信号转导

细胞信号转导异常与疾病

细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。

细胞通讯主要有三种方式：

细胞间隙连接

膜表面分子接触通讯

化学通讯

信号转导（signal transduction）：指受体或能接受信号的其他成分（离子通道和细胞粘附分子）与信号作用，影响细胞内信使的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。

细胞信号转导系统由能接收信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白所组成

作用：调节代谢；实现细胞功能；调控细胞周期、分化、及存活

信号分子

物理信号：光、热、电流、机械信号（压力、张力、摩擦力，切应力）

化学信号：从结构上：短肽、蛋白质、气体分子、氨基酸、脂类等；从功能上：激素、神经递质、生长因子、细胞因子、细胞外基质。

特点：特异性；高效性；可被灭活。

分类：脂溶性和水溶性。

作用方式：内分泌；旁分泌；自分泌；内在分泌

细胞信号转导过程

膜受体信号转导系统调节的共同规律:

1.激活的膜受体通过胞内第二信使及信号转导蛋白网络传递信息

2.信号转导复合物使得信号的传递更加迅速、高校及更具特异性

信号转导复合物:同一信号通路中的多种蛋白成分通过各种形式结合形成一个复合物。如Src 同源性2域（SH2）磷酸化酪氨酸结合域（PTB）

控制信号转导蛋白活性的方式：

1.通过配体调节

使核受体具有转录活性

使受体酪氨酸激酶的酶激活

使受体型离子通道开放

细胞内信使分子激活细胞内

受体和蛋白激酶

2.通过G蛋白调节

3.通过可逆磷酸化调节

㈡信号对靶蛋白的调节

可逆性的磷酸化调节调节靶蛋白的基因表达

CST的主要通路举例

G蛋白介导的CST通路酶偶联受体介导的CST通路

受体丝氨酸/苏氨酸激酶

GPCR:指配体-受体复合物与靶蛋白的作用要通过与G蛋白的偶联在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。

受体丝氨酸/苏氨酸激酶

通过受体丝氨酸/苏氨酸激酶发挥作用的细胞外信号主要是转化生长因子β超家族的成员

Ras:肾素-血管紧张素系统G蛋白是细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结合蛋白，由α、β、γ三个不同亚基组成。激素与激素受体结合诱导GTP跟G蛋白结合的GDP进行交换结果激活位于信号传导途径中下游的腺苷酸环化酶。G蛋白将细胞外的第一信使肾上腺素等激素和细胞内的腺苷酸环化酶催化的腺苷酸环化生成的第二信使cAMP联系起来。G 蛋白具有内源GTP酶活性。

第三节细胞信号转导异常与疾病

一、受体、信号转导障碍与疾病

受体数量减少

受体亲和力降低

受体阻断型抗体的作用

受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷

受体功能缺陷

受体后信号转导蛋白的缺陷

㈠雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征

原因和机制：

AR减少和失活性突变

AIS可分为：◇男性假两性畸形

◇特发性无精症和少精症

◇延髓脊髓性肌萎缩

㈡胰岛素抵抗性糖尿病

I型糖尿病

由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。

II型糖尿病

由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。

1.遗传性胰岛素受体异常，包括

受体合成减少

受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸

受体PTK活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨酸，胞内区

PTK结构异常

2.自身免疫性胰岛素受体异常

血液中存在抗胰岛素受体的抗体

3.继发性胰岛素抵抗

如肥胖患者摄入过多，血糖升高，胰岛素浓度升高，长时间后由于下调作用是IR减少，导致对胰岛素敏感性降低

二、受体、信号转导过度激活与疾病

某些信号转导蛋白过度表达

某些信号转导蛋白组成型激活突变

刺激型抗受体抗体

如肢端肥大症和巨人症

三、多个环节的信号转导异常与疾病

㈠肿瘤

1.促细胞增殖的信号转导过强

⑴生长因子产生增多

多种肿瘤组织能分泌生长因子

⑵受体的改变

①某些生长因子受体表达异常增多

如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表

达

②突变使受体组成型激活

如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活

⑶细胞内信号转导蛋白的改变

如小G蛋白Ras的基因突变使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。

2.抑制细胞增殖的信号转导过弱

生长抑制因子受体减少、丧失

受体后信号转导通路异常

细胞的生长负调控机制减弱或丧失

高血压左心肌肥厚

促增殖信号增多：

牵张刺激

激素信号：NE、AngII、ET-1

局部体液因子：TGF，FGF

参与的信号途径：

细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高

PKC激活

激活MAPK家族的信号通路

激活PI-3K通路

第二节信号转导异常发生的原因和机制

㈠生物学因素

通过T oll样受体介导

在病原体感染和炎症反应中起重要作用

干扰细胞内信号转导通路

如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病

㈡理化因素

体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点机械刺激电离辐射

㈣免疫学因素

受体抗体产生的原因和机制

自身免疫性疾病：体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。

◇重症肌无力

◇自身免疫性甲状腺病

抗受体抗体的产生机制尚不清楚

二、信号转导异常的发生环节

配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。尿崩症