泛素蛋白酶体途径[课件参考]
泛素-蛋白酶体途径的组成和功能
泛素-蛋白酶体途径的组成和功能嘿，同学们！今天咱就来讲讲泛素-蛋白酶体途径，这可是个超级重要的知识点哦！泛素-蛋白酶体途径主要由泛素、泛素活化酶、泛素结合酶、泛素连接酶以及蛋白酶体这些家伙组成。
泛素就像是个小标签，活化酶把它激活，结合酶和连接酶再接力把这个标签贴到要被处理的蛋白质上，而蛋白酶体呢，就像是个强大的粉碎机，专门把被贴上标签的蛋白质给降解掉。
它的功能那可太重要啦！就好比一个公司里的清理部门，把那些没用的或者有问题的东西清理掉，保持公司的正常运转。
泛素-蛋白酶体途径可以调节蛋白质的水平和活性呀。
比如说，一些细胞周期相关的蛋白质，通过这个途径来精确控制它们的存在时间和数量，确保细胞分裂等过程有条不紊地进行，要是这个途径出了问题，那细胞不就乱套啦？这就好像一部精密的机器，每个零件都得在合适的时间和位置发挥作用。
再比如，一些受损的或者错误折叠的蛋白质，如果不及时清理掉，那不是会引发各种问题吗？就像家里的垃圾不及时扔掉，会滋生细菌、散发异味一样。
我给你们讲个真实的例子啊，在某些疾病中，比如癌症，这个途径可能就会出现异常。
癌细胞有时候会利用这个途径来逃避身体的监管，让自己能疯狂生长。
所以啊，研究这个途径对于理解疾病的发生机制和寻找治疗方法可太重要啦！想象一下，如果没有泛素-蛋白酶体途径，那细胞里的蛋白质不就乱成一团啦？就像没有交通规则的马路，到处都是混乱和拥堵。
所以说，这个途径真的是维持细胞内环境稳定的关键之一呀！同学们，明白了吗？可别小瞧了它哦！总之，泛素-蛋白酶体途径是细胞内一个至关重要的调节机制，它的作用广泛而深远，对于细胞的正常生理功能和疾病的发生发展都有着举足轻重的影响。
咱可得好好记住它呀！怎么样，是不是觉得很有意思呀？。
蛋白质的泛素化降解途径.pptx
1980
✓ Ciechanover、Hershko和Rose等人证明：APF-1 与泛素是同一物质。
1983 1987
✓ Ciechanover、Hershko和Rose等人发现3种新酶： 泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3， 并提出“多步骤泛素标记假说”。
✓ Goldberg 分 离 出 依 赖 ATP 并 降 解 泛 素 化 底 物 的 26S蛋白水解酶，命名为Proteasome（蛋白酶体）
4 蛋白质的泛素化降解过程
sbustrate Ub
Ub Ub Ub
Ub
Ub Ub Ub Ub
sbustrate Ub
20S
Ub Ub
Ub Ub Ub
Ub Ub Ub Ub
Ub
15
5 总结
➢ 蛋白质的泛素降解途径的发现历程 ➢ 泛素降解途径中的重要物质 ➢ 蛋白质泛素降解的具体过程
6 思考题
如何判断蛋白质是通过溶酶体体系降解还 是通过泛素化途径降解？
1
1 知识回顾
食物蛋白质
胃蛋白酶
多肽/胨
多种蛋白水解酶
氨基酸C端多肽
多种肽酶
氨基酸/短肽
food
2
1 知识回顾
10-20%
膜蛋白 细胞外蛋白
80-90%
异常蛋白
短寿蛋白
内质网相 关蛋白 长周期蛋白
溶酶体途径
氨
基
酸
/
小
泛？素化？途？径
肽
3
2 发现历程 Discovery process
1975
✓ Goldstein从牛胸腺中分离出一种具有标记待降解 靶蛋白作用的多肽 。
16
9
泛素降解途径
蛋白质降解的泛素—蛋白酶体途径泛素(ubiquitin，Ub)是76个氨基残基组成的小分子多肽，可以以共价结合的方式与蛋白质的赖氨酸相连。
蛋白质一旦接有泛素，称为发生泛素化(uhiquitylation)。
泛素化在A TP的参与下被三种酶依序催化，形成蛋白质与一条泛素聚合链相结合的复合结构，进入蛋白酶体，然后降解为肽段(图8—15A)。
此为生物大分子在胞质中降解的泛素—蛋白酶体途径(ubiquitim proteosome pathway)。
