新药的临床前实验
新药临床前评价教程(药理与毒理学评价部分)
新药临床前评价教程(药理与毒理学评价部分)新药临床前评价是新药研发过程中非常重要的一环，其目的是通过对新药的药理和毒理学评价，全面了解新药的作用机制、药效和毒性，为后续临床试验和临床使用提供科学依据。
药理学评价主要包括药效学和药代动力学，而毒理学评价主要包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖与发育毒性、肿瘤毒性、遗传毒性等内容。
下面将结合国内外的最新研究成果，详细介绍新药临床前药理与毒理学评价方法。
一、药理学评价1.药效学评价药效学评价是评价新药的药物作用机制和药效的重要手段。
常用的方法包括体内实验、体外实验、慢性实验、转基因动物实验等。
其中，转基因动物模型能够模拟人类疾病的发生过程，对评价新药的药效具有重要意义。
2.药代动力学评价药代动力学评价是评价新药在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，对指导新药的给药方案和药物浓度监测具有重要意义。
评价方法包括动物药代动力学实验、体外细胞实验、体外酶动力学实验等。
二、毒理学评价1.急性毒性评价急性毒性评价是评价新药在短期内对机体产生的毒性作用，常用的方法包括LD50实验、急性毒性试验、致死毒性试验等。
根据国家食品药品监督管理局的相关规定，LD50值是衡量急性毒性的重要指标，要求对新药进行急性毒性试验，确保其在临床应用过程中不会对患者产生严重的毒性作用。
2.亚急性毒性评价亚急性毒性评价是评价新药在较长时间内连续给药后对机体产生的毒性作用。
常用的方法包括亚急性毒性试验、体外毒性实验、饲料添加试验等。
通过对新药进行亚急性毒性评价，可以及时发现新药的潜在毒性作用，为后续临床试验提供重要依据。
3.慢性毒性评价慢性毒性评价是评价新药在长期连续给药后对机体产生的毒性作用。
常用的方法包括慢性毒性试验、长期持续给药试验、病理解剖分析等。
慢性毒性评价是确保新药在长期临床应用中不会对患者产生慢性毒性作用的重要手段。
4.生殖与发育毒性评价生殖与发育毒性评价是评价新药对生殖系统和胚胎发育的毒性作用。
新药研发临床实验的目的
新药研发临床实验的目的新药研发是医药行业中的重要环节，临床实验被视为评估新药安全性和疗效的关键步骤。
本文将探讨新药研发临床实验的目的，以及为何这一步骤至关重要。
一、引言新药研发是现代医药领域的核心任务之一。
随着科学技术的日益发展，越来越多的新药进入试验阶段。
而临床实验则是新药研发过程中不可或缺的环节，它的目的是为了评估新药在人体内的安全性和疗效。
二、评估新药的安全性新药研发之初，需要通过临床实验来评估其在人体内的安全性。
这是因为在动物试验阶段，虽然可以初步确定一种药物的药理特性和剂量范围，但人体与动物的生理差异仍然存在。
因此，临床实验能够更准确地判断新药对人体的潜在毒性，以此来保障人类患者的安全。
三、评估新药的疗效除了安全性，临床实验还用于评估新药的疗效。
在试验过程中，患者将接受一定的药物治疗，以评估新药对疾病的治疗效果。
通过统计分析，可以判断新药对治疗对象的有效性和可行性，进而为新药的进一步研发提供参考。
四、确定最佳剂量和用法除了评估安全性和疗效外，临床实验还有助于确定新药的最佳剂量和用法。
在试验中，研究人员会根据病人的具体情况，尝试不同的药物剂量和给药途径，以确定最佳的治疗方案。
这将为后续的治疗提供指导，提高药物治疗的成功率。
五、为新药上市提供依据成功完成临床实验后，研究人员将根据试验结果，提交相关数据和报告给药监部门，申请新药上市。
临床实验的目的之一就是为新药上市提供充分的证据和依据。
只有通过严格的临床实验，才能确保新药真正具备疗效，对患者产生积极作用。
六、结论新药研发临床实验的目的在于评估新药在人体内的安全性和疗效。
通过这一过程，可以为新药的进一步研发提供重要指导，并为新药的上市提供必要的证据和依据。
