探析侵袭性真菌感染诊断和治疗的研究进展
2022侵袭性真菌病实验室诊断方法临床应用专家共识(完整版)
2022侵袭性真菌病实验室诊断方法临床应用专家共识（完整版）摘要侵袭性真菌病的诊断引起临床多学科关注，早期确切诊断是改善患者预后的关键。
其方法主要包括真菌直接镜检、真菌培养和鉴定、真菌血清学检查、分子生物学检测和组织病理学检查。
为了促进临床医师深入了解并合理应用这些方法，提高侵袭性真菌病诊断水平，我们邀请多学科专家共同编写了此共识。
本共识对侵袭性真菌病诊断方法的应用人群、送检要求、结果解读及临床意义进行了介绍并提出建议，强调对于侵袭性真菌病高危患者，应综合应用多种诊断方法、正确取材送检、提高结果解读能力、了解不同方法的临床意义，以便合理应用，更好地服务于患者。
侵袭性真菌病的患病率及病死率呈持续上升趋势，严重威胁患者健康。
常见的病原真菌包括念珠菌、曲霉、隐球菌和毛霉等。
这些致病真菌引发的疾病临床特征迥异；新发致病菌及多药耐药菌种不断出现，增加了诊疗难度。
侵袭性真菌病起病隐匿且临床症状不典型，早期诊断困难。
国内外近期推出的针对侵袭性真菌病临床诊疗指南或共识指出，对侵袭性真菌病的诊断均需依靠适宜的微生物学、组织病理学及影像学方法［1, 2, 3, 4］。
2020年，欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）和真菌病研究组教育研究协会（MSGERC）发布侵袭性真菌病诊疗共识修订版，该版共识除上述常规方法外，更强调分子生物学诊断的价值［1］。
我国医院内进行真菌相关微生物检查的实验室主要为检验科微生物室。
近期对全国348家医院微生物室真菌检验能力的调查显示，我国常规真菌检验项目（真菌涂片染色、真菌培养）及部分血清学检查（真菌1，3-β-D葡聚糖检测）覆盖率在70%以上，但真菌其他检验方法以及整体诊断能力较为欠缺，与国外差距较大［5］。
在进一步加强微生物实验室能力建设基础上，也需要将有重要价值的诊断方法介绍给广大临床医师，帮助大家加深认识，合理应用，提高侵袭性真菌病的诊断水平。
为此，我们邀请来自感染、呼吸、血液、重症等领域专家与医学真菌和临床微生物专家们共同参与制定本共识。
血液病侵袭性真菌感染的诊断及治疗原则
发或未缓解
• （２）治疗相关因素：接受aLLo-HSCT、接受治疗出 现ANC缺乏，ANC绝对计数（ANC） ＜0.5 ×109/L］ 、重度粒缺ANC ＜ 0.1×109 /L）和长时间粒缺（粒 缺时间持续＞10d）、应用免疫抑制剂或移植后出现 移植物抗宿主病（GVHD）等
详见下表
因素
宿主因素
临床诊断侵袭性真菌病的诊断标准
具体标准
１.近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数 ＜ 0.5 ×109/L ）并持续 10d 以上 ２.接受异基因造血干细胞移植 ３.应用糖皮质激素超过 3周（0.3 mg/Kg －１ ·ｄ －１以上， 变应性支气管肺曲霉菌病除外） ４.90d 内应用过 Ｔ 细胞免疫抑制剂（如环孢素 Ａ、肿瘤坏 死因子、某些单抗如 ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ） 或核苷类 似物 ５.侵袭性真菌感染病史 ６.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或 联合免疫缺陷病）
取得标本，培养出霉菌或黑色酵母 样菌（不包括支气管肺泡灌洗液、 头颅窦腔、尿液）
无菌部位标本（包括２４ ｈ 内的 引流液） 培养出酵母菌，并与临床 及影像学符合
血液 抗原检测
血清／脑脊液
血培养（曲霉菌除外） 不适用
酵母菌或酵母样菌 隐球菌抗原阳性
（二）临床诊断IFD： 二、诊断标准
至少具有１ 项宿主因素 １ 项临床标准 １ 项微生物学标准
• 2、血液恶性病化疗一IF、D相IF关D流行病学 独立危险因素：
• 男性
