抗菌药物在呼吸系统的药代动力学和药效学
抗菌药物药代动力学、药效学研究技术指导原则
抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则目录一、概述 (1)（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 (1)（二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (1)（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (3)（四）抗菌药物PK/PD研究的特点 (4)（五）抗菌药物PK/PD研究策略 (4)（六）本指导原则的目的及应用范围 (5)二、非临床阶段的PK/PD研究 (6)（一）体外研究 (6)（二）体内研究 (10)（三）感染动物PK/PD研究 (12)三、临床阶段的PK/PD研究 (13)（一）PK研究 (13)（二）PD研究 (17)（三）临床PK/PD关系建立 (17)四、PK/PD研究的应用 (22)（一）PK/PD研究应用于研发决策 (22)（二）PK/PD研究应用于I期临床试验 (22)（三）PK/PD研究应用于探索性临床试验 (23)（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验 (24)（五）上市后研究 (27)（六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (27)（七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (28)五、PK/PD研究注意事项 (30)（一）PK/PD研究局限性 (30)（二）PK/PD研究报告格式及要求 (34)六、名词解释 (36)附件：抗菌药物PK/PD研究流程 (40)抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则一、概述（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。
病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。
有效抗菌治疗方案需能够保证抗菌药物在机体的感染灶中达到足以杀灭或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间，能够清除感染灶内的病原菌以实现治愈感染的目的，能够遏制细菌耐药性的产生，并能够同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反应。
呼吸系统PKPD-刘世霆
0.01555 ± 0.003 44.58 ± 6.8 50.48 ± 8.7 3246.7 ± 618.5
Each value is the mean ± S.D. of 24 patients. aP < 0.05 compared with azithromycin 500 mg once daily for 3 days.
喹诺酮类药物在肺内的药动和药效
• Oral administration of moxifloxacin （ MXF）, 400 mg, levofloxacin （ LEVO）, 500 mg daily for five doses, BAL and venipuncture were completed at 4, 8, 12, or 24 h following the dministration of the last dose.
代表性药物肺内的药代和药效
• 阿奇霉素在肺内的药代和药效 • 喹诺酮类药物在肺内的药代和药效 • 美罗培南在肺内的药代和药效 • 利奈唑胺在肺内的药代和药效
阿奇霉素在肺内的药代和药效
• Azithromycin was widely distributed within the lower respiratory tract and sustained levels of the drug were detectable at the last sampling time in lung tissue. Doubling the dose of the antibiotic resulted in a proportional increase in lung area under the curve (AUC, 1245.4 versus 2514.2 h x mg/kg) and peak tissue concentration (Cmax, 8.93 ± 2.05 versus 18.6 ± 2.20 mg/kg). The pharmacodynamic parameter AUC/MIC for susceptible and intermediate strains of Streptococcus pneumoniae (MICs 0.5 and 2 mg/L, respectively) increased after administration of the 1000 mg schedule compared with 500 mg (AUC/MIC0.5 2414 versus 1144 and AUC/MIC2 2112 versus 814.1 h x mg/kg, respectively) in pulmonary tissue.
药物动力学(PK)与药效动力学
现存的问题！
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4
PK-PD结合模型
PK: 机体对药物的作用
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PD: 药物对机体的作用
5
PK/PD：某一给药剂量的时间-效应过程
PK/PD 是综合研究体内药物的动力学过程
与药效量化指标的动力学过程
PD/PK结合模型的本质是研究一种药量与
分重要
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9
PD最主要测定抗生素活性的参数是