临床实验的严谨性和可靠性直接关系到新药的质量和安全性，因此一定要严格遵守实验规范和伦理要求，确保研究的可靠性和科学性。
参考文献：1. Ibrahim NK, Yagi SM, Nasr AO. Clinical trial: the importance of ensuring a safe and efficient drug development process. Medicine***********************;1(1):122–127.2. Pinto Lopez L. Drug development in Latin America: A Review of Clinical Trials in Oncology. Value Health. 2015 Nov;18(7):A465.。
新药临床前毒理学研究2024
引言概述：新药临床前毒理学研究是药物研发过程中至关重要的一环。
通过对新药在动物体内的毒理学特性和安全性进行评估，可以为其进一步的临床试验和上市提供科学依据。
本文将从毒理学研究的目的、研究内容、实验方法、数据分析以及应用前景等方面综述新药临床前毒理学研究的重要性和相关内容。
一、毒理学研究的目的1.评估新药对生物体的潜在危害性2.确定新药的安全剂量范围3.预测新药在人体内的代谢和排泄途径4.制定药物给药方案和用药指导二、毒理学研究的内容1.急性毒性研究a.定义急性毒性指标和评估标准b.通过动物实验确定新药的急性毒性LD50值c.分析急性毒性实验结果2.亚急性和亚慢性毒性研究a.设计长期给药试验方案b.分析药物在长期内对动物生理和生化参数的影响c.评估新药在动物体内的累积毒性3.慢性毒性和致癌性研究a.设计长期致癌试验方案b.评估新药对动物的慢性毒性和致癌潜能c.分析动物实验结果，判断人类的致癌风险4.生殖和发育毒性研究a.评估新药对动物生殖系统的影响b.分析新药对动物繁殖和发育的潜在风险c.预测新药在人类中的生殖和发育效应5.免疫和致敏毒性研究a.评估新药对动物免疫系统的影响b.分析新药对动物过敏反应和免疫功能的潜在影响c.预测新药在人类中的免疫和致敏毒性三、实验方法1.动物模型的选择和建立2.药物给药途径和剂量的确定3.动物观察和记录方法4.生理和生化参数的测定5.病理组织学分析方法四、数据分析1.统计分析方法的选择2.数据可视化和解读3.制定毒性风险评估报告五、应用前景1.提高新药研发的安全性和效率2.预测新药在人体内的药代动力学和薄弱环节3.优化给药方案，制定个体化用药策略4.为新药上市提供科学依据和合规证据5.促进临床药物监管和药物安全监测体系的建立总结：新药临床前毒理学研究是新药研发不可或缺的环节，通过对药物在动物体内的毒理学特性和安全性进行评估，可以为进一步的临床试验和药物上市提供科学依据。
新药临床前研究方法
应取注射部位的血管、周围组织行病理组织检查；必要时行恢复期观察。
过敏性试验：全身过敏：白色豚鼠 阳性对照药：10％人血白蛋白或新鲜 蛋清 皮肤过敏：白色豚鼠 阳性对照药：2，4－二硝基氯代苯 1％致敏浓度 0.1％激发浓度 溶血性试验 试管观察法
18
动物实验中“3R”原则
减少（Reduction）
13
* p<0.05
三 、毒理学研究
1）急性毒性（Acute toxicology）
2）长期毒性（Chronic toxicology）
3）特殊毒性（Special Test）
14
1）急性毒性试验
（1）LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次
给药后动物的毒性反应并测定其LD50。 （2）最大给药量试验 如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出LD50时，可 做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途 径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一 日内2～3次给予动物。
11