• 既往真菌感染病史
• 未缓解疾病接受诱导或再诱 导化疗、
• 中心静脉置管
《侵袭性真菌病诊疗》课件
病例二：中枢神经系统侵袭性真菌病
总结词
患者因中枢神经系统感染侵袭性真菌病，出现头痛、呕吐等症状，经及时诊断和治疗，病情得到控制 。
详细描述
患者女性，35岁，因头痛、呕吐就诊。颅脑CT检查显示颅内占位性病变，脑脊液检查发现新型隐球菌 。给予患者两性霉素B联合氟胞嘧啶抗真菌治疗后，病情逐渐好转。
病例三：血液系统侵袭性真菌病
诊疗现状
当前侵袭性真菌病的诊疗手段有 限，诊断准确率不高，治疗难度 大。
挑战
如何提高诊断准确率，缩短诊断 时间，提高治疗效果是当前面临 的主要挑战。
新型诊疗技术与方法
新型检测技术
利用分子生物学、免疫学等技术，开发新型检测试剂盒，提高检测的敏感性和 特异性。
新型治疗方法
研究新的抗真菌药物和免疫治疗方法，提高治疗效果，降低复发率。
深入研究侵袭性真菌 病的发病机制，探索 新的治疗靶点。
促进科研成果的临床 应用转化，提高真菌 病的诊疗水平。
加强药理学研究，开 发更高效、低毒的抗 真菌药物。
国际合作与交流
加强国际间的学术交流与合作 ，共同攻克真菌病诊疗难题。
引进国际先进的诊疗技术和经 验，提高我国真菌病诊疗的整 体水平。
共同开展临床试验和药物研发 ，推动全球真菌病诊疗的进步 。
中逗留。
医疗环境卫生
加强医院、诊所等医疗 环境的清洁和消毒工作
，减少医源性感染。
疫苗接种
针对某些侵袭性真菌病 ，如曲霉菌病，已有疫 苗可供接种，建议高危
人群接种。
控制策略与措施
01
02
03
04
早期诊断
提高对侵袭性真菌病的认识， 通过临床表现和实验室检查早
期诊断。
规范治疗
侵袭性真菌病临床诊断
筛选 IFI 有效方法
有效治疗能降低血浆水平 判断病情和治疗反应
假阳性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、输注白蛋白
或球蛋白、标本接触纱布等
半乳甘露聚糖（GM）抗原测定
Platelia®
( )
P<0.05
威凡
P<0.01
两性霉素B
32
诊断的核心因素之三：
微生物学检查及组织病理学检查
有意义的微生物学检查结果
• 气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续≥2
次分离到同种真菌；
• 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性;
• 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌;
侵袭性真菌病
临 床 诊 治
青医附院
孙运波
一 流行病学：脓毒症与致病菌：
Martin et al. NEJM(2003)348;1546-1554
225,000
150,000
革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌 真 菌
+ + +
+ + + + + + +
+ + +
75,000
25,000
* * * * * * ** * *** * + ** + ** * + + **** + + + +
检测 IFI 阈值为0.5～1.5μg/L，敏感性80.7%，特异性89.2% 曲霉细胞壁上一种多糖抗原 针对曲霉侵袭性感染
侵袭性肺曲霉菌病诊断及治疗进展
侵袭性肺曲霉菌病诊断及治疗进展作者：李慧来源：《健康必读（上旬刊）》2018年第11期【摘要】肺曲霉菌病是真菌感染性疾病中的一种特殊类型，目前将其分为肺曲菌球、慢性坏死性肺曲霉菌病、变态反应性支气管肺曲霉菌病和侵袭性肺曲霉菌病。
本文对侵袭性肺曲霉菌病的诊断及治疗进展进行了相关研究综述。
【关键词】肺曲霉菌病;诊断，鉴别;药物疗法;综述【中图分类号】R969.4;;;;;;【文献标识码】B;;;;;【文章编号】1672-3783（2018）11-0192-01在我国随着结核病、艾滋病、肿瘤的高发、器官移植的盛行及抗生素免疫抑制剂的应用增加，真菌病感染几率也在逐年增加。
