Tau的异常磷酸化与Tau病
神经退行性疾病与蛋白质聚集现象相关
神经退行性疾病与蛋白质聚集现象相关近年来，神经退行性疾病成为了全球范围内的一个严重健康问题。
许多研究表明，神经退行性疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）、帕金森病（Parkinson's disease）和亨廷顿舞蹈病（Huntington's disease）等，与异常的蛋白质聚集现象密切相关。
这一发现引发了对蛋白质聚集对神经退行性疾病发展的作用的深入研究。
蛋白质聚集是指在生物体内，蛋白质分子失去正常的构象，由于环境或基因突变的影响，发生异常聚集形成堆积物。
这些堆积物通常富含β-淀粉样结构，形成蛋白质聚集现象，进而干扰正常的细胞功能。
许多神经退行性疾病患者在病变组织中发现了这些异常的蛋白质聚集物。
对于不同的神经退行性疾病，异常聚集的蛋白质种类和位置有所不同，但它们共同诱导了细胞功能障碍和神经元死亡。
首先，让我们来看看阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）和蛋白质聚集的关系。
在阿尔茨海默病患者的大脑中，β-淀粉样蛋白（β-amyloid）和Tau蛋白是最常见的异常聚集物。
β-淀粉样蛋白是由β-淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein）生成的，而Tau蛋白则是神经元支持骨架的关键成分。
β-淀粉样蛋白聚集形成的斑块被认为是阿尔茨海默病的主要病理特征，并且与神经元死亡和记忆损失紧密相关。
同时，Tau蛋白的异常磷酸化和聚集也被认为是神经退行性疾病发展的重要因素。
接下来，我们转向帕金森病（Parkinson's disease）。
在帕金森病患者的大脑中，主要异常聚集物为α-突触核蛋白（α-synuclein）形成的Lewy小体。
α-突触核蛋白是一种神经元膜蛋白，在正常情况下在突触前区域发挥调节突触可塑性和神经递质释放的作用。
然而，在帕金森病中，α-突触核蛋白异常聚集形成Lewy小体，引发了神经毒性和神经元丧失。
tau蛋白过度磷酸化及高脂血症对β淀粉样蛋白生成的影响
第四军医人学硕士学位论文】型１ＡＰＰ及Ａ０的代调｝ＭａｋｏｔｏＨｉｇｕｃｈｉ，Ｎｏｂｕｈｉｓａ１ｗａｔａａ１１ｄＴａｋａｏｍｉＣ．Ｓａｉｄｏ．ＵｎｄｅｒＳｔａｎｄｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓｉｎＡｌＺ｜ｌｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓｔｏｗａｒｄｔｈｅｒ印ｅｕｔｉｃｉｎｔｅｒｖｅｎｔｊｏｎｓ．ＢｊｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｊｏｐｂ，５ｊｃａＡｃｔａ（ＢＢＡ）－Ｐｒｏｌｅｊｎｓ＆Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２００５，ＶｂＪ１７５１，１，６０一６７）图２ＡＰＰ分子跨膜结构及分泌酶作用位点ＤｅｎｎｉｓＪ．Ｓｅｌｋｏｅ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｉ’ｓｄｉｓｅａｓｅｉｓａｓｙｎａｐ帕ｃｆａｉｌｕｒｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ２００２ｖｏｌ２９８．２５．７８９．７９１．）第四军医大学硕士学位论文Ｆｉｇ３Ｅｆｆｅ§耋琶型囊雾善鼍』薹茎孽弄囊尹毒羟ｇ冀毫≮蠹馨雾疃彝目萼｛｛！；｛毫；氕ｐ１可ｎ；嚣羹姜ｌＨｒＬ４２鱼晴攀名挛皇ｉ罚重吒ｌ澄橐囊善ｉ蔷挂号薛ｌｍ墓鬻哗蒌琴毒薹耋型萎：薹墨霎藿塞矍￡妻美；霉薹饕ｉ毛矿；雩套车引朝！锤毒ｉ耋吁１１一目。
蠹器§鑫！？；篓蒜壤晦絮嚯粥！ｌ疑浚缙ｌ？。
黎隹捅即产生离瞪盈璺粪菲攀溜漤调节，说明非甾体类抗炎药的作用机制之一是通过ＭＡＰＫ信号系统作用的【２８１。
２．４．４引起突触功能障碍很多证据表明，早期ＡＤ的记忆障碍起始于海马突触的细微改变。