举例： jervine m/z: 426.3008
化合物离子流图
化合物标准曲线
12
药时曲线及药代参数
介芬胺在大鼠体内代谢的血药浓度-时间曲线
35 30
血药浓度 μ g/L
25 20 15 10 5 0 0 5 15 30 45 60 120 给药时间/ m i n 180 300
人参组 空白组
2.最大效应（Emax）:效应增加到一定程度后，继续增加药物效应不再增强，这
一极限即为最大效应，也称效能。
3.半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的药物剂量。
4
药物代谢动力学
药物体内代谢过程包括：吸收、分布、代谢、排泄。
新药临床前研究方法
14319.8*
9469.45
* p<0.05
66.1283
0.03939
13
三 、毒理学研究
1）急性毒性（Acute toxicology） 2）长期毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（Special Test）
14
1）急性毒性试验
（1）LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次 给药后动物的毒性反应并测定其LD50。
一极限即为最大效应，也称效能。 3.半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的药物剂量。
4
药物代谢动力学
药物体内代谢过程包括：吸收、分布、代谢、排泄。
1.消除半衰期(half time t1/2 ):血浆药物浓度下降一半所需时间。 2.生物利用度(bioavailability):药物到达全身血液循环的百分率。受给方式的影响。 3.最大血液浓度(Cmax):药物在血浆中的最大浓度。 4. 达峰时间 (Tmax):药物达到Cmax所需的时间。
8
二、新药药理学研究
1 药效学试验:
（1）试验分组：各种试验至少应设三个剂量组，剂量选择应合理， 尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特 殊情况下，可适当减少剂量组。
（2）给药途径：应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途 径进行试验，但应说明原因。
（3）对照：主要药效学研究应设对照组，包括： a 正常动物空白对照组； b 模型动物对照组 c 阳性药物对照组
过敏性试验：全身过敏：白色豚鼠 阳性对照药：10％人血白蛋白或新鲜 蛋清 皮肤过敏：白色豚鼠 阳性对照药：2，4－二硝基氯代苯 1％致敏浓度 0.1％激发浓度
溶血性试验 试管观察法
新药药效评价与临床前研究
新药药效评价与临床前研究随着生物制药的发展，新药开发研究取得了长足进展。
其中，药效评价和临床前研究是新药研发中非常重要的环节，关乎着新药的研发进度和临床应用前景。
本文将从药效评价和临床前研究两个方面，谈谈新药研发中的关键环节。
一、药效评价药效评价是一项非常关键的工作，它是新药研发的重点和难点。
药效评价主要分为体外评价和体内评价两个部分。
其中，体外评价主要通过体外细胞实验、分子生物学实验等手段，来评估新药分子对靶点的亲和性和选择性。
而体内评价则包括动物模型实验和临床前阶段的药效评估等。
动物模型实验是以动物为研究对象，通过模拟疾病状态进行药效评价。
它具有操作简单、多样性强、重复性好等优点，并被广泛应用于药效评价工作中。
但同时，动物模型存在着与人体差异大、预测能力弱等缺点，因此不能完全代替人体药效评估。
因此，临床前阶段的药效评估显得尤为重要。
临床前阶段的药效评估主要包括药物代谢动力学、药物毒性研究等工作。
药物代谢动力学是对药物在体内的代谢过程进行研究，能够为新药的药效和药代动力学评估提供数据支持。
而药物毒性研究则是对新药的毒性进行评估，包括了急性毒性试验、慢性毒性试验等。
这一环节需要严格按照规范操作，确保药物的安全性和有效性。
