伊布利特新型抗心律失常药物的药理和药代动力学

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伊布利特(Ｉｂｕｔｉｌｉｄｅ)是一种新近推出的Ⅲ类抗心律失常药物,但其作用机制与其它的Ⅲ类抗心律失常药不同,更与其它类抗心律失常药作用机制不同。它即是β-肾上腺素受体拮抗剂的同系物,又是一种甲基磺胺类化合物。此药仅供静脉注射,主要用于快速转复心房颤动(房颤,ＡＦ)/心房扑动(房扑,ＡＦＬ),尤其对房扑效果更为显著。1995年12月,美国食品及药物管理局(ＦＤＡ)已批准其应用于临床。本文就伊布利特的药理作用、药代动力学、临床应用及不良反应等研究情况作一综述。

一、药理作用

(一)化学结构

富马酸伊布利特(ＦｕｍａｒａｔｅＩｂｕｔｉｌｉｄｅ),化学名为(±)-Ｎ-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐,是由美国普强公司研制开发的一种新型离子通道拮抗剂类抗心律失常药,1996年首次在美国上市,商品名Ｃｏｎｖｅｒｔ,另在德国等11个国家上市。文献[1]以甲磺酰苯胺为起始原料,在无水三氯化铝催化下,与丁二酸酐经Ｆｒｉｅｄｅｌ-Ｃｒａｆｔｓ反应制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸,在Ｎ,Ｎ-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑催化下与Ｎ-乙基庚胺缩合成酰胺,经四氢铝锂还原后,再与富马酸成盐得富马酸伊布利特,总收率17.6%。

(二)作用机制

伊布利特的结构与索他洛尔相似,均是甲基磺酰胺的衍生物。伊布利特具有延长复极的作用,属Ⅲ类抗心律失常药物。与其它Ⅲ类抗心律失常药物一样,它的基本作用原理是延长动作电位时间(ＡＰＤ),但有独特的作用特点。

1. 伊布利特抗心律失常作用的电生理基础

(1)抑制复极时Ｋ+外向电流(Ｉｋｒ):心肌细胞复极时Ｋ+外流是促进心肌细胞复极的主要离子流,Ｃａ2+和Ｎａ+内流和Ｋ+外流的相对速率决定了复极平台期的长短。细胞电生理证明伊布利特有抑制Ｋ+外向电流的作用,这也是本药作为Ⅲ类抗心律失常药物的理由。通过对Ｋ+外向电流的抑制,可延长心肌动作电位时限、延长ＱＴ间期和有效不应期。

(2)促进平台期缓慢内向Ｎａ+电流:这是本药独特的电生理特征,其他Ⅲ类抗心律失常药物无此作用。研究表明伊布利特在常用剂量下就具有促进缓慢Ｎａ+内流的作用,通过这一作用可延长动作电位时限、延长心肌的有效不应期和ＱＴ间期,减慢传导使折返激动不易形成,本药的这一作用使其终止ＡＦ和ＡＦＬ转复窦性心律的作用加强。在人的心房细胞实验中,伊布利特诱导的内向电流是通过Ｌ型钙通道的钠电流,可能介导其抗心律失常作用[2]。

(3)促进平台期内向Ｃａ2+内流:这是本药区别于其他Ⅲ类抗心律失常药物的另一个特点。在复极Ⅱ相时由于Ｃａ2+内流,抵消了部分Ｋ+外流的作用,使复极Ⅱ相出现平台期。最终Ｋ+外流速率超过Ｃａ2+内流,或Ｃａ2+内流停止使复极Ⅱ相结束。伊布利特通过促进Ｃａ2+内流,也可起到延长动作电位时限和延长ＱＴ间期的作用。由于ＡＰＤ延长,使Ｃａ2+在2相平台期内流增多,易诱发早期后除极,它是伊布利特致心律失常作用的机制之一[2,3]。

此外,本药尚有阻滞延迟的整流Ｋ+电流作用[4]。但本药的这一作用目前尚未发现与其临床抗心律失常作用之间的关系。

2.伊布利特对不同部位心肌组织的作用

(1)对窦房结的作用:动物实验发现[5],伊布利特降低家兔窦房结细胞的自律性及最大舒张电位的除极,延长动作电位时间(ＡＰＤ)。

(2)对心房肌的作用:伊布利特在延长ＡＰＤ同时,也同时延长心肌细胞的有效不应期(ＥＲＰ),其对心房ＥＲＰ的作用比心室更为明显(约为10倍)。Ｂａｓｋｉｎ等[6]报道,离体白鼬心房心室细胞实验中,伊布利特增加心房ＥＲＰ(90%～110%)比增加心室ＥＲＰ(10%～20%)更有效。提示药物终止房性心律失常可能比室性更为有效。

(3)对房室结的作用:临床应用中发现,伊布利特可延长ＡＨ间期、房室结文氏周期长度,房室结有效不应期明显延长。

(4)对希氏束-蒲肯野纤维系统的作用:试验表明,用药后,希氏束-蒲肯野纤维系统相对以及有效不应期均增加61%[7]。

(5)对心室肌的作用:动物实验结果表明,伊布利特可延长家兔心室肌有效不应期,延长豚鼠游离心室肌的动作电位时限和ＱＴ间期。近期动物试验中已证实,伊布利特对抑制室性心律失常也有作用,在狗的心肌梗死模型上伊布利特抑制心室颤动(以下简称室颤)和室性心动过速(以下简称室速)的发生,并降低室性心动过速/心室颤动时的除颤阈值[3]。Ｃｈｅｎ等[8]报道伊布利特延长狗的心室复极和增加心室复极离散度呈剂量依赖性和慢频率依赖性(ｒｅｖｅｒｓｅｒａｔｅｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ),心室肥厚在伊布利特的致心律失常中有重要作用。Ｗｏｏｄ等[9]对一组55例冠脉疾病患者的电生理研究中发现,使用伊布利特后有44%的患者不能再次诱发出单形型室速,且心室肌的ＥＲＰ、ＱＴｃ和心室单相ＡＰＤ均延长,呈剂量依赖性。

