦等，内源性甜菜碱是由体内胆碱经逐步氧化生成的,3,。
甜菜碱作为重要的甲基供体参与代谢。
一分子甜菜碱可以提供三个甲基，在同型半胱氨酸再次甲基化生成蛋氨酸的反应中提供一个甲基，生成二甲基甘油(DMG)。
在线粒体中其余的两个甲基参与叶酸的代谢，用于生成N5，N10
酸 ,4,。
同型半胱氨酸(homocyteine,Hcy)主要通过蛋氨酸循环和转硫途径进行代谢。
在蛋氨酸循环中，同型半胱氨酸可经过两条途径再次甲基化生成蛋氨酸。
其一，在肝脏和
BHMT)的催化下，使同型半胱氨酸再次甲基化生成蛋氨酸;其二，是在蛋氨酸合成酶(MS)的作用下，由N5甲基四氢叶酸作为甲基供体，以维生素B12作为辅助因子，这一反应可以在所有的体细胞中进行,4,。
两条途径相互关联，当一条途径受阻，另一条途径就会相应加强,4,5,。
蛋氨酸不但对蛋白质合成有重要的作用，而且蛋氨酸经过磷酸化生成S苷甲硫氨酸(SAM),SAM在许多由甲基转移酶催化的反应
中作为甲基供体而广泛存在，SAM进一步代谢生成同型半胱氨酸,4,,构成蛋氨酸循环。
在转硫途径中，同型半胱氨酸与丝氨酸在维生素B6依赖性β胱硫醚合成酶(CBS)的催化下，不可逆的生成胱硫醚。
胱硫醚进一步代谢生成半胱氨酸(cysteine,Cys)和丁酮酸，半胱氨酸在细胞内可与蛋白质结合成谷胱甘肽或以硫酸盐的形式从尿中排出体外，半胱氨酸也可与同型半胱氨酸结合成半胱氨酸,同型半胱氨酸混合性二硫化物。
另外，有研究证明甜菜碱可通过增强大鼠肝BHMT的活性，促进同型半胱氨酸代谢，进而降低同型半胱氨酸的浓度,6,。
可见，由于遗传等原因所致的其他途径障碍时，通过补充甜菜碱，一方面增加了底物的浓度，另一方面增强了酶的活性，就可以保证蛋氨酸循环途径中以甜菜碱作为甲基供体这一途径畅通，促进同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，则可有效的降低血中同型半胱氨酸的浓度，达到治疗的目的。
3 甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症
3.1 治疗遗传因素所致的高同型半胱氨酸血症
高同型半胱氨酸血症的机制尚未完全阐明，目前以降低血同型半胱氨酸水平为主要的防治措施。
补充维生素B6 、维生素B12 、叶酸等作为主要的治疗手段。
但是维生素治疗仅对营养障碍维生素缺乏的患者有效，对酶缺陷等遗传性因素所致的高同型半胱氨酸血症的治疗效果尚存争议，而且如长期大量服用有可能导致神经变性等严重后果。
甜菜碱作为一种有效的备选方法而发挥着重要的作用。
大量的临床研究显示,甜菜碱在遗传性因素(如酶缺陷)所致的高同型半胱氨酸血症的治疗中安全而有效。
大剂量(6g,d)的甜菜碱可以降低由于遗传所致的高同型半胱氨酸尿症患者的同型半胱氨酸,4,。
YAP研究证明包括甜菜碱在内的综合的长期的治疗，可以有效地降低因β胱硫醚合成酶缺乏而致的高同型半胱氨酸血症，从而降低心血管疾病对生命的危险性,2,。
Halvard等的报道应用大剂量的甜菜碱(100mg,kg)，可
以有效地治疗由于甲烯四氢叶酸还原酶(MTHFR)缺乏所致的高同型半胱氨酸血症及由此引发的幻视等精神症状,7,。
3.2 甜菜碱治疗空腹和蛋氨酸负荷试验(FML)后HHCY