总而言之，在药效评价方面，我们需要结合体外评价、动物模型实验和临床前阶段的药效评估工作，全面了解新药的药效和药代动力学性质，为后续临床应用做好充分的准备工作。
二、临床前研究临床前研究包括了药理学、毒理学、药代动力学和安全性等多个方面，它是新药研发中的重要环节。
其中，药理学是对药物与生物体的相互作用进行研究，以期预测药物的效用。
而毒理学则是对药物与生物体不良反应之间的关系进行研究，以预测药物的毒性。
药代动力学是对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程进行研究，以便评估药物的药代动力学性质。
安全性研究则是对药物毒性、耐受性等方面进行评估，以便为药物注册申请提供数据支持。
在临床前研究中，我们需要投入大量时间和资金进行研究，以便评估新药的效用和安全性，减少临床试验带来的安全风险。
新药研发临床前安全性评价
新药研发临床前安全性评价新药研发临床前安全性评价是一项非常重要的工作，它旨在评估新药在人体内使用的安全性，以确保新药在进入临床试验阶段之前不会对患者造成不必要的风险。
新药研发临床前安全性评价可以分为临床前药理学评价、安全性毒理学评价和药代动力学评价。
首先，临床前药理学评价是评估新药在体内作用机制和药理学特性的重要步骤。
通过临床前药理学评价可以确定新药的药物靶点、作用途径和药物代谢途径，并预测其在人体内可能的药效和药效学特性。
临床前药理学评价通常通过体外实验和动物实验进行，包括分子生物学实验、细胞实验、动物模型实验等。
通过这些实验的结果，可以初步判断新药的效能和安全性。
其次，安全性毒理学评价是评估新药在动物体内是否具有潜在的毒性和不良反应的重要步骤。
安全性毒理学评价通常包括急性毒性实验、亚急性毒性实验和慢性毒性实验等。
这些实验通过给动物不同剂量的新药进行观察和检测，评估新药对动物器官、组织和生理功能的影响。
此外，还会进行生殖毒性实验和致癌性实验等，以评估新药对动物繁殖能力和致癌潜能的影响。
通过安全性毒理学评价，可以初步判断新药是否具有潜在的毒性和安全性问题。
最后，药代动力学评价是评估新药在体内代谢和排泄过程中的动力学参数的重要步骤。
药代动力学评价包括吸收动力学、分布动力学、代谢动力学和排泄动力学等。
通过对新药在体内的代谢和排泄过程进行动力学研究，可以了解新药在体内的药物浓度和药代动力学参数，判断其在人体内的药效和安全性。
药代动力学评价通常通过体外实验和动物实验进行，包括体外代谢实验、体外药代动力学实验和动物药代动力学实验等。
总之，新药研发临床前安全性评价是一个多方面、多学科的综合工作，需要结合临床前药理学评价、安全性毒理学评价和药代动力学评价等方面的研究结果。
只有通过全面、科学和严格的评价，才能确保新药在进入临床试验阶段之前的安全性，为新药研发的后续工作提供可靠的依据。
新药临床前的研究
一、临床前研究1.研究开发（一般 2-3年）实验室研究，寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物。
1药物靶点的发现及确认这是所有工作的起点，只有确定了靶点，后续所有的工作才有展开的依据。
2化合物的筛选与合成根据靶点的空间结构，从虚拟化合物库中筛选一系列可匹配的分子结构，合成这些化合物，它们被称为先导化合物。
3活性化合物的验证与优化不是所有先导化合物都能符合要求，在这个阶段需要通过体外细胞试验验证，初步筛选出活性高、毒性低的化合物，并根据构效关系进行结构优化，这些化合物称为药物候选物。
同时也存在一个化合物对目标 A 靶点没有作用，却有可能对其他的 B 靶点、C 靶点有非常好活性的情况，暂且不表。
2.临床前实验（一般 2-4年）这一阶的段目的，一是评估药物的药理和毒理作用，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况（ADME）。
二是进行生产工艺、质量控制、稳定性等研究（CMC）。
