鱼腥草注射液的不良反应研究进展

鱼腥草注射液的不良反应研究进展【摘要】鱼腥草是《中国药典》收载的一味传统中药,具有清热解毒,消痈排脓,利尿通淋的功效。

鱼腥草化学成分种类较多,生物活性高,疗效确切,一直以来受到人们的重视。

特别是在其注射液出现严重不良反应之后,吸引了众多国内外学者的注意。

现对鱼腥草的化学成分、药理作用,特别是其注射液不良反应的现状、成因和应对措施等方面的研究进行综述,为鱼腥草注射液的进一步开发和改进提供参考。

【关键词】鱼腥草注射液;临床表现;不良反应;合理用药;原因分析鱼腥草分布于我国中部、东南及西南部各省区。

《吴越春秋》称其为岑草,《唐本草》称其为俎菜,《救急易方》称其为紫蕺,都记载了其清热解毒、治疗疮疡的作用。

《滇南本草》称其能“治肺痈咳嗽带脓血,痰有腥臭,大肠热毒、疗痔疮; ”《医林纂要》称其“行水、攻坚、去瘴,解暑。

疗蛇虫毒,治脚气,溃痈疽,去瘀血”。

《新修本草》中有“叶似乔麦,肥地亦能蔓生。

茎紫赤色。

多生湿地,山谷阴处。

山南江左人好食之”的记载。

20 世纪 40 年代初开始,我国进行了鱼腥草的人工栽培,目前在云南、贵州、四川等地栽培较多。

鱼腥草注射液为鲜鱼腥草经双蒸馏精制而成的灭菌水溶液，为微黄色或几乎无色的澄明液体，主要含甲基正壬酮、葵酰乙醛、月桂醛等挥发性成分，具有抗病原微生物、调节免疫功能、抗炎、抗过敏等药理作用。

常用于治疗呼吸道感染、支气管炎、肺炎等呼吸道疾病的治疗有良好的疗效,临床报道较多。

另外也可用于治疗小儿肺炎、外感高热、病毒性角膜炎、中耳炎、轮状病毒性肠炎、晚期肺癌、流行性腮腺炎、盆腔炎等疾病[1]。

鱼腥草注射液临床疗效好，减少了抗生素的滥用现象，且市场价格低廉，所以经常在基础医院普及。

但随着临床应用的日趋广泛,其不良反应报道也日渐增多。

2006年6月1日,国家SFDA发布了停止鱼腥草注射液临床应用的公告。

国家药品不良反应监测中心病例报告统计显示,使用含鱼腥草或新鱼腥草素钠的7个注射剂（包括鱼腥草注射液，复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠注射液，新鱼腥草素钠氯化钠注射液和注射用新鱼腥草素钠）引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应,已明确提示该类药品存在临床用药安全隐患。

根据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》的有关规定,国家食品药品监督管理局决定自通告之日起,在全国范围内暂停使用含鱼腥草或新鱼腥草素钠的7个注射剂,暂停受理和审批这7个注射剂的各类注册申请。

将组织对该类药品进行再评价。

鱼腥草注射液临床应用的安全性再次引起各方面关注,现对既往文献报道的鱼腥草注射液的不良反应(ADR)进行分析,并提出相应的对策。

1鱼腥草注射液ADR临床表现其临床主要表现为:①呼吸系统损害②重度全身性损害③消化系统损害④循环系统损害⑤皮肤及附件过敏性损害⑥神经系统损害⑦其他。

1.1 呼吸困难[2]：文献报道ADR 177例中,明确指出是呼吸困难的有110例,占62%,胸闷78例,口唇紫绀59例,指端紫绀12例,面色苍白56例,口唇紫绀、指端紫绀、面色苍白是由于供氧不足引起的,可视为呼吸困难引起缺氧的表现。