病史为２—４年的ＡＤ患者颞叶和前脑皮层的形态学定量研究显示，脑中突触密度降低２５％一３５％，突触数目降低１５％一３５％。
同时ＡＤ患者的认知障碍程度还和海马和相关皮层的突触囊泡蛋白突触体素的多少相关，在轻微认知障碍和轻度ＡＤ患者皮层中突触体素的免疫活性比同龄对照组降低２５％。
在２—３个月的ＡＰＰ转基因鼠脑中突触体素阳性的突触前终末和微管相关蛋白阳性神经元降低３０％，且出现在ＡＢ斑块出现之前。
在多个ＡＰＰ转基因小鼠系中显示海马有明显的基础突触递质和／或长时程增强（与突触可塑性相关的电生理指标）不足，如在Ｖ７１７Ｒ心Ｐ转基因鼠脑海马脑片中，基础突触递质有４０％丧失。
老年痴呆症发病机制
老年痴呆症发病机制你知道老年痴呆症的原因是什么吗?老年痴呆症日常生活工作能力持续下降，并严重到影响患者日常工作和社会活动的程度。
这种退行性脑功能障碍持续发展，最终出现痴呆。
下面就让店铺告诉你老年痴呆症发病机制，欢迎参阅老年痴呆症发病机制β淀粉样蛋白级联学说该学说认为AD患者可能是由于淀粉样蛋白前体基因和早老素基因等的突变，导致Aβ异常分泌和产生过多，在脑组织内沉积，对周围的突触和神经元具有毒性作用，可破坏突触膜，最终引起神经细胞死亡。
Aβ沉积导致AD的其他病理变化，是AD发病的核心环节。
减少Aβ的形成，抑制Aβ的沉积，是预防和治疗AD的根本途径。
中枢胆碱能损伤胆碱能神经递质是脑组织中的重要化学物质，发生阿尔茨海默病时脑内的胆碱能神经元减少，导致乙酰胆碱(ACh)合成、储存和释放减少，进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。
在阿尔茨海默病的发病机制中，此学说是目前较为公认的阿尔茨海默病的发病机制。
这也是目前阿尔茨海默病治疗获得有限疗效的重要基础。
兴奋性氨基酸毒性学说兴奋性氨基酸，尤其是谷氨酸(Glu)的兴奋性神经毒性作用越来越受到关注。
谷氨酸及谷氨酸受体参与了神经元的兴奋性突触传递，调节多种形式的学习和记忆过程等。
谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，具有重要生理功能，如大量释放可以造成组织损伤。
现有研究提示，AD脑内谷氨酸功能亢进，造成神经元损伤，从而产生认知功能缺陷。
Tau蛋白学说微管系统是神经细胞的骨架成分，参与多种细胞功能。
微管是由微管蛋白和微管相关蛋白组成，Tau蛋白是一种含量最高的微管相关蛋白。
在AD患者脑内，Tau蛋白异常过度磷酸化，并聚集成双螺旋丝形式，与微管蛋白的结合力降低，失去了促进微管形成和维持微管稳定的作用。
异常磷酸化Tau蛋白的病理性沉积，导致了神经原纤维缠结(NFTs)的形成，而NFT可作为大脑早老化的标志。
AD患者较正常老年人脑内NFT数目更多、分布更广。
tau蛋白的名词解释
tau蛋白的名词解释在神经科学领域，Tau蛋白是一种与神经退行性疾病密切相关的蛋白质。
Tau 蛋白在人类大脑中起着关键的作用，它们稳定着纺锤体微管，并且帮助维持神经元的结构和功能。
然而，当Tau蛋白异常聚集和沉积时，就会导致神经退行性疾病的发生，如阿尔茨海默氏病。
首先，我们可以从Tau蛋白的结构和功能入手进行解释。
Tau蛋白主要存在于神经元的轴突中，它们与微管结合，帮助维持细胞骨架的稳定性。
细胞骨架是细胞内的一种结构，类似于人体骨骼系统，它起到支持和维持细胞形态、运输物质等重要功能。
Tau蛋白通过与微管结合，促进微管的组装和稳定，使得细胞骨架能够正确地进行功能活动。
然而，当Tau蛋白异常聚集和沉积时，就会导致神经退行性疾病的发生。
正常情况下，Tau蛋白是高度磷酸化的，这种磷酸化状态有助于Tau蛋白与微管结合。
然而，在某些情况下，Tau蛋白的磷酸化程度发生改变，导致Tau蛋白凝聚成纤维蛋白样的结构，形成所谓的神经原纤维缠结。
这种异常的Tau蛋白沉积被认为是阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病的重要病理特征。
一旦神经原纤维缠结形成，就会干扰到正常的细胞骨架结构和功能，进而影响神经元之间的正常通信和物质运输。