第一部分的实验需要在动物层面展开，细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。
这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。
第二部分需要在符合GMP要求的车间完成。
1药理学研究包括：药效学、药动学2毒理学研究急毒、长毒、生殖毒性，致癌、致畸、致突变情况3制剂的开发总不能弄点化合物就直接往嘴里倒吧，制剂开发是药物应用的一个重要环节。
比如有的药口服吸收很差，就需要开发为注射剂。
有的药在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。
有的化合物溶解性不好，这也可以通过制剂来部分解决这个问题。
还有的需要局部给药，就需要通过制剂开发成雾化剂、膏剂等。
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3．给药剂量
低剂量组应能找出动物的安全剂量范围。
中剂量组应是动物产生轻微的或中等度的反应。 高剂量组应能充分显示新药长期重复给药时毒副反应 的特点。 可先用少量动物进行选择剂量的预实验。
4．给药周期
根据临床用药时间长短决定动物长期毒性实验 的给药期限是国际上普遍接受的原则。 西药是临床给药周期的3~4倍。
动物模型。
一般实验常用雄性动物或雌雄动物各半，但要研究药物致
畸作用或药物对雌性生殖系统作用时，应选雌性动物。
试管内实验、离体组织器官可作为药物筛选模型，但其基 本反应性质应与整体动物一致。 选用与人体疾病相似的自发性或人工制作的动物病理模型， 在评价药物作用时比一般正常动物更接近实际情况
为使临床前药效与人体药效接近，应尽量选用两种以上的
动物，而且应该用公认的与人体接近的动物。
（二）剂量
应作多种剂量的药效反应，从不起作用的剂量做起，做到
接近完全反应的剂量，绘制剂量效应曲线，求得半数有效 剂量（ED50）。
尤其要注意无毒副反应及人体能耐受情况下的新药的药效。
对药物的药效与毒性进行联合评价更为合理，如用 LD50/ED50、LD99/ED1、LD95/ED5等指标，我们需要的是 高效低毒的药物。
3.吸收实验
静脉外给药时要做吸收实验，用于提供吸收速率和吸 收程度。
4．排泄实验
要提供排泄途径、排泄速率、程度、排泄量等，至少要做尿、粪、 胆汁中的排泄。
5．全身分布实验
至少测定心、肝、脾、肾、胃肠道、生殖器、脑、体脂、骨骼肌 等组织中的分布。
6．血浆蛋白结合试验
尽可能选用和药理实验同种的动物进行，提供该药的血浆蛋白结 合率。
第五章 新药的临床前实验
华北煤炭医学院 预防医学系
金玉兰 副教授
第五章 新药的临床前实验
新药一般是指含有新的化学物质的药品，所谓新的化
学物质是指以往没有正式作为药用过的化学物质。
我国卫生部新药审批办法对新药的定义为“新药系指 在我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改 变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂， 也按新药管理。”
的影响。
第三类指标是个别药物所特殊需要观察的指标，如有
的药物需要观察对眼睛和耳朵的毒性。
五、正确评价新药临床前实验的预测价值
1．由于种属的差异，对于同一种药物，实验动物不论
药效、药理，还是毒理作用反应，与人类会有差异，
有些反应只出现于人类，有些反应只出现于动物，有 些反应人和动物的程度不同。 2．实验动物多系实验室培育的品种，反应比较单一。 3．实验动物数量有限，有些发生率低的毒性反应在动
应。
我国《新药审批办法》中规定各种药理作用的
新药都要用产生主要药效的剂量和给药途径 （溶于水的药物应静脉注射）对清醒或麻醉动 物进行以下一般药理研究。
《新药审批办法》中规定的药理作用研究
1．神经系统
仔细观察给药后的活动情况和行为变化。
2．心血管系统
观察记录心率、心电图、血压等的影响。
3．呼吸系统
《新药审批办法》中要求新药药效学研究有两种以上的剂