泛素化是一个具有普遍意义的免疫生物学现象。
例如第一章提到NF-~B激活中抑制成分I-~cB的降解，以及免疫调节一章中将提到细胞因子信号转导抑制蛋白(SOCS)对底物的作用，皆涉及这一泛素—蛋白酶体途径。
蛋白质泛素化系统由3个组分构成，一个称为泛素激活酶n，它可利用水解A TP释放的能量以其胱氨酸残基(Cys)的巯基与泛素C端的甘氨酸残基(Gly)形成高能硫酯键。
然后连接在殿上的泛素被转移到另一个泛素结合酶E2上，同时，被选中的靶蛋白与第三个组分即靶蛋白泛素连接酶E3结合(图8—15A)。
E2然后将与其连接的泛素转移到靶蛋白上，并与靶蛋白赖氨酸残基(Lys)—NH2基团形成异肽键(isopeptidebond)，E2被释放。
选择什么样的蛋白质进行泛素化主要取决于E2和E3。
内源性抗原在胞内的降解A．泛素蛋白酶体降解途径；B．泛素化的内源性被28S免疫蛋白酶体降解成肽段。
单个连接的泛素残基尚不足以引起底物降解，活细胞中有一系列的泛素残基可加到前一个泛素赖氨酸残基上，形成泛素聚合链(polyUb)，这一过程受细胞活性的调控。
连接到降解蛋白质底物上的多聚泛素链可为蛋白酶体提供识别的信号，也是调控蛋白质降解的环节之一。
内源性抗原肽依据该途径实施降解，具体涉及两个作用环路。
其一是泛素与底物结合，然后在分解酶(deconjugatmg enzyme)DUB的作用下重新游离，已如上述；二是结合有调节复合物的28S免疫蛋白酶体，对带有泛素聚合链的内源性抗原肽实施降解，然后再回复到19S 调节复合物及20S蛋白酶体，构成第二个环路。
泛素化蛋白酶体降解途径
泛素化蛋白酶体降解途径
泛素化蛋白酶体降解途径是一种重要的蛋白质降解途径，它能够将细胞内的蛋白质分解成小分子，以维持细胞内环境的稳定性。
本文将从泛素化蛋白酶体的结构、功能和调控等方面进行介绍。
泛素化蛋白酶体是一种由多个蛋白质组成的复合体，其中最重要的成分是泛素和泛素连接酶。
泛素是一种小分子蛋白质，它能够与目标蛋白质结合，形成泛素化的复合物。
泛素连接酶则是将泛素与目标蛋白质连接的酶。
泛素化的复合物会被识别并送入泛素化蛋白酶体中，经过一系列的酶解反应，最终被分解成小分子。
泛素化蛋白酶体的功能非常重要，它能够清除细胞内的异常蛋白质，维持细胞内环境的稳定性。
例如，当细胞内的蛋白质发生异常折叠或者氧化损伤时，泛素化蛋白酶体能够将其分解成小分子，以避免对细胞造成损伤。
此外，泛素化蛋白酶体还能够参与细胞周期的调控、免疫应答等生物学过程。
泛素化蛋白酶体的调控非常复杂，它受到多种信号通路的调控。
例如，热休克蛋白70（Hsp70）能够与泛素连接酶结合，促进泛素化蛋白酶体的形成。
另外，一些激素和细胞因子也能够调控泛素化蛋白酶体的活性。
此外，泛素化蛋白酶体的活性还受到细胞内钙离子浓度的影响。
泛素化蛋白酶体降解途径是一种非常重要的蛋白质降解途径，它能
够清除细胞内的异常蛋白质，维持细胞内环境的稳定性。
泛素化蛋白酶体的结构、功能和调控等方面都非常复杂，需要进一步的研究来深入了解其机制。
泛素-蛋白水解酶复合体通路与病毒侵染
（CFE /%B5 %-,1/2B,%0- ?042%-）JSC 结合结构域的蛋白质 C@WJ
［!M病毒免疫逃逸 病毒入侵细胞时， 受到宿主免疫系统的监控。研究表