这导致神经退行性疾病患者出现记忆力减退、认知能力下降等症状。
因此，人们对于Tau蛋白的研究与神经退行性疾病的治疗有着密切的关联。
目前有许多研究致力于找到防治这些疾病的方法，其中一部分研究集中于阻断或清除Tau蛋白的异常聚集。
研究者试图找到控制Tau蛋白磷酸化状态的分子机制，以防止神经原纤维缠结的形成。
其他方法包括使用免疫疗法来清除异常聚集的Tau蛋白，或使用药物改变Tau蛋白的氨基酸结构，减少其异常聚集的倾向。
虽然研究还在进行中，但对于Tau蛋白的理解已经为神经退行性疾病的治疗提供了新的视角。
科学家们相信，通过深入研究Tau蛋白的功能和异常聚集机制，可以为开发更有效的治疗方法提供重要的线索。
总之，Tau蛋白是与神经退行性疾病密切相关的蛋白质。
tau蛋白与微管蛋白 结构
tau蛋白与微管蛋白结构Tau蛋白是一种微管相关蛋白（microtubule associated protein，MAP），主要分布在中枢神经系统，多数存在于神经元的轴突中，少数存在于少突胶质细胞中。
Tau蛋白与微管蛋白相互作用，对微管的结构和功能具有重要的调控作用。
Tau蛋白的结构特点如下：1. 氨基酸序列：Tau蛋白由17号染色体上的MAPT基因编码，基因长度大于100kb，包含16个外显子。
不同外显子的组合产生多种Tau异构体，其中在中枢神经系统中，外显子2、3和10选择性剪接产生6种Tau异构体：0N3R、1N3R、2N3R、0N4R、1N4R和2N4R Tau。
2. 磷酸化：Tau蛋白为含磷酸基蛋白，正常成熟脑中Tau蛋白分子含2～3个磷酸基。
而阿尔茨海默症（老年痴呆症）患者脑的Tau蛋白则异常过度磷酸化，每分子Tau蛋白可含5～9个磷酸基，并丧失正常生物功能。
3. 结构域：Tau蛋白具有多个结构域，包括富含脯氨酸的区域（PRD）、微管结合域（MBD）、卷曲螺旋域（CCD）和氨基酸富含谷氨酰胺的区域（QD）等。
这些结构域参与Tau蛋白与微管蛋白的相互作用以及细胞内运输等过程。
4. 空间结构：Tau蛋白的空间结构包括原生结构和寡聚结构。
原生结构是指Tau蛋白单体在细胞内的折叠状态，而寡聚结构是指Tau蛋白通过自我组装形成的聚集体。
Tau蛋白的寡聚结构对其生物学功能具有重要意义，不同结构的Tau蛋白具有不同的功能和病理生理作用。
总之，Tau蛋白与微管蛋白的结构密切相关，Tau蛋白通过与微管蛋白相互作用，影响微管的结构和功能，从而参与神经细胞的生物学过程。
深度剖析阿尔兹海默症的发病机理
深度剖析阿尔兹海默症的发病机理阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的、进行性发展的神经退行性疾病，主要影响大脑的认知和记忆功能。
本文将深入剖析阿尔兹海默症的发病机理，并探讨目前的研究进展。
一、阿尔兹海默症的特征阿尔兹海默症的主要特征是神经纤维缠结和淀粉样斑块的形成，在患者大脑中广泛存在。
此外，该疾病还伴随着神经元丢失、脑容量减小和神经递质失衡等变化。
二、β-淀粉样肽在阿尔兹海默症中的作用β-淀粉样肽（beta-amyloid peptide，Aβ）被认为是阿尔兹海默症最重要的致病因素之一。
正常情况下，Aβ是由酶类酶切其前体蛋白而产生的。
然而，在阿尔兹海默症患者中，Aβ的产生和清除过程被破坏，导致其在大脑中的积累。
Aβ的积累会触发炎症反应和氧化应激，进而导致神经元的损伤和凋亡。
此外，Aβ还可以干扰神经元之间的通讯，干扰神经递质的正常传递，进一步影响认知和记忆功能。
三、tau蛋白在阿尔兹海默症中的作用tau蛋白是另一个与阿尔兹海默症发病机理密切相关的蛋白质。
正常情况下，tau蛋白主要位于神经元轴突中，维持细胞内的结构稳定性。
然而，在阿尔兹海默症患者中，tau蛋白出现异常磷酸化和聚集。
tau蛋白的异常聚集形成了神经纤维缠结，进一步导致神经元功能损害和神经元死亡。
这些神经纤维缠结的积累被认为是阿尔兹海默症患者大脑中记忆和认知功能受损的主要原因之一。
四、基因与环境因素在阿尔兹海默症中的作用除了Aβ和tau蛋白，基因和环境因素也在阿尔兹海默症的发病机理中扮演重要角色。
