常用中药注射剂不良反应

3.3 工艺条件不一致导致同品种不同厂家不良反应差异 由于中药注射剂生产工艺的粗放化，对于提取分 离温度、时间、溶剂用量、溶液浓度、提取次数、滤 液、容器等工艺条件未做标准化要求，同一品种不同 厂家工艺不尽相同，造成的成分变化千差万别，导致 其临床上不良反应也有显著差异。
3.4 质量标准不能保证质量
3

、
有毒药材目录
我国卫生部将下列药物按毒性中药管理（29种）：

砒石（红砒、白砒）、砒霜、生川乌、生草乌、红升丹、
生马钱子、生甘遂、雄黄、红娘子、生白附子、生附子、
水银、生巴豆、白降丹、生千金子、生半夏、斑蟊、青娘
子、洋金花、生天仙子、生南星、红粉、生藤黄、蟾素、 雪上一枝蒿、生狼毒、轻粉、闹羊花。

大毒（10种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、
红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。
4、中药注射剂不良反应的表现 表1 不良反应临床症状
表2 ADRs表现及涉及的系统
表3 引起ADRs前10位药物及ADRs表现
5、不良反应的特点 5.1 中药注射剂不良反应的特点
（1）不良反应的多发性和普通性，几乎所有的中药注射剂 均出现过不良反应； （2）不良反应临床表现的多样性，中药注射剂ADR常涉及 多系统、多器官； （3）不良反应种类的不确定性； （4）不良反应的不可预知性，是由于中药成分中过敏反应 物质的不确定性及过敏种类众多无法通过预试验减少。有 的中药注射液在与常用输液配伍后导致不溶性微粒增加， 产生发热或过敏反应； （5）批与批之间不良反应的差异性，因纯度、杂质含量不 同，致敏率也不同。
3.7 中药注射液作为中药开发的新剂型，用于临床虽然增
加了中药进入人体内的药量、缩短了吸收时间，更适用于
临床急救与危重病症，但由于改变了传统中药到病除的给 药途径，未经胃肠吸收和肝脏代谢灭活，可能使人体失去 抵御外界异物的一道屏障，尤其是一些高脂溶性的成分， 造成不良反应发生的原因。
3.8 中药原材料来源广泛，品种质量不一。我国幅员辽 阔，中药天然资源据记载的就有12000种，其中常用的有 500多种，药材中的成分受品种因素、产地因素、采收和 加工因素的影响，差异很大。
中华人民共和国药典（2000版）性味与归经项 列出的具有小毒、有毒、大毒的中药如下：

小毒（24种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、
艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、 草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯
众、蒺藜、鹤虱。