MIC
MIC是体外抑菌的活性
虽然MIC是抗生素作用强度最好的指
标，但不能反映这种活性与时间的关系
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10
PK 可定量血药浓度与时间的关系，有
三
个参数：Cmax；Cmin；AUC
但这些参数不能描述抗生素的杀菌活
效应之间的转换的过程
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6
PD/PK的目的
进行PK/PD研究的目的在于:
确定用药剂量、体液中的浓度与药物
作用的强度和时间三者之间的关系
应用最多的是抗菌药物的评价
PK-PD模型的应用有利于临床药学的剂量
设计和剂量调整，为不同患者群体的抗感
染治疗的最合理解释
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7
PK/PD的应用目的
药物动力学(PK)与药效动
力学(PD)的相互关系
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1
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 目录
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2
PK/PD的基本概念
药代动力学(pharmaeokineties，PK)
药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄
及其经时过程
第二十一章 抗菌药物的药物代谢动力学
【药物代谢动力学】 环丙沙星静脉注射和口服给药的平均t1/2分别为4.20小时 和4.11小时。由于受毒性反应的限制，该药的给药剂量难 以达到Cssmax/MIC值为10~12。增加强度值数可提高临 床的和病原学的有效率。强度指数大于125疗效佳，可使 病原学治愈率>80﹪；而低于此值者则<30﹪。
3、临床应用广泛 可用于治疗泌尿系统、呼吸系统和胃肠 道的感染等。大多可口服，应用方便，价格低廉，长期应 用，患者耐受性良好。
4、给药方案的优化 氟喹诺酮类抗菌药物为浓度依赖性抗菌药物，且 PAE较长，为1.5-2.5小时，而且PAE值随着浓度增大而增加。评价其 临床疗效的PK/PD参数为Cmax和AUC/MIC(AUIC)。该类药物的 AUC/MIC与细菌学疗效最为相关，当Cmax/MIC>8或者 AUC/MIC≥100时，该类药物细菌学疗效较好，研究发现AUC24/MIC 为125这提示在24小时期间平均AUC相当于5倍MIC(如5×24=120)时 是细菌学和临床疗效的重要判断点(breakpoint)。但并非对所有细菌 都要大于125。多数给药为日剂量分1~2次给药。对于肺炎链球菌， 当AUC/MIC比值为30~40时，该药物的治愈率和细菌清除率较高；敏 感菌引起的呼吸道感染，采用一天两次疗法，效果较佳；单纯性膀胱 炎，可采用每日一次疗法(伊诺沙星400mg，环丙沙星500mg，诺氟 沙星800mg)。
【第一代】奈啶酸 仅用于敏感菌所致的泌尿道感染 【第二代】吡哌酸 【第三代】喹诺酮母核的第6位上引入氟，故又称氟喹诺酮
类。目前应用的主要药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙 星、洛美沙星等。
1、抗菌谱广 2、体内过程良好 （1）吸收：口服吸收迅速，当生物利用度并不完全相同。 （2）分布：本类药物均与血浆蛋白结合较少，游离浓度高，故向体液及
抗菌药物的药动学和药效学研究
500mg 44
1
7~14d
44
2~4
11~22
750mg 103
1
103
2~4 25.6~51.5
5d
赵旭，吴菊芳，任振义，等．左氧氟沙星750 mg注射液5日短程疗法治疗社区获得性肺
炎的多中心临床研究[J]．中国感染与化疗杂志，2014，10(4)：248—257．
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抗菌药
左氧氟沙 星
左氧氟沙 星
思考？ 哌拉西林钠他唑巴坦钠注射液小剂量持续静脉泵入给药方案 的可行性？
10
PK/PD研究的意义
新药用药方案的拟定 确定给药方案、推测最佳治疗剂量和用药
间隔 不良反应最小化 避免或减少细菌耐药性
11
时间依赖性抗菌作用（T>MIC）
100
80
60
40
PSSP
PISP-PRSP
20
H. influenzae
Cmax 剂量规程 （mg/L）
CS肺炎球菌
CR肺炎球菌
MIC (ug/ml) Cmax/MIC MIC(ug/ml) Cmax/MIC
500mg
5.7
1
5.7
2~4 1.4~2.8
7~14d
750mg
12.4
1
12.4
2~4 3.1~6.2
5d
结论：左氧氟沙星750mg每日一次给药方案对部 分耐药菌有效，并可预防细菌耐药性产生。
赵旭，吴菊芳，任振义，等．左氧氟沙星750 mg注射液5日短程疗法治疗社区获得性肺
炎的多中心临床研究[J]．中国感染与化疗杂志，2014，10(4)：248—257．
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PK/PD理论的临床应用小结
抗菌药物药效学与药动学参数解读
抗菌药物药效学与药动学参数解读抗菌药物是一类能够抑制或杀灭细菌的药物。
药效学和药动学是研究抗菌药物作用和药物在体内的行为的关键领域。
药效学研究药物对细菌的杀菌能力和抑菌效果，而药动学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
药效学和药动学参数能够帮助我们评估抗菌药物的治疗效果和合理使用。
药效学参数包括最低抑菌浓度（MIC）、最小杀菌浓度（MBC）、抑菌比例（MIC_50/MIC_90）等。
MIC是指抑菌药物抑制细菌生长的最低浓度，常用于评估药物的抗菌效果。
MBC则是指抑菌药物杀灭细菌的最低浓度，能够评估药物的杀菌能力。
抑菌比例是指在一定的药物浓度下，对特定细菌菌株的抑菌效果的百分比。
药效学参数能够帮助我们了解药物抗菌活性的大小以及对不同细菌菌株的抑制和杀灭能力。