研究表明，早发型家族性阿尔兹海默症与突变的APP、PSEN1和PSEN2基因相关，这些基因突变导致Aβ的异常积聚。
此外，APOE 基因的ε4等位基因是晚发型阿尔兹海默症的主要遗传风险因素。
环境因素如教育水平、生活方式、心理状况等也与阿尔兹海默症的发生有关。
良好的教育和认知刺激、规律的运动、健康的饮食以及心理健康的维护等都有助于降低患病风险。
tau蛋白化学结构
tau蛋白化学结构Tau蛋白化学结构引言：Tau蛋白是一种在神经系统中起重要作用的蛋白质，它在维持神经细胞结构和功能方面起着重要的调控作用。
Tau蛋白的异常聚集与神经退行性疾病，尤其是阿尔茨海默病的发生和发展密切相关。
本文将介绍Tau蛋白的化学结构，包括其氨基酸组成、二级结构和三级结构等方面的内容。
一、氨基酸组成：Tau蛋白由蛋白质前体mRNA经翻译后产生，最初的产物是一个长链多肽链，经过一系列的后修饰过程形成成熟的Tau蛋白。
成熟的Tau蛋白由352-441个氨基酸残基组成，不同的亚型具有不同的氨基酸序列。
人类T au蛋白基因有一个外显子含有不同数量的重复序列，这些重复序列的重复次数会影响T au蛋白的功能和聚集倾向。
二、二级结构：Tau蛋白具有富含β-折叠的二级结构。
它含有多个重复序列，每个重复序列包含一个短的非结构化区域和一个富含β-折叠的区域。
这些重复序列的序列差异决定了Tau蛋白的亚型。
研究表明，Tau蛋白的β-折叠区域是其异常聚集和纤维化的关键。
三、三级结构：Tau蛋白的三级结构主要由其β-折叠区域和非结构化区域组成。
β-折叠区域形成了Tau蛋白的核心结构，而非结构化区域则是Tau蛋白的延伸部分。
这些非结构化区域使得Tau蛋白具有高度的可变性和可塑性。
此外，Tau蛋白的三级结构还受到磷酸化、甲基化、乙酰化等多种后修饰的影响。
四、聚集倾向：正常情况下，Tau蛋白通过其非结构化区域维持溶解态，保持神经细胞的正常功能。
然而，当Tau蛋白的β-折叠区域发生异常改变时，Tau蛋白就会失去溶解态，开始聚集成纤维化的结构，形成Tau蛋白纤维。
这些纤维化的Tau蛋白会堆积在神经细胞内，形成神经原纤维缠结和神经原球，进而导致神经细胞结构和功能的异常。
结论：Tau蛋白是神经系统中重要的蛋白质，其化学结构对于维持神经细胞的正常功能至关重要。
Tau蛋白的异常聚集与神经退行性疾病的发生和发展密切相关。
深入了解Tau蛋白的化学结构对于揭示神经退行性疾病的发病机制和寻找治疗策略具有重要意义。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
International Journal of Psychiatry and Neurology 国际神经精神科学杂志, 2017, 6(2), 7-12 Published Online May 2017 in Hans. /journal/ijpn https:///10.12677/ijpn.2017.62002文章引用: 陈亦刚. Tau 的异常磷酸化与Tau 病[J]. 国际神经精神科学杂志, 2017, 6(2): 7-12.Abnormally Phosphorylated Tau and TauopathiesYigang ChenMedical College, Wuhan University of Science and Technology, Wuhan HubeiReceived: May 6th , 2017; accepted: May 24th , 2017; published: May 27th , 2017AbstractTau is the very important microtuble-associated protein in the brain. Abnormally phosphorylated tau plays an important effect. Tauopathy is a total name of the diseases aroused by abnormal tau protein, being the neurodenatured