有毒（38种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、 天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、 全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、 京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫 磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。
王倩等统计了1990-1999年85种期刊报道的中药 注射剂ADR共计718次，发现中药注射剂不良反应具 有严重程度高、品种相对集中的特点。湖南医科大 学不良反应监测中心2002年共收到中药注射剂ADR 报表302例，涉及30个品种，75%集中于8个品种， 它们是：双黄连注射液、丹参注射液、鱼腥草注射 液、清开灵注射液、黄芪注射液、刺五加注射液、 葛根草注射液和参麦注射液。
对中药安全性的基本认识
(1)凡是药品都有毒，中药亦不例外，“中药安全无 毒”的提法是不科学的。 (2)中药与西药相比，相对安全，低毒。对某些中药
用之不当而产生的毒副反应，大惊小怪，借题
发挥，禁用中药，也是不对的。
长期以来，由于传统观念、信息闭塞、瞒报 漏报及广告推波助澜等因素的影响，中药的不良 反应问题很长时期未受到重视，甚至普通大众对 中药的毒副作用就知之更少，盲目认为中药安全， 无毒副作用，甚至错误地认为中药能“有病治病、 无病强身”。 随着中药不良反应病例在国内被曝光次数的 增多，重视中药的不良反应，纠正盲目认为中药 无毒的错误观念，人们的认识正在悄悄开始发生 改变。真正帮助我们识别中药温情脉脉外衣下 “杀手”的，是现代的科学技术和手段。
吴晓放等报道，4种基础输液（0.9%氯化钠、5%葡萄 糖、10%葡萄糖及葡萄糖氯化钠输液）配伍前的微粒数均 符合中国药典规定，加入5ml黄芪注射液后，各级微粒数 相对增加，25μ m微粒在5%GS中已超标，加入10ml黄芪注 射液后，各级微粒数相对增加更明显，5μ m、10μ m和 25μ m微粒大多严重超标。分析原因，一是黄芪注射液本 身带入；二是与黄芪注射液和输液配伍后pH值改变有关。
3.11 随意加大剂量与不良反应
如双黄连粉针说明书规定剂量是60mg/(kg· d)，药物 稀释浓度<1%。蔡皓东对158例双黄连粉针不良反应报告 分析结果表明，158例中超过规定剂量的有29例，10岁以 下儿童超量应用23例，药物稀释浓度>1%的有15例，5例 药物浓度在1.4%~4.5%，其中2例出现严重不良反应。
四、中药注射剂不良反应发生的预防措施
1、 应改变中药无毒或小毒的偏见 无论医生或患者都应高度重视中药注射剂不良反 应的严重性，改变“中草药有病治病，无病健身的观 念”，认识到中药注射剂给药途径、疗效作用、安全 性等已不同于传统汤剂，它不再是传统意义上的中药， 不能完全用中医药理论指导中药注射剂的使用，更应 强调其“注射剂”的概念，即使用上的安全性。
3.9 药物相互作用影响不良反应的发生。随着越来越多 的中药制剂进入临床，中药与西药以及中药之间联用的 可能性增大，中西药的配伍禁忌也是造成不良反应发生 的原因之一。 3.10 不符合传统的中医适应症。中医对疾病的分型与西 医不同，有时西医诊断为同一种疾病在中医又分热、寒、 虚、实等症状，来辩证施治，
由于工艺技术条件和药材质量、制剂质量 标准控制水平的制约，不同厂家、不同批次的 中药注射剂发生不良反应的类型可能不同，无 法做出较为确切的结论。
三、中药注射剂不良反应的成因
1、 患者个体差异
具有过敏性体质的患者出现过敏反应通常与药品 质量及用药剂量无关，他们在正常剂量或小于正常剂 量的情况下即可发生严重的过敏反应。
2、加强中药注射剂的质量监控 医疗单位必须尽可能规范进货渠道，对中药注射 剂进行必要的质量检查和质量跟踪，在使用前应注意 观察注射液色泽及有无沉淀，要严格避免使用那些存 在澄明度问题的注射剂。目前，国家药品监督管理局 正在加紧实施中药注射剂指纹图谱标准管理，将能对 中药注射剂产品的稳定性、均一性做出准确的说明， 减少批与批之间的差异性，有助于不良反应的因果关 系分析。
二、不良反应发生概况
1 、中药注射剂不良反应的发生
经历了几次世界范围的“药害”，药品的安全性已经成 为评介用药合理性的首要指标。从20世纪80年代起，药物不 良反应监测工作逐步在我国开展，至今我国药物不良反应 （ADR）检测系统已基本建立，并正在逐步完善中。在全国 有32个省级监测中心，至今已收集到7万多份药品不良反应 病例报告，涉及数百种药品。其中注射剂的安全性备受关注。 据上海药品不良反应中心统计，2004年中药不良反应比例达 12%~15%，其中中药注射剂是中药不良反应的“主凶”；据 统计，中药注射液静脉滴注引起的不良反应占14%，且呈逐 年增加的趋势。
2、 剂型与给药途径
中药注射剂虽然具有起效快、便于临床急症应用 的特点，但由于缺少了消化道及防御系统的处理，其 引起过敏反应的可能性大大增加。
3、 中药注射剂的质量
3.1 注射剂内在质量不稳定导致疗效不稳定并影响安全性 现有的中药注射剂产品绝大多数是提取混合物， 并没有分离出能够进行完全定性和定量的产品，这决 定了注射剂内在质量不稳定，导致了疗效不稳定并影 响安全性。 3.2 药材质量不稳定导致批间差异 中药注射剂所用药材，由于产地不同，受土质、气 候、采收季节等种植条件影响，药材所含成分可有较大 差异，不同来源的同一药材差别就更大。药材质量的不 稳定性，往往造成批间不良反应差异大，反应类型也不 尽相同。如同一厂家的双黄连注射液，不同批号的不良 反应类型竟分别达20余种。
5.2
不良反应临床表现的多样性
中药注射剂不良反应常涉及多系统、多器官。报道较多 的是心血管系统损害，如心律不齐、心动过缓、心功能衰竭、 休克、血压恶性变化、静脉炎、房颤、房室传导阻滞、心绞 痛等症状。其次是血液系统损害如白细胞减少、紫癜、再生 障碍性贫血、弥漫性血管内凝血、粒细胞减少、多脏器出血 等症状。涉及到呼吸系统损害如哮喘、呼吸抑制、急性肺水 肿等症状；消化系统损害如肝功异常、消化道出血、腹泻、 呕吐；皮肤粘膜损害如皮疹、口腔溃疡；神经系统损害如头 痛、幻觉、锥体外系反应、末梢神经炎、抽搐、肌肉震颤、 剥脱型皮炎、球结膜出血、性机能低下等多种临床表现。
5.3
不良反应的不可预知性
由于中药成分中过敏反应物质的不确定性及过 敏种类多无法通过预测试验减少，因而中药注射剂 的不良反应存在不可预知性。 5.4 不良反应种类的不确定性
现在还不能确切地知道一种中药注射剂可能会 发生多少种不良反应，如复方丹参注射液有报道的 不良反应临床表现多达几十种。
5.5
批与批之间不良反应的差异性
3.12 稀释剂选择不当与不良反应
血塞通、复方丹参、刺五加、β -七叶皂苷等中药注 射剂，一般应用5%葡萄糖或10%葡萄糖注射液稀释后静滴， 而不宜选用生理盐水。因中药提取制剂成分复杂，与生理 盐水配伍后可能会因盐析作用而产生大量不溶性微粒，提 高输液反应的发生率。滴注速度因素，中药注射剂成分复 杂，大多数都与其他药物伍用，使微粒数不同程度的叠加， 如果滴注速度过快，短时间内输入的药量过大可引起不良 反应，特别是老年人和儿童更应注意。
清开灵注射液与诺氟沙星、卡那霉素、小诺霉素、 妥布霉素、维生素B6、葡萄糖酸钙注射液配伍均发生沉 淀现象，前者与青霉素联合静脉滴注可引起休克症状。 复方丹参与右旋糖苷配伍使用可出现严重不良反应，并 有为复方制剂，其中许多成 分的药理作用不清楚。 中药制剂多是复方制剂或多成分体系，对于疾病有协 同治疗作用，但按照现代制药工艺生产的中药制剂，往往 只研究主要药理成分或全药的药理作用，对其它成分以及 它们之间的相互作用则没有研究，其中可能有产生其它药 理作用的成分，或是抗原或半抗原物质，进入人体后会导 致某些人的不良反应及过敏反应。