药动学参数包括最大药物浓度（C_max）、最低药物浓度（C_min）、药物半衰期（t_1/2）等。
C_max是指药物在给药后体内达到的最高浓度，而C_min则是指药物在给药后体内的最低浓度。
药物的C_max和C_min对于抗菌药物来说十分重要，因为这些参数与药物的疗效和安全性密切相关。
药物的半衰期是指药物在体内减少一半所需的时间，能够帮助我们确定药物的给药频率和剂量。
此外，还有一些与药物抗菌活性和体内行为相关的参数，如药物的生物利用度（bioavailability）、药物的分布容积（V_d）和清除率（clearance）等。
生物利用度是指药物从给药后到进入循环系统的比例，主要反映药物的吸收过程。
药物的分布容积是指药物在体内分布的情况，能够帮助我们判断药物在细胞内和细胞外的浓度差异。
药物的清除率是指单位时间内机体清除药物的能力，能够帮助我们确定药物的排泄速率和剂量调整。
综上所述，抗菌药物的药效学和药动学参数是评估药物治疗效果和合理使用的重要指标。
了解这些参数可以帮助临床医生和药师选择合适的抗菌药物，并确保药物在体内的浓度能够达到有效抑菌或杀菌水平，以提高抗菌治疗的成功率。
抗菌药名词解释药理学
抗菌药名词解释药理学
抗菌药是一类特殊的药物，可以抑制或消灭有害微生物对人体造成的病害。
它是用来治疗感染性疾病的主要药物，也是医院里常用到的药物。
许多抗菌药具有抗菌、杀生物、抑制病原菌的作用，具有非常广泛的抗菌范围和抗菌效果，因而被广泛使用。
抗菌药物的活性主要是抑制细菌的生长和繁殖，从而抑制病原体在人体内的侵害作用，减少病原体对人体的危害。
若抗菌药物不能抑制致病细菌的增殖，也就不能抑制病原菌的影响，从而不能治愈感染性疾病。
抗菌药物的药理学研究在药效学、药代动力学和药物耐药性三个方面进行，具有重要的意义。
1、药效学：药效学主要是指抗菌药物的抗菌作用，它反映了抗菌药物的抗菌活性，它可以衡量抗菌药物对微生物的抑制作用，并把它们与抗生素相比较，以判断它们的药效。
2、药代动力学：药代动力学是指抗菌药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而把药物从外界引入体内，并使其发挥药效。
只有在药物被体内吸收时，才能形成最佳的疗效，从而治疗感染性疾病。
3、药物耐药性：药物耐药性是指微生物对抗菌药物的抗药性，是一种抗药性的表现。
若病原体对抗菌药物耐药，则治疗感染性疾病会受到很大的阻碍。
因此，研究药物耐药性对于评价抗菌药物抗菌活性以及控制耐药菌类的发展具有重要意义。
总之，抗菌药物是专门用于治疗感染性疾病的一类特殊药物，具有抗菌、杀菌、抑制病原菌的作用，是医院里常用到的药物，包括药效学、药代动力学和药物耐药性三个方面的研究，为治疗感染性疾病具有重要意义。
常用抗菌药物应用
30;只需一次/日给药&
氨基糖苷类的PD特性与给药方案
剂
血
感染
生
量 用
清
浓
部位
物 效
法
度
浓度
应
Pharmacokinetics 药代动力学
Pharmacodynamics 药效动力学
抗菌药物的药代动力学PK
1.吸收： 吸收半衰期T1/2α、生物利用度F、 达峰时间Tmax、 血药峰浓度Cmax等&
2.分布： 表观分布容积Vd、血浆蛋白结合率&
3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶系&
研究表明;对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒 细胞减少伴发热等严重感染;峰值SBA应大于8;临床治 疗方有效&
FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、 尿液等体液杀菌效价;为控制局部感染设计给药方案的 参考依据&
•血药浓度-时间曲线下面积AUC •AUC/MIC=AUIC •抗菌素后效应post antibiotic effect;PAE •抗生素后促白细胞效应PALE
药物浓度低于MIC;达不到预期治疗效果;但 也不会选择出耐药菌株&
MSW越宽;细菌越容易出现耐药&故治疗窗 应高于MSW&
二、缩小或关闭MSW
对大多数药物来说;要获得血浆或组织液药 物浓度超过MPC是很困难的&但可通过下列措 施缩小或关闭MSW&
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代表性药物肺内的药代和药效
• 阿奇霉素在肺内的药代和药效 • 喹诺酮类药物在肺内的药代和药效 • 美罗培南在肺内的药代和药效 • 利奈唑胺在肺内的药代和药效
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阿奇霉素在肺内的药代和药效
• Azithromycin was widely distributed within the lower respiratory tract and sustained levels of the drug were detectable at the last sampling time in lung tissue. Doubling the dose of the antibiotic resulted in a proportional increase in lung area under the curve (AUC, 1245.4 versus 2514.2 h x mg/kg) and peak tissue concentration (Cmax, 8.93 ± 2.05 versus 18.6 ± 2.20 mg/kg). The pharmacodynamic parameter AUC/MIC for susceptible and intermediate strains of Streptococcus pneumoniae (MICs 0.5 and 2 mg/L, respectively) increased after administration of the 1000 mg schedule compared with 500 mg (AUC/MIC0.5 2414 versus 1144 and AUC/MIC2 2112 versus 814.1 h x mg/kg, respectively) in pulmonary tissue.