有文献报道继发性肺曲霉菌病的发生率为65%～96%，但诊断困难，导致误诊及延误治疗甚至致患者死亡。
基于目前肺曲霉菌病发病率的上升，而临床诊断的不重视及诊断方法导致诊断及治疗。
临床表现肺结核病与肺曲霉菌感染的临床症状相似，较多临床医生对该病的认识不够，导致漏诊及误诊率较高。
曲霉菌广泛分布于自然界，是一种机会致病菌，一般情况下不致病，只有在免疫力低下或长期有慢性疾病的情况下，才会引起曲霉菌感染。
这可能与大量细胞毒性药物、免疫抑制剂、广谱抗生素及抗结核药的应用，或感染人类免疫缺陷病毒（HIV）或患有获得性免疫缺陷综合征（AIDS），使人体内菌群失调有关。
1;肺曲霉菌病的诊断肺曲霉菌病的临床诊断包括痰霉菌培养、痰涂片、纤维支气管镜检、曲霉免疫学检查、经皮肺穿刺检查以及影像学检查。
诊断步骤：1）胸部X线片检查，确定大致诊断方向;2）病史和体格检查，进一步缩小诊断范围;3）无创性检查，协助诊断或确定诊断;4）有创性检查，经以上步骤不能确定诊断者，选择此方法。
诊断方法：金标准病理，诊断 I PA 的金标准金标准是组织学检测依据，包括经皮肺穿刺，开胸肺组织活检，经支气管镜肺组织活组织学标本中发现曲霉，已证实侵袭性肺曲霉菌病，血培养罕有阳性结果。
1.1;国内诊断标准1.1.1;定义：侵袭性真菌病感染（invasive pulmonary fungal infections，IPFI）的診断有宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学四部分组成。
侵袭性真菌感染的实验室诊断
廖 万 清 （第 二 军 医大学 附属 长征 医 院皮肤 科 ，上海 ２００００３）
关 键 词 ：侵 袭 性 感 染 ；真 菌 分布 于 自然界 ，绝 大 多数对 人类 有利 ，少数 可 感染人 类 导致严 重 疾病 。 近 ３０年 来 ，随 着 实 体 器 官 及 造 血 干 细 胞 移 植 （ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＨＳＣＴ）等 技 术 的广泛 开展 、免 疫抑 制剂 的大 量应 用 、导 管介 入及 留置 技 术 的广 泛 开 展 及 人 类 免 疫 缺 陷病 毒 （ＨＩＶ）在 全 球 的 持 续 蔓 延 ，侵 袭 性 真 菌 感 染 （ｉｎｖａｓｉｖｅ ｆｕｎｇａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ＩＦＩ）的发 病 率及 死 亡 率 在全球 范 围 内显 著 上 升 ， ，严 重 威 胁人 类 健 康 。 目前 ，国 内外 也有 学 者 把 ＩＦＩ称 为 侵 袭 性 真 菌病 （ｉｎｖａｓｉｖｅ ｆｕｎｇａｌ ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＦＤ） 。流 行 病 学 研 究 显示 ，以 白假丝 酵 母 菌 为 主 的 酵母 样 真 菌 与 以烟 曲霉 为主 的丝 状 真 菌 是 ＩＦＩ最 常 见 的致 病 真 菌 ； 器官移 植受 者真 菌感 染 的发 病率 为 ２０％ ～４０％ ， 获得性 免疫 缺 陷 综 合 征 （ＡＩＤＳ）患 者并 发 真 菌感 染 的可能性 高 达 ９０％ ；在 美 国 ，酵 母 菌 血 症 已跃 居院 内血 源性感 染 的第 ４位 ，而在 中 国ＩＦＩ已成 为 院 内感 染第 ２位 的重 要组 成 ＿２ Ｊ。ＩＦＩ起 病 隐 匿 、 预后 凶险 ，诊断 主要 依赖 于实 验室 真菌 学检 查 ；早 期 、正 确 的诊 断对治 疗结 果及 预后 非 常重要 ；尸 检 研究 发现 ，７５％ 的 ＩＦＩ病 例 在 生 前漏 诊 ，而 漏 诊 率 高 的主要 原 因是 目前 的 ＩＦＩ，尤 其是 烟 曲霉等 丝 状 真 菌 的 实 验 室 诊 断 水 平 远 不 能 满 足 临 床 需 求 。另外 ，近年来 临床上 很多 重要 病 原 真 菌 ， 如 白假丝 酵母 菌对 氟康 唑等 抗真 菌药 物耐 药 的报 道也 屡见 不鲜 ’ 。 因此 ，如何 改 善 ＩＦＩ的实 验 室 诊断技 术 水 平 是 当前 国 内外 真 菌 病 研 究 领 域 的 热点 和迫 切 需 要 解 决 的 问 题 。现 对 当 前 国 内 外 ＩＦＩ实 验室 诊断 技术 应用 的现 状 、难 点及 进展 作 一 述 评 。