量及不同给药方法。
（三）对照
对照的原则是实验研究的基本原则。
新药的药效须与空白对照和标准药物进行对照
比较。
应将实验动物随机的分配到新药组和对照组中。
实验结果须经统计处理。
二、一般药理研究
指对新药进行主要药效以外的广泛药理作用的
研究，以了解新药的全面的药理作用和不良反
因此，即便是细致、周全的临床前实验，但用于人时总 是不可避免地要冒一定的风险。
思考题：
1.临床前研究包括哪几项内容？
2.一般毒性实验和特殊毒性实验分别包括哪几项？
我国的新药分为中药、化学药品、生物制品三大类。
新药上市前的研究和评价
临床前研究
临床研究
临床前研究
药学研究
药效学研究
一般药理学研究 药代动力学研究 药理机制研究 毒理学研究：主要包括主要急性毒性、慢性毒性和特殊
毒性研究。
一、主要药效学研究
指对新药预期用于临床的药理作用的研究，即
大动物可按50%等量递增，求出近似致死量和
最大耐受量。
4．ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ察期限
连续观察1~2周，对于毒性症状出现较缓慢的，
应延长观察期。详细记录动物急性反应情况和
死亡情况。
（二）长期毒性实验
长期毒性实验是指反复多次给药，观察受试动
物对药物的毒性反应，一般指连续给药14天以
上。
1．动物
2．给药途径
一般要求同临床给药途径。
对新药预期用于预防、治疗、诊断作用的研究。
（一）动物及动物模型
选择动物的基本原则：
选择对研究药物的反应与人接近的动物。
根据研究目的选择相应的种属、性别、年龄等动
物或动物模型。 一般实验常用成年动物，但研究药物对生长、发 育的作用时，应选幼年动物，而研究药物的抗衰 老作用，则要用老年动物或衰老过程较快的衰老
物实验中难以发现。
4．动物实验中采用大剂量的做法与临床用药相差甚远。
在新药临床前实验中重要的是在整体条件下，在接近治
疗剂量时所出现的作用。 5．动物对不同药物的反应不同，药物在精神行为方面的 作用，动物实验难以反映。 6．由于人们对新药认识的局限性，现有的评价手段必然
或多或少地不能适应新药评价的需求。
7．尽可能测定绝对生物利用度 8．生殖实验阳性者，应研究羊水和胎儿体内的药物分布。
四、毒理学研究
一般毒性实验：急性毒性试验、长期毒性实验。
特殊毒性实验：生殖实验、致突变实验、致癌
实验、依赖性实验、过敏实验、光敏实验等。
（一）急性毒性实验
1．实验动物
急性毒性实验应在两种以上动物中进行，其中一种至
1.单剂给药的药代动力学分析
应尽可能选用和药理试验同种的动物进行，选一种动 物做高、中、低三种剂量对动力学参数的影响。
2.血药时程的数学模型及其参数
要提供全身清除率、AUC、VD、 Cmax、tmax、t1/2β及 有关转运速率常数等参数。实验观察期最好用>5t1/2β， 不要<3t1/2β。
5．实验药品
毒性实验应与药效实验、药理实验及临床实验 的用药属同一批或同一质量标准。
6．观察指标 第一类指标是任何新药都必须观察的指标，如一般特 征、体重、外观、行为、尿常规、心、肝、肾功能、 及重要器官的肉眼观察和病理检查。 第二类指标是不同类别药物分别需要观察的指标，如 麻醉性镇痛药需要观察成瘾性，造血系统药物要观察 对骨髓的影响，利尿药要观察对水盐代谢及酸碱平衡
少是啮齿类动物。原则上应为年轻的成年动物。动物 的性别要求雌雄各半，雌性动物应为未孕未育者。
2．给药途径
新药的急性毒性实验应采取几种给药途径，其中必须
包括临床给药途径。我国《新药审批办法》中要求两
种途径，其中之一是临床途径，另一条是静脉途径。
3．剂量
啮齿类动物一般分4~6个剂量组，求出LD50。
测试对呼吸频率和深度的影响。
三、药代动力学研究
它包括吸收、分布、代谢、排泄等基本情况及其动力
学过程。
药代动力学研究不仅可以作为新药临床实验设计合理 用药方案时的参考，而且药物代谢的基本参数可以直 接、间接的反应药物的疗效。 我国《新药审批办法》中对新药临床前药理评价时的
药代动力学研究要求做吸收、分布和排泄的研究。