抗菌药物在呼吸系统的药代动力 学和药效学
南方医院药学部 刘世霆
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主要内容
• 抗感染药物治疗的药代/药效要求 • 药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制 • 药物在肺内转运的影响因素 • 代表性药物肺内的药代和药效
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抗感染药物治疗的药代/药效要求
• 抗菌药物的临床效果除了取决于其抗菌谱、 抗菌活性外，还受到它的血浆浓度、到达感 染组织的浓度及维持时间的影响。抗菌药物 进入体内后必须穿透血-支气管屏障和血-肺 屏障才能到达感染部位。
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Pharmacokinetic parameters of azithromycin in plasma of 48 patients
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抗感染药物治疗的药代/药效要求
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抗感染药物治疗的药代/药效要求
PK 研究机体对药物的作用 PD 研究药物对机体的作用,剂量对药效的影响,药
物对临床疾病的效果 PK/PD
将剂量—时间—浓度—效应的关系联系在一起研 究
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抗感染药物治疗的药代/药效要求
Pharmacokinetics
PK/PD
Dose→Conc.vs.time Dose→Effect.vs.time
24小时AUC/MIC(AUIC)、峰浓度(Cmax)/MIC是 疗效相关的主要参数
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抗感染药物治疗的药代/药效要求
Forrest研究发现，64例使用喹诺 酮类治疗的肺炎患者中AUC0-24/MIC ＜125时，疗效和细菌清除率为42% 和26%,当AUC0-24/MIC＞125时，两 者分别为80％和82%，因此认为 ,AUC0-24/MIC为125时为抗肺炎链球 菌的最低有效值
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ห้องสมุดไป่ตู้
抗感染药物治疗的药代/药效要求
喹诺酮类属浓度依赖性抗菌药,评价疗效的 主要参数为Cmax/MIC、AUC/MIC,研究表明左 氧氟沙星对革兰阴性菌24小时AUC/MIC应在 100以上,Cmax/MIC达8-10较合适
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药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制
• 弥散 肺泡-毛细血管膜是双层的多孔生物膜。 抗菌药物依赖浓度梯度由血管 腔经毛细血管孔进入肺间质和肺泡上皮村液（epithelial lining fluid,ELF）
• 渗透 药物穿透非多孔膜的一种方法，通过毛细血管膜细胞转运，亦属被动
过程，但受药物脂溶性的影响，脂溶性高的药物易于渗透。 • 主动转运
是一种能量依赖的主动转运机制，在达到饱和状态即不再起作用。大 环内酯类、克林霉素为巨噬细胞摄取是通过这一过程实现的，而喹诺酮 药物摄取可能部分通过 氨基酸运输系统。
血药浓度超过MIC时间（T>MIC)是与临床疗 效相关的主要参数
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抗感染药物治疗的药代/药效要求
第一类：时间依赖杀菌剂 血药浓度高于 MIC 的时间是最主要参数 给药间期并不需要都超过MIC T>MIC>30-40% 起效 T>MIC > 40-50% 保证有效的细菌清除
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抗感染药物治疗的药代/药效要求
Bacteriologic Cure (%)
有效的细菌清除：
青霉素： T>MIC%>40% 头孢菌素：T>MIC%>50%
Time above MIC (%)
o青霉素
Λ头孢菌素
肺炎链球菌感染动物的模型
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抗感染药物治疗的药代/药效要求
第二类：浓度依赖杀菌药物
有持续的后效应 氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大
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药物在肺内转运的影响因素
• 药物因素：脂溶性、蛋白结合率 • 解剖因素：肺循环和支气管循环提供巨大的血管床表面积 • 炎症因素：多数抗菌药物在炎症组织的穿透力提高，但喹
诺酮、氯霉素、土霉素、多西环素、米诺环素、阿奇霉素 则属非炎症依耐性。 • 其他 ：呼吸道分泌物的H+、Ca2+、Mg2+等可使氨基糖苷 类抗生素灭活。
Pharmacodynamics Conc. →Effect
conc
effect
effect
time
time
.
conc
抗感染药物治疗的药代/药效要求
根据PK/PD参数的特点按杀菌活性分类
第一类：时间依赖杀菌剂
β -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)， 克林和大环、四环、万古霉素
在 MIC4-5 倍时,杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间