转硫途径轻度障碍的患者，空腹同型半胱氨酸的浓度常在正常范围内，如只测定空腹同型半胱氨酸的浓度不能正确评估同型半胱氨酸代谢，还应测定FML后血同型半胱氨酸的含量(口服蛋氨酸100 mg,kg,2,8小时后再测定血同型半胱氨酸浓度)，有β胱硫醚合成酶缺陷者，血同型半胱氨酸的含量将显著升高。
Boonstra和他的同伴，对308个荷兰男性和绝经妇女(50,75岁)进行随机双盲试验，结果表明血浆甜菜碱浓度对健康人空腹血中同型半胱氨酸浓度起到了决定性作用,二者呈明显的负相关,5,。
甜菜碱降低空腹血中同型半胱氨酸浓度时，呈剂量依赖关系，当甜菜碱剂量达6 g/d时，血中同型半胱氨酸浓度达最大降幅为20,,而对FML后出现高同型半胱氨酸血症，甜菜碱的作用更加明显，最大降幅达50,，而叶酸对此没有作用,4,。
Yagisawa 等报道甜菜碱明显抑制大鼠FML后同型半胱氨酸的增高,8,。
Holm等的研究证明，对非B族维生素缺乏的冠心病患者FML后的高同型半胱氨酸血症，甜菜碱具有强大的决定性的作用,3,。
另外，治疗高同型半胱氨酸血症时要求控制饮食中蛋氨酸的摄入量，但是，患者依从性差，摄入过多蛋氨酸后，血同型半胱氨酸会明显增高。
有研究证明，蛋氨酸浓度低于80 μmol/L时，甜菜碱可使高同型半胱氨酸血症患者的同型半胱氨酸浓度降至正常;而蛋氨酸浓度高于80 μmol/L时，甜菜碱只能使同型半胱氨酸浓度下降，但无法降至正常，因此，应用甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症时，控制蛋氨酸的摄入量是必需的,9,。
AKIKO等报道，对经筛查诊断为高同型半胱氨酸血症的新生儿，应采用完全不含蛋氨酸的饮食喂养，同时给予足量的甜菜碱使其浓度达到150 mg/dL才能来控制同型半胱氨酸的浓度,10,。
3.3 甜菜碱治疗肾功能不全患者的HHCY
过去的研究认为甜菜碱对肾功能不全患者的高同型半胱氨酸血症无效,但近来David等研究发现甜菜碱能够明显的降低轻度肾功能不全患者蛋氨酸负荷试验后的同型半胱氨酸增高,11,。
3.4 小剂量甜菜碱的作用
有研究认为小剂量甜菜碱对高同型半胱氨酸血症无效，而近来Margreet等对76名健康志愿者的研究表明，饮食摄入的小剂量(0.5,2 g/d)的甜菜碱能够很好的降低空腹和蛋氨酸负荷试验后血中同型半胱氨酸的含量，摄入富含甜菜碱的食物可以降低患心血管疾病的危险性,4，12,。
3.5 甜菜碱对血脂质的影响
毫无疑问甜菜碱可以有效地降低同型半胱氨酸，进而降低心血管病等疾病的发病危险性。
虽然有研究认为甜菜碱在减低同型半胱氨酸的同时，使血清中低密度脂蛋白(LDL)增加，这会加大心血管病的发病危险性,所以怀疑甜菜碱对心血管病及人类健康的总的作用,13，14,。
但是,有研究认为脂质的增加是少量的,故不具有临床意义,15,。
而且，David等研究显示甜菜碱虽然可使血清中低密度脂蛋白(LDL)轻微增高，但同时使高密度脂蛋白(HDL)升高，所以对脂质总量应无影响,11,。
, 前景与展望
综上可见，甜菜碱在高同型半胱氨酸血症的治疗中具有独到的作用，国外已广泛地应用于临床，而国内尚未见应用。
故应加强对甜菜碱的研究，更好地利用其药学价值。
相信随着越来越多的基础和临床研究的进行，进一步明确甜菜碱在高同型半胱氨酸血症治疗中的适应症、用法、用量,甜菜碱在高同型半胱氨酸血症的治疗中将会发挥更大的作用。