侵袭性真菌病分类、诊断与治疗
卡氏肺孢子菌
主要引起肺部感染，称为卡氏肺孢子虫肺炎 （PCP）,类似于ARDS 主要见于艾滋病和免疫功能受损患者 与真菌有60%相似性, 而与原虫有20%相似性
双相真菌
荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、马内菲青霉、 粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌；
孢子丝菌病多为皮肤外伤后感染，其它真菌主要 由呼吸道感染；
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
侵袭性真菌病
（Invasive fungal disease IFD）
深部真菌病：累及皮肤、皮下组织，甚至全身 组织和器官感染(播散性感染)，预后多严重
条件致病菌：曲菌和酵母菌。念珠菌、曲霉菌、隐 球菌、毛霉菌等；多免疫受损患儿条件致病
致病性真菌：双相菌。组织胞浆菌、球孢子菌、皮 炎芽生菌等。免疫功能正常患儿原发感染
及血栓形成。 胃肠道毛霉菌病，多见于回肠末端、盲肠及结肠、
食道及胃亦可累及。
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
侵袭性真菌感染临床表现-胞浆菌
传染性强，呼吸道进入 原发性：如同急性粟粒性肺炎 弥漫性：肝脾肿大，淋巴腺病，骨髓受累 儿童暴发性：免疫受损病例
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
肺孢子菌典型影像表现
重要真菌感染部位与表现
状晚；少数囊肿结节；抗原阳性 骨和关节以及前列腺、肝、脾、淋巴结等组织
器官均可累及
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
新型隐球菌典型影像表现
侵袭性真菌感染临床表现-毛霉菌
侵犯血管壁，引起血栓，组织坏死 脑型毛霉菌病系毛霉菌从鼻腔，副鼻窦沿小血管
到达脑部，引成血栓及坏死。 肺毛霉菌病主要表现为支气管肺炎，亦有肺梗塞
以上>2 周）
免疫屏障危险因素
长期使用抗生素：抗生素使用≥7天，联合使 用3种或3种以上抗生素
侵袭性真菌感染治疗新进展
【 ｂｔ ｃ】 Ｔ ｅｎｉ ｎｅｏｉ ａｉ ｎａｉｅｔｎ （Ｆｓ ｈｄ ｎｒ ｓ ｅ ｔ ｓｄｃｄ ｉ ｅ ｉ ｓ ｐｐｌｍ Ａ ｓ ａｔ ｈ ｃ ｅｃ ｆｎ ｓ ｅｕｇｌ ｆ ｉ ｓ ＩＩ ａ ｃ ａ ｄ ｖｒｈ ｌ ｔｅａｅ ｔｔ ｓ ｏｒｋ ｏｕ ｎ ｒ ｉ ｄ ｖ ｖ ｆ ｃｏ ｎ ） ｉ ｅ ｅ ｏ ｅ ａ ｗ ｈ ｈ ｒｅ ｆｉ ￣ ｏ ｆ
ｉ ｒ ａ ｈ ｌ ｎ ｅ Ｔ ｉ ａ ｔ ｌ ｅ ｉｗｓｔ ｅ ｅ ｉｅ ｏｏ ｙ ｏ ｅ Ｉ Ｉ ，ｔ ｅ ｒ ｃ ｎ ｌ ｅ ｅｏ ｅ ｎ ｉ ｎ ａ ｇ ｎ ｓ ａ ｄ ｔ ｅ ｎ ｗ ｙ ｔ ｅ ａ ｓａ ｇ ｅ ｔｃ ａｌ ｇ ． ｈ ｓ ｒ ｃｅ ｒ ｖｅ ｈ ｐ ｄ ｍｉｌｇ ｔ Ｆ ｓ ｈ ｅ ｅ ｔ ｄ ｖ ｌｐ ｄ ａ ｔ ｕ ｇ ｌａ ｅ ｔ ｎ ｈ ｅ ｌ ｈ ｒ — ｅ ｉ ｆ ｈ ｙ ｆ
患 者 。
侵 袭性 真 菌 感 染 （Ｆ ） 称 深 部 真菌 感 染 或 ＩＩ 又 系 统性 真 菌感染 。近 年来 ＩＩ Ｆ 的发 病 率 显 著 上 升 ， 同时引 起 ＩＩ 病 原 菌 谱 也 发 生 了 变 化 。 以 往 常 Ｆ的