在呼吸困难中,儿童患者主要表现为憋气、气促、气喘和紫绀,也有的患者有三凹征、颈静脉怒张的表现,还有2例患者呼吸暂停。

1.2 过敏性休克[3]：过敏性休克是鱼腥草注射液所致ADR中最为严重的情况临床主要表现为寒颤、发热、面部四肢发麻、心慌、气促、意识模糊,有时伴血压下降。

1.3 心率加快：大多数患者报道为心悸、心慌 ,或测得心率超过100次/分钟,而与之相反,也有较少例心率减慢的报道。

1.4 皮肤症状：鱼腥草注射液所致皮肤过敏的主要表现是用药后出现皮肤瘙痒、皮疹、面部潮红,一般停药后症状即可消除。

1.5 水肿：鱼腥草注射液导致肺水肿的情况并不多见。

在鱼腥草注射液致ADR 63例中,肺水肿报告有3例,占5%。

1.6 胃肠反应：鱼腥草注射液引起胃肠反应的情况临床上较为普遍,患者大多数表现为恶心、呕吐和腹部疼痛等。

2 鱼腥草注射液ADR原因分析鱼腥草注射液临床上引发ADR的主要原因存在于药物自身因素，制剂工艺和临床不合理用药等三方面。

2.1 药品本身的因素：鱼腥草注射液是纯中药制剂,成分复杂,化学成分为醛酮类化合物,以癸酰乙醛(鱼腥草素)和月桂醛为主要有效成分,另含有十一烷酮、丁香烯以及含氧单萜类化合物。

其制剂有可能存在某些变应原或在加工制作过程中可能产生或者杂入某些变应原,以致在使用后诱发变态反应[4]。

该药物为混合物,在制定药物质量标准时一般只对药物的有效成分或主要成分进行含量测定,而对其他成分不进行含量测定,这就使其中不定量的某一种(也可能是多种)成分含量的多少导致过敏反应成为可能。

且由于药材原产地的不同很难控制成分的含量。

2.1.1鱼腥草所含成分问题：鱼腥草注射液引起过敏反应的机制可能与鱼腥草素有关。

鱼腥草素本身性质不稳定,在提取后容易发生聚合,聚合物的产生不但可能会引起不良反应,还会降低鱼腥草注射液的治疗效果。

同时鱼腥草素能增强白细胞的吞噬功能,促使其释放出组胺、过敏性慢反应物质等多种生物活性物质。

组胺和过敏性慢反应物质可使小血管扩张,毛细血管和微静脉通透性增强,支气管和肠道平滑肌收缩,引起哮喘、麻疹等过敏反应[5,6]。

鱼腥草中的绿原酸是半抗原物质,其与血浆蛋白结合后具有致敏性,因此鱼腥草的过敏反应也可能是由其中的氯原酸引起的[7]。

另外,鱼腥草注射液所含成分复杂,除主要成分鱼腥草素外,还有月桂醛、丁香烯、芳樟醇等多种成分,这些成分在体内的吸收、分布、代谢等情况均不清楚,是否还有其他致敏成分,还有待进一步研究。

2.1.2诱发过敏反应的物质：鱼腥草中可以诱发过敏反应的物质很多,如蛋白质、多肽、多糖等大分子物质具有完全抗原性；另一些分子较小的化合物可作为半抗原与体内蛋白质结合成全抗原,从而引起过敏反应,但现在没有确定是那一类的高分子,这些需在进一步分析得到。

而鱼腥草素钠过敏反应的很少,远少于鱼腥草注射液,其原因可能为鱼腥草素钠的纯度较高,不易引起过敏。

2.1.3 不溶性微粒超标：中药鱼腥草成分复杂,除含有其鱼腥草素、月桂醛、甲基壬酮等挥发油成分外还含有蛋白、淀粉、鞣质、色素、黏液、树脂等非有效治疗成分。

鱼腥草注射液中西药合用起什么化学变化不清楚,但直观变化出现了不溶性颗粒、沉淀,酸碱度、药性有改变,这是造成死亡的主要原因。

2.1.4 注射剂本身具有抗原成分：某些中草药注射剂本身即是一种抗原或混入制剂中的杂质作为抗原或半抗原、刺激机体产生病理性免疫反应,导致损伤或功能紊乱。

高温加热灭菌或贮藏过程中由于氧化、聚合、水解产生致敏物。

2.1.5生产工艺问题：鱼腥草口服液从未发现对全身任何系统有不良反应,因此鱼腥草注射液不良反应的原因有可能和生产工艺有关。

提取过程中异性蛋白沉淀不完全、其他杂质没有除尽等是中药注射液共同存在的问题。

中药注射剂成分复杂,其质量控制标准并不统一。

生产厂家为了提高有效成分的溶解度、稳定性等而加入一些辅料,而这些辅料从种类到加入量均缺乏严格的质量标准,这也是引起不良反应的重要原因之一。

研究表明分别给狗静脉滴注鱼腥草注射液和聚山梨酯80氯化钠注射液,10 min内均发生不良反应,当聚山梨酯80质量浓度降低至0.01 mg/mL,不良反应发生不明显,注射鱼腥草蒸馏液则无不良反应发生。