明， 病毒逃避细胞免疫系统监控的机制主要与组织相容性复 的抗原呈递途径 合体 （G2Y0/ 5%3,0B04.2,%)%A%,7 B04.A1Z，G[D） 有关。目前发现， # 型 G[D 呈递的抗原肽段主要由 (88 产 生。在免 疫 反 应 和 应 答 中， 细 胞 因 子 刺 激 细 胞， 通 过 \2]F 细胞因 <ECE 信号传递途径激活 G[D 基因的表 达。同 时， 、 （ >G8:） 、 子， 如 W$S" ES$" A! $ !等诱导细胞表达 M 种 "亚基： " （>G89） 与" （GVD>"!） ， 它们能代替正常细胞 :I< 蛋白酶 #% :% " 体中具有催化活性的"亚基： 从而形成新的 :;< 水 !、 :、 #， " " " 解核心。此外， W$S" 8C:H $ 诱导表达 !!< 8C:H 异源二聚体， 代替覆盖在 :;< 蛋白酶体一端的 !=< 调节子， 并与上述新形 成的 :;< 水解核心以及 !=< 帽状结构一起形成 8C:H":;<"!=< 蛋白水解酶复合体。在正常细胞中， :;< 水解核心内存在 I 个活性位点， 其中两个活性位点优先在蛋白质疏水性氨基酸
［!］ 端则是松散的伸展结构 。
中图分类号
在正常代谢条件下， 细胞内蛋白的合成和降解具有高度 精确的时空调节与选择性。目前已发现多种蛋白质降解途 主要降解入胞蛋白和表面膜蛋白， 应急状 径： +( 溶酶体途径， 态下也降解细胞内蛋白， 尤其是结构蛋白， 但该途径对胞内 蛋白降解的特异性较低； 如高尔 C( 特殊细胞器的水解系统， 基体内 L7M! 水解酶、 线粒体内 N+ 蛋白酶、 植物叶绿体内 O’/ -( 细胞膜表面水解酶系统； @( O+<F+<7 蛋白酶家族； 7( FJI 等； 高度 保 守 的 泛 素/蛋 白 水 解 酶 复 合 体 通 路 （ BC;D?;E;A/F,&E7+/ 。BII 是细胞质和细胞核内依赖于 J6I， <&:7 F+E.G+H，BII） 非溶酶体途径的蛋白质降解通路， 高效并高度选择性地对细 胞内蛋白进行转换， 尤其降解短寿命的功能蛋白、 癌基因产 物和变性、 变构蛋白等， 应急状态下也降解细胞内的结构蛋 白。通过降解多种胞内蛋白， 细胞生长、 BII 参与细胞周期、 分化与凋亡、 细胞分泌与内吞、 信号转导、 转录调控、 P)J 修 复、 免疫应答及抗原呈递等多种生命活动过程， 该途径的异 常将导 致 一 系 列 疾 病， 尤其是恶性肿瘤与神经退行性疾
泛素化蛋白修饰课件
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圆柱瘤Cylindromatos也称 “头帕肿瘤综合症”(turban tumour syndrome), 其患者细 胞CYLD的两个等位基因都发 生了突变，结果使患者细胞中 CYLD丧失功能，导致核转录 因子NF-κB的过度活化；启动 基因的转录，导致细胞的过度 增殖
E3的种类
a. RING finger domain（SCF复合体，APC， MDM2， Parkin, 和c-Cb1）
b. U-box domain（CHIP) c. HECT domain（能与底物形成硫酯键) d. N-End Rule
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泛素化失调与肿瘤 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
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失调蛋白 底物
修饰
肿瘤类别
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SKP2
泛素连接酶Parkin的失活与帕金森氏症（AR-JP) 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
Current Opinion in Neurobiology 2004, 14:384–389 18
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细胞周期（poptosis） 转录调控（Transcriptional regulation） DNA修复（DNA repair） 免疫应答（Immune response） 蛋白质降解及质量控制（Protein