【 摘要 】 随着免疫受损人群 的增多 ， 近年来侵袭性 真菌感 染的发生率逐渐升高 ， 由此导致 的致病率也 逐年上 升。如何及 时 诊断并有效 的治疗侵袭性 真菌感染 已成为 临床上 面临的挑战之一。该文就侵袭性真菌感染 的流行病 学 、 因学及 现有 的治 病
疗 策略等方面进行综述 。
们所掌握的关 于 Ｉ 的诊断方法 和治疗 手段均存 Ｆ Ｉ 在局限性 ， 其患病率与致死率逐年增加 ， 已经成 为 临床上面临的重要课题。我们就有关侵袭性真菌
感染 的流行 病学 、 因学 及现 有 的治疗 策 略 等方 面 病
棘白霉素治疗侵袭性真菌感染的研究进展
棘白霉素治疗侵袭性真菌感染的研究进展陈洁【摘要】近年来,由真菌引起的侵袭性感染逐渐增加,已成为威胁人类健康的重要问题之一,尤其是对免疫功能受损的人群.棘白霉素是作用于真菌细胞壁的一类新的抗真菌药,具有疗效高且不良反应小的特点,其在临床上的应用越来越多.本文结合国内外研究报道,主要介绍棘白霉素药的作用方式、抗菌谱、抗药性、药代动力学和安全性,并就其在治疗侵袭性真菌感染中的应用加以简介.【期刊名称】《中国生化药物杂志》【年(卷),期】2015(000)002【总页数】5页(P184-188)【关键词】侵袭性真菌感染;棘白霉素;抗真菌药;念珠菌病;曲霉病【作者】陈洁【作者单位】南京市溧水区人民医院药剂科,江苏南京211200【正文语种】中文【中图分类】R379在已知的十万多种真菌中，约有300种可以引起人类由浅表的皮肤黏膜到各个深部器官的感染[1]。
近三十年里，由真菌引起的侵袭性感染率和死亡率日益增高，已经成为威胁人类健康的重要问题之一[1-2]。
国内研究表明，真菌感染的发病率仅从1997～2000年就增加了3倍[3]。
临床上常见的侵袭性真菌感染主要由念珠菌属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)和隐球菌属(Cryptococcus)引起[4-5]。
随着艾滋病的流行、肿瘤和糖尿病患者的增加，以及器官移植技术的普遍应用，使得越来越多的免疫系统受损人群成为了侵袭性真菌感染的高危人群[6]。
因此，使用有效的药物治疗和预防真菌感染尤为重要。
20世纪90年代以前，两性霉素B是临床上治疗侵袭性真菌感染的唯一药物。
它与随后出现的唑类药物和脂质两性霉素B都是作用于真菌细胞膜中的麦角固醇[7-8]。
由于麦角固醇与哺乳动物的胆固醇结构相似，使得这几类药物对人体细胞也会产生一定的毒性。
研究表明两性霉素B有明显的肾毒性[9]。
而唑类与其他药物之间的相互作用[10]、肝毒性[11]和天然抗唑类菌株(光滑念珠菌Candida glabrata和克柔念珠菌Candida krusei)[12]的存在也成为临床上治疗真菌感染中的重要问题。
艾滋病合并侵袭性真菌感染早期检测的研究进展
有 研 究 报 道 白 色 念 珠 菌 感 染 在 ＡＩ Ｄ Ｓ真 菌 感 染 率 最 高 。 曲 霉
菌 感 染 中又 以烟 曲霉 菌 感 染 为 主 。近 年 来 ， 隐 球 菌 感 染 发 病 率 越来越高 ， 在 国 外 已 成 为 ＡＩ Ｄ Ｓ最 常 见 的 并 发 症 之 一 ｊ 。粗 球 孢子菌 、 荚 膜 组 织 胞 浆 菌 和 马 尔 尼 菲 青 霉 菌 等 真 菌 感 染 均 是 常 见 的 ＨＩ Ｖ 相 关 疾 病 。粗 球 孢 子 菌 病 主 要 流 行 于 美 国 西 部 、 墨 西哥北部及南美洲部分地 区， 我 国 也 有 病 例 报 道 。马 尔 尼 菲 青 霉 菌 是 青 霉 菌 属 中唯 一 温 度 双 相 性 真 菌 ， 在 东南亚 （ 尤 其 是 泰 国北部） 及 中 国 南部 流 行 。曾 常 红 等ｌ ７ 报道的 ７ １例 ＨＩ Ｖ／ ＡＩ Ｄ Ｓ患 者 中 ， 真菌感染 率为 ５ ３ ． ５ ， 致 病 菌 以 白 色 念 珠 菌 为 主， 占７ ２ ． ８ ， 其次为马尔尼菲青霉 ， 占２ ０ ． ６ 。 ２ Ｃ Ｉ Ｍ Ｔ 淋 巴细 胞 计 数 与 ＡＩ Ｄ Ｓ患 者 中 侵 袭 性 真 菌 感 染 率