对旁路(ＡＰ)的作用:Ｋａｔｈｒｙｎ等[7]报道,伊布利特可延长房室结、希氏束-蒲肯野纤维系统和ＡＰ的不应期。旁路前传的有效不应期延长,可使ＡＰ前传阻滞。

3.对人整体的作用

人体研究表明,当伊布利特剂量为0.03ｍｇ/ｋｇ时,可延长ＡＨ间期、房室结文氏周期长度、心房和心室有效不应期、心房和心室单相动作电位时限和校正的ＱＴ间期(ＱＴｃ)[10]。虽然伊布利特可轻度减慢窦性心率和房室结传导,延长心房、心室有效不应期,但对正常心肌传导很少有影响。因而在治疗剂量时对心率、ＰＲ间期和ＱＲＳ时限无影响。在房扑患者中,应用伊布利特可延长扑动周期[11],减慢频率[12],有利于房扑的转复,对房颤患者作用相似。

伊布利特对血液动力学影响很小,可用于心功能不全的患者[3]。Ｓｔａｍｂｌｅｒ等[13]对一组左室射血分数(ＬＶＥＦ)<35%的病人静脉注射伊布利特后发现,患者的心输出量,平均动脉压和肺动脉楔嵌压与对照组相比无明显改变。

二、药代动力学

由于肝脏的首过代谢效应,伊布利特口服生物利用度低,因此无口服制剂,所以目前此药仅供静脉注射。其药物动力学与剂量呈线性相关。静脉用药后迅速分布于细胞外液,血浆分布容积为6.6～13.4Ｌ/ｍｉｎ。体循环廓清率高,其半衰期为2～12ｈ,平均为6ｈ。41%药物与血浆蛋白结合,主要通过肝脏代谢。除1个代谢产物外,其余7个代谢产物均无活性。代谢产物基本无药理作用。其代谢产物均无抗心律失常作用,主要通过尿液排出体外。主要代谢途径为庚基侧链氧化。因药物的肝内代谢的酶系尚未确定,所以难以评价与其它药物相互之间的作用。本药代谢不受地高辛、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂影响。大约5%～10%的药物以原型由尿排泄。肝脏功能受损时药物清除可能减少,作用时间会延长,因此在应用时需延长监测时间。

人体静脉滴注伊布利特所致的ＱＴ间期延长,与用药剂量、血药浓度和给药速度有关。最大ＱＴ间期延长随剂量和滴速而变化,最大剂量和最大滴速时ＱＴ间期延长最多。ＱＴ间期延长峰值出现在滴注结束时,2～6ｈ后又恢复至基线值,即用药前水平[14]。临床研究表明,伊布利特作用迅速,其延长ＱＴｃ的作用与血浆药物浓度成正相关,在10ｍｉｎ内快速静脉滴注伊布利特0.03ｍｇ/ｋｇ时或8ｈ内缓慢静脉滴注0.01ｍｇ/ｋｇ时,使ＱＴｃ延长36%和45%[15]。伊布利特与华法令、β受体阻断剂、钙离子拮抗剂无相互作用。在各种动物模型,心功能正常病人和有心功能不全病人上,伊布利特对血流动力学无负性作用,不加重心衰。临床研究也表明本药对心率、血压及其他血流动力学指标无明显影响,伊布利特无明显负性肌力作用,静脉滴注后原有心功能不良者心排出量、肺动脉压、肺毛细血管楔压等均无明显变化。

三、临床应用

(一)伊布利特对房颤/房扑的治疗伊布利特的抗心律失常临床研究始于90年代初,临床上主要用来转复房颤和房扑,多个临床试验已报道伊布利特转复房颤和房扑是有效的。大部分报告转复ＡＦ的成功率可达到30%～50%,转复ＡＦＬ的成功率可达到50%～70%甚至可高达80%～90%。伊布利特转复ＡＦ/ＡＦＬ的时间平均为19±15ｍｉｎ(3～70ｍｉｎ)。近80%病人病人多在治疗后30ｍｉｎ内转复至窦性。伊布利特对终止房扑效果更佳,但存在着发生多形性室速和ＴｄＰ的危险。

大部分资料研究表明年龄、性别、有无器质性心脏病(包括慢性心瓣膜病)、左室ＥＦ、以前服药(β阻滞剂、钙拮抗剂、地高辛)情况、血浆伊布利特浓度和ＱＴｃ延长程度对转律与否无预测作用。但Ｇｏｗｄａ等[16]发现,伊布利特转复ＡＦ/ＡＦＬ有种族差异。非洲人ＱＴｃ的延长较白种人明显,转复ＡＦ/ＡＦＬ更有效,但发生尖端扭转室速(ＴｄＰ)的风险也随之增加。Ａｎｔｏｎｉｃｅｌｌｉ等[17]在80多岁的人群中研究发现伊布利特0.87ｍｇ,10ｍｉｎ静注,可使房扑快速转复,转复成功率为75.9%,平均转复时间为31±20ｍｉｎ。但ＴｄＰ发生率为6.9%,且均为女性。

ＱＴｃ延长不能预示心律失常的终止,但是心律失常的终止与其持续时间有关。房颤患者如房颤持续时间短、左房较小则复律成功率高,而房扑患者无此规律。伊布利特对收缩压、舒张压