泛素化蛋白酶体降解途径
泛素化蛋白酶体降解途径一、引言泛素化蛋白酶体降解途径（Ubiquitin-Proteasome Pathway，UPP）是细胞内最主要的蛋白质降解途径之一。
它通过将泛素分子连接到待降解的蛋白质上，使其成为泛素化废弃物，然后被酶体中的泛素化蛋白酶体（Ubiquitin-Proteasome System，UPS）降解。
二、泛素化过程1. 泛素结构泛素是一种由76个氨基酸残基组成的小分子蛋白质。
它具有高度保守性，在不同物种中都存在。
2. 泛素连接酶（E1、E2、E3）在泛素化过程中，需要三种不同的酶来完成：泛素连接酶E1、泛素转移酶E2和泛素连接酶E3。
（1）E1：将游离状态下的泛素与ATP结合形成活性复合物，并将其转移至E2上。
（2）E2：接受来自E1的活性复合物，并将其传递给目标蛋白上的特定氨基酸残基。
（3）E3：通过与目标蛋白特定部位上的氨基酸残基结合，帮助E2将泛素转移至目标蛋白上。
3. 泛素化过程泛素化过程分为三个步骤：激活、转移和连接。
（1）激活：E1酶将游离状态下的泛素与ATP结合，形成活性复合物。
（2）转移：E2酶接受来自E1的活性复合物，并将其传递给目标蛋白上的特定氨基酸残基。
（3）连接：E3酶通过与目标蛋白特定部位上的氨基酸残基结合，帮助E2将泛素转移至目标蛋白上。
4. 泛素链泛素可以连接成不同长度和拓扑结构的链。
单一链和混合链都可以被识别和降解。
不同类型的泛素链会影响降解速率和选择性。
三、蛋白质降解1. UPS系统UPS系统是细胞内最主要的蛋白质降解途径之一。
它由两个主要部分组成：泛素化和蛋白酶体系统。
2. 蛋白酶体蛋白酶体是一个由多种酶和蛋白质组成的大分子复合物，它是细胞内最主要的蛋白质降解系统之一。
蛋白酶体中含有一个中空的核心结构，由多个亚基组成。
3. 泛素化蛋白酶体降解途径泛素化蛋白酶体降解途径是通过将泛素分子连接到待降解的蛋白质上，使其成为泛素化废弃物，然后被酶体中的泛素化蛋白酶体（UPS）降解。
Ubiquitin Proteasome Pathway 泛素途径
真核细胞内蛋白质降解的两条途径
1、不依赖ATP的溶酶体途径（无需能量，无选择性降解） 外来蛋白质、膜蛋白、胞内长寿蛋白质 组织蛋白酶 肽酶 肽 游离氨基酸 2、 依赖ATP的蛋白酶体途径（需能、高效、指向性很强） ATP 泛素化 短寿蛋白或异常蛋白+泛素 标记蛋白 蛋白酶体 肽酶 识别并降解蛋白质 肽链 游离氨基酸
UPP与疾病
• UPP与许多人类疾病有关。与泛素相关的疾病 可分为两种： • 一种是泛素体系酶的突变导致的功能丧失或者 目标底物蛋白识别基序的改变，而导致某种蛋 白的稳定。 • 另一种是目标蛋白功能不正常或加速降解的结 果。泛素蛋白酶体途径是细胞内环境稳定的关 键调节因素，细胞的许多重要蛋白都在此通路 的调控之下。 • 泛素蛋白酶体通路对细胞内信号转导及细胞生 长调控是一个很重要的调节因素,并与许多生 理及病理过程密切相关。
第二阶段：靶蛋白被26s蛋白酶体识别、降解。
• 靶蛋白在26s蛋白酶体的作用下， 由泛素介导的蛋白水解过程。泛 素在这一过程中释放出讯号，让 蛋白酶体分辨出有待降解的蛋白 质。 • 过程：进入26s蛋白酶体的底物蛋 白质被多次切割， 最终，被标记 的蛋白质被蛋白酶分解为3~22个 氨基酸残基的小肽、氨基酸以及 可重复利用的泛素。 • Plus：多泛素化后的蛋白质是如何 被蛋白酶体所识别的，还没有完 全弄清。
（一）泛素 （Ubiquitin 简称Ub）
1.组成： 泛素分子是由76个a.a组成的小蛋白，分子 量为8600，等电点PI为6.7。 2.结构： Ub分子大约87%的肽链通过氢键形成 二级结构，二级结构包括3个α-螺旋，5个β折叠（β-sheet），7个β-转角（β-turn）。