侵袭性真菌感染是艾滋病感染者 （ ＨＩ Ｖ） ／ 艾 滋 病 患 者 （ ＡＩ Ｄ Ｓ ） 中最常见的机会 感染 ， 也 是 感 染 艾 滋 病 患 者 就 诊 和 死 亡 的 主 要 原 因之 一 。艾 滋 病 合 并 侵 袭 性 真 菌感 染 发 病 隐 匿 、 临 床表现不典型 、 治疗手段有 限 、 病死率 与致残 率高 ， 早期 、 特 异 的诊断对于改善预后意义重 大。以培养、 病 理 方 法 诊 断 侵 袭 性 真 菌 感 染 仍 然 是 金 标 准 但 是 有 一 定 的 局 限 性 。近 年 来 ， 以 隐 球 菌 乳 胶 凝 集 试 验 等 为代 表 的 早 期 血 清 学 诊 断 方 法 值 得 在 临 床 大力推广 ， 而 应 用 分 子 生 物 学 技 术 检 测 侵 袭 性 真 菌 感 染 以 检 出 率 高 和 特 异 度 好 为 特 点 也 使 其 成 为 研 究 热 点 。这 些 技 术 也 迅 速 被 应 用 于艾 滋 病 合 并 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 早 期 检 测 ， 本 文 就 近
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探析侵袭性真菌感染诊断和治疗的研究进展
摘要： 侵袭性真菌感染(IFI)又称深部真菌感染或系统性真菌感染。近年来，随着大剂量免疫抑制剂、化疗药物以及广谱抗生素的应用，IFI的发病率显著上升。引起IFI的病原菌谱也发生了变化，以往常见的白念珠菌感染呈下降趋势，而非白念珠菌、曲霉以及其他的少见真菌呈上升趋势，且耐药率逐年增加。此外，IFI的诊断、预防和治疗均存在局限性，因而其患病率与致死率逐年增加[2，3]，已经成为临床上面临的重要课题。 关键词：真菌感染;诊断;抗真菌药物;综述文献
1 实验室诊断 常规诊断方法 真菌感染的实验室常规诊断包括显微镜涂片检查、真菌培养检查和组织病理学检查等。显微镜检查是最简单和实用的真菌学诊断方法，可以反映真菌在组织中的寄生形态，但无法确定病原菌种类。真菌培养可提高病原体检出的阳性率，并依据其对药物的敏感性而选择适宜的治疗药物，但培养检查要结合直接镜检的结果，必要时应多次重复检查。组织病理学检查对于确定致病菌在组织内寄生的情况并了解宿主的反应十分重要，一旦在组织切片中发现真菌菌丝和(或)孢子，即为诊断的有力证据，但其敏感性有待进一步提高。 非培养诊断方法 真菌感染的非培养诊断方法是目前研究的热点，这类方法主要包括血清学和分子生物学方法。 血清学诊断 用于诊断真菌病的血清学技术包括检测抗体和抗原、代谢产物，其中以抗原检测最为常用。这是由于深部真菌病多是继发于患者免疫严重功能受损的机会性感染，已无力对入侵真菌产生反应性抗体;另外，单纯检测抗体也难以区分是侵袭性感染所致的反应性抗体，还是内源性感染原有的记忆性抗体。相反，抗原检测相对更为敏感、特异性好。临床常用的抗原检测方法目前主要有半乳甘露聚糖(GM)检测和β葡聚糖(βDG)检测。 (1)GM检测：GM是一种多糖类细胞壁复合物，真菌生长过程中释放入血。曲霉属GM抗原检测是侵袭性曲霉病(IA)早期诊断指标，对酶联免疫吸附试验(ELISA)的研究显示，特异性高达92%～100%,但灵敏度变化范围较大，为5O%～100%。该检测应用于临床诊断时，对阳性标本有必要进行再次检查。除血清之外，其他样本的GM ELISA检测方法也已建立：检测支气管肺泡灌洗液中GM 抗原的敏感性优于血清;脑脊液中GM 数值增加表明是神经系统IA感染;尿液ELISA检测法仍需进一步确证。 由于ELISA检测法的诸多优点，它的阳性结果加强了射线诊断，并可做到及时治疗。