因此表明鱼腥草注射液静脉滴注引起的不良反应可能是其所含聚山梨酯80所致[8]。

2.1.6 辅料：2007年5月,国家药品监测中心和中国中药协会共同召开鱼腥草注射液安全性问题沟通会,中检所专家指出通过动物(豚鼠和狗)实验,初步证明辅料吐温-80为鱼腥草注射液的致敏源,建议生产单位从效益和风险两方面考虑是否必须使用吐温-80。

无论是国产的还是进口的聚山梨酯80（即吐温-80）都可以引发实验豚鼠和犬的阳性反应。

无论植物提取的鲜鱼腥草油还是干鱼腥草油,只要加入1%的吐温-80,马上就会起阳性反应,而加其他的助溶剂则不起反应。

并且,不含任何植物成分、完全化学合成的新鱼腥草素钠加了吐温-80也同样引起豚鼠阳性反应,而加聚乙二醇则没有反应。

2.2 患者自身的原因：在所报道的鱼腥草注射液ADR中,大部分均为过敏反应或过敏性休克。

除了药物成分本身或所含杂质可能具有致敏性以外,患者机体免疫存在个体差异也是一个重要方面。

药物过敏反应也称变态反应,又称超敏反应。

它是指有易感性的个体在用药过程中某种药物或其代谢物致敏,产生特异性抗体或致敏淋巴细胞,当再次用该药时,发生的特异性免疫学反应。

药物变态反应属于免疫反应的范畴,它只发生在具有特异体质的人身上。

既往有过敏反应病史或有家族性过敏反应病史的患者,属于高危人群,用药时应特别小心。

药物变态反应的发生还与患者当时的身体状况有关,如伴发其他疾病,特别是肝、肾疾病可能影响药物的代谢,降低患者对药物的耐受能力。

2.2.1 与特异性体质有关：不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同,尤其是小儿(特别是新生儿和婴幼儿)、老年人、妇女(在经期、孕期和哺乳期)等特殊人群用药应谨慎。

2.2.2 有过敏史：鱼腥草注射液ADR报道中,有既往过敏史者占9%,其中包括青霉素过敏史。

个别患者还有食物过敏史和患有过敏性疾病。

2.2.3 有心脏病史：因患者有心脏病史而诱发ADR的12例,多在静滴20 min 内发生了ADR,表现为面色潮红,呼吸困难,胸闷心悸,紫绀等,ADR症状较为严重。

王小仙[9]报道因患者有心脏病史而诱发ADR的有12例,其中冠心病3例,左心肥大1例,室性早搏1例房性早搏4例,窦性心律不齐3例。

因此,在遇到有心脏病史的患者用药时应特别加以关注。

2.3 联合用药的因素[10,11]：在临床用药中,除单独使用鱼腥草注射液外,经常与其他抗生素联合使用。

在配伍使用中,特别是与抗生素的联合用药时,不能排除化学成分、微粒数变化,发生化学成分变化的可能性更大。

这一中西药物配伍变化的研究还未见报道。

2.4 临床使用不当2.4.1 滴速过快：王小仙[9]分析了本院出现的20例鱼腥草注射液的ADR后认为,滴速过快是诱发ADR的一个重要因素,有8例患者ADR与滴速过快有关。

王志惠等[12]认为鱼腥草注射液的过敏反应可能是滴速过快诱发,主要表现为面色潮红,恶心,呼吸困难,心前区不适等症状。

停药后所有症状自行消失,60 min继续滴注,调节滴速在2 ml/min内,直至滴完,患者无恙。

2.4.2 未经稀释：3例使用鱼腥草注射液静脉滴注未经稀释,用药期间出现唇颤、肢体抖动,心慌,憋气,面色潮红或苍白,恶心,出汗,视物不清等症状,立即停药后症状消失。

3 应对措施3.1 加强鱼腥草注射液的实验研究：鱼腥草挥发油成分的种类和量受产地等因素的影响有较大差异,再加上鱼腥草注射液生产过程中引入的辅料和其他杂质比较复杂,致使鱼腥草注射液的质量不稳定。