如果是阴性结果，则应该应用其他的病因学以协助诊断。临床上应用ELISA法检测标本时造成假阳性和假阴性的影响因素非常多。假阳性率范围从5%～14%。可在各类不同食物中检测到GM，因此来源于食物的GM可通过损伤未成熟的肠黏膜人血，而造成假阳性结果。已有研究报道，新生儿的假阳性率最高可达83%。除了食物来源的GM外，的脂膜酸可能影响 ELISA 的反应活性，双歧杆菌属大量寄居在新生儿消化道，并通过未成熟的肠黏膜转移。预防性使用抗真菌剂可使生长中的真菌释放 GM 量减少，因而造成假阴性结果。有研究报道，使用两性霉素B可抑制菌丝生长，改变GM 的释放，也可造成假阴性结果。由于假阴性结果的危险性，在观察IFI高危患者时GM 检测还不能代替其他诊断方法。 β葡聚糖βDG]检测：βDG是多种真菌细胞壁中均具有的一种特异性成分，可用来作为IFI的非特异性标记。临床常选用βDG检测药盒，通过色度法或动态测定法检测血清βDG。BDG检测法对念珠菌属、曲霉属、镰刀霉属以及毛孢子菌属感染的患者效果较好，而对接合菌和隐球菌感染的患者无效，因为这2种菌含有较少甚至不含BDG。研究发现，该法对非白血性、白血病的IFI患者的诊断敏感度和特异度分别为% 和%。美国食品与药品管理局(FDA)现已批准βDG检测用于IFI假设诊断。 (3)其他：甘露聚醇(mannito1)广泛存在于真菌细胞壁中，尤其念珠菌属中含量颇丰;烯醇化酶是糖酵解所必需的胞内酶抗原是一类对热不稳定的念珠菌蛋白抗原;此外，D阿拉伯糖醇是多数念珠菌属主要代谢产物，以上检测主要用于念珠菌感染的诊断。 分子生物学技术 基因序列扩增(PCR)技术在理论上是一种快速和敏感的临床真菌标本检测方法。在过去的10年中，大量文献报道了以PCR技术为核心的分子生物学方法从临床标本中检测真菌特异性DNA序列的可行性，该检测法在某些临床标本如血液、血清、灌洗液(BALF)等中的应用已经得到认可，其灵敏度50%～70%不等。 2 IFI预防与治疗进展 预防和治疗策略 预防和治疗IFI的策略：(1)预防用药: 高危患者感染的起始即给予抗真菌药物，阻止真菌感染的发生;(2)经验用药:对经适当抗菌药物治疗无反应的持续发热的中性粒细胞减少患者，开始抗真菌治疗;(3)临床早期治疗:通过影像学研究、实验室标志物或二者结合(而不是仅凭发热)分辨出可能的IFI来治疗疑似的早期IFI,即开始先发治疗;(4)确诊用药: 达到癌症/真菌病研究与治疗研究小组确诊或拟诊标准的患者。 预防和早期治疗的前提：(1)感染危险越大，越需要有效的预防和早期干预;反之，则不能保证轻症或对治疗易起反应的感染发生。(2)人群中感染发生率越高，需要预防和早期治疗策略的可能性越大。(3)抗真菌药物越安全，越有可能在大量患者中进行预防治疗，预期这些患者中仅小部分将受益但很少会发生毒性反应。(4)隐匿性真菌感染早期检测方法越好，对阴性检查结果的患者我们越应该保留抗真菌预防或不更改抗真菌策略。进行预防和经验性治疗的效果需复合终点评估，包括退热、生存率、基线真菌感染治疗成功、预防突破性感染、无因不良反应过早停止治疗[11]。 抗真菌治疗药物 多烯类药物 两性霉素B已应用40余年，抗真菌谱广，对隐球菌、念珠菌、芽生菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、孢子丝菌、曲霉、毛霉等引起的内脏或全身感染有确切疗效，但其应用范围被逐年增多的耐药菌珠及严重的不良反应所限制。为解决此问题，目前已批准3种以类脂为基础的两性霉素B剂型：两性霉素B类脂质复合物，两性霉素B胶体分散物和两性霉素B脂质体。此类产品均只有注射剂应用于临床，且不能通过血脑屏障。 三唑类 该类药物是通过阻断细胞色素P450介导的α固醇脱甲基酶作用，抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成。三唑类抗菌药的缺点是该类药物的作用机制是抑制真菌生长不能杀灭真菌;药物之间存在相互作用，其原因与糖蛋白P有关[12]。氟康唑抗真菌谱窄，对曲霉及罕见真菌无效，且耐药率逐年升高，研究证实耐药率高达%[13];伊曲康唑有较广的抗菌谱，包括抗白念珠
菌属、曲霉属和皮肤癣菌，但其使用却受到耐受性严重、药物相互作用和口服生物利用度低所限制。 伏立康唑(voriconazole)是抗菌谱广，抗菌活性强。体内对念珠菌属、曲霉属、赛多孢菌属、球孢子菌、隐球菌、青霉和其他真菌具有活性，但对接合菌无活性[14]。临床研究表明，IA的初始治疗伏立康唑优于两性霉素B，且能明显改善生存率[15]。对于氟康唑耐药的非白念珠菌包括克柔念珠菌及光滑念珠菌均有很好的活性。伏立康唑是侵袭性念珠菌感染挽救性治疗的有效药物，包括先前有唑类药物治疗史和克柔念珠菌感染。口服200 mg，每日2次;血药浓度(Cmax)～ μg/mL，血药峰值时间(Tmax)2 h，消除半衰期(T1/2)为6 h，在肝脏被细胞色素P450代谢，主要以代谢产物排除，仅有1%以原药由尿排除。FDA批准伏立康唑用于IA早期治疗和治疗严重镰刀霉感染;欧洲和其他国家同样批准其治疗包括克柔念珠菌感染在内的对氟康唑耐药的念珠菌感染。 泊沙康唑(posaconazole)为口服三唑类药物，广泛分布于各组织。体内对念珠菌属、接合菌、波氏假阿利氏什菌属、荚膜组织胞浆菌、土曲霉、烟曲霉具有活性。抗真菌活性与伏立康唑相似，主要优势是对接合菌的活性较伏立康唑显著为强，FDA批准用于预防侵袭性真菌感染，但作为初始治疗还有待进一步确证。 雷夫康唑(ravuconazole)，化学结构与伏立康唑相似，目前正在进行临床试验。体内对念珠菌属、曲霉属、新生隐球菌和荚膜组织胞浆菌具有活性;其抗梭霉菌属、赛多孢菌属和毛孢子菌属活性较伏立康唑弱，对酒曲属或毛霉菌无活性。迄今，尚无有关人体疗效的资料发表。 棘白菌素类 此类药物作用于真菌细胞壁，通过非竞争性抑制1，β葡聚糖合成酶，导致真菌细胞生长过程中细胞壁葡聚糖缺乏，渗透压失常而最终产生真菌细胞溶解。因哺乳动物无细胞壁，对人体的不良反应很小。所有棘白菌素类药物(卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净)口服给药生物利用度较低(卡泊芬净<% )，因此,必须静脉给药，且不能通过血脑屏障，新型隐球菌对其天然耐药，
对镰刀霉、赛多孢菌属、根霉属等罕见真菌无效。
卡泊芬净(caspofungin)是第一个被批准用于治疗由于不能耐受其它抗真
菌药物，或者其他抗真菌药物疗效不佳的侵袭性曲霉病的棘自菌素类抗真菌药物。
其不仅对念珠菌，曲霉等有良好的抑制活性，对于一些双相真菌如组织胞浆菌、
粗球孢子菌、皮炎芽生菌等也有抑制作用，但对新生隐球菌、镰刀霉、接合菌和
白吉利毛孢子菌等无活性。卡泊芬净对新生儿长期和渐进性念珠菌病有效且有很
好的耐受性，用于儿童挽救性治疗的结果还不确定。制剂用二醋酸盐单剂静脉滴
注70 mg，Cmax g/mL，T1/2 9～10 h。 适应证为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。
米卡芬净(micafungin)与卡泊芬净有相似的体外活性，体内抗侵袭性念珠
菌病和曲霉病有效。用于预防造血干细胞移植术患者的念珠菌感染及治疗食管念
珠菌感染，FDA已批准米卡芬净用于成人IFI治疗[16，17]。
阿尼芬净(anidulafungin)用于治疗严重的系统性真菌病，对临床念珠菌与
曲霉感染很有效，最近FDA批准阿尼芬净用于念珠菌引起的部分感染。
3 结语
随着侵袭性真菌病发病率的不断增加，临床实验室的各项检查技术也在不
断发展，其在侵袭性真菌病的早期诊断中发挥着越来越大的作用。同时，抗真菌
药物的研制速度在近些年明显加快，不断有更广谱、更高效、更安全的抗真菌药
物被引入临床，为侵袭性真菌感染的早期治疗提供了越来越有效的手段。然而病
原真菌的种类复杂，真菌感染的发生机制又往往涉及到机体免疫系统的受损，因