diseases with the accumulation of abnormally phosphorylated tau in the neural cells and neuroglias. The hyper-phosphorylation at some regions of tau may af-fect the binding ability of tau with the microtuble, and being severer, the hyper-phosphorylation can improve and enhance the accumulation of tau. There are many evidences, that manifested the hyper-phosphorylation of tau protein may happen in the most early stage in the pathological courses of Alzheimer’s disease and the other diseases caused by the abnormal tau protein. Hy-per-phosphorylation of tau protein can be caused by the up-regulation of the activity in the pro-tein kinases or the down-regulation of the activity in the protein phosphatases. It is still not clear how do happen the neurodegenerative diseases such as AD and so on. The deep researches about the relative function and regulation-control mechanism of tau protein maybe provide some new thinking for us understanding the clinic and pathophysiological mechanism, and offer certain bases for the diagnosis and treatment in the early stage of the diseases. KeywordsProtein, Tau, Abnormal Phosphorylation, Tauopathy, DysfunctionTau 的异常磷酸化与Tau 病陈亦刚武汉科技大学医学院，湖北 武汉收稿日期：2017年5月6日；录用日期：2017年5月24日；发布日期：2017年5月27日陈亦刚摘要Tau蛋白是脑内非常重要的微管相关蛋白。
其异常磷酸化在神经退行性疾病中起重要的作用。
Tau病是一种tau蛋白异常疾病的总称，即神经细胞内、神经胶质细胞内异常磷酸化tau蛋白蓄积的神经变性疾病。
在tau蛋白某些区域的过度磷酸化可影响tau与微管的结合能力，更为严重的是，tau蛋白的过度磷酸化可促进和增强tau蛋白的聚集。
许多证据表明，在阿尔茨海默病(AD)及其他tau蛋白引起的病理过程中tau 蛋白的过度磷酸化可能发生在最早期。
Tau蛋白发生过度磷酸化可能是蛋白激酶活性上调或磷酸酯酶活性下调造成。
AD等神经退行性疾病的发生机制尚不明确。
对tau蛋白的相关功能及调控机制进行深入的研究可能为了解神经退行性疾病的临床和病理生理机制提供某些新的思路，为此类疾病的早期诊断和治疗提供一定的依据。
关键词蛋白质，Tau，异常磷酸化，Tau病，功能障碍Copyright © 2017 by author and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./licenses/by/4.0/1. 引言Tau是脑内含量最多的微管相关蛋白，其异常磷酸化与多种脑疾病相关。
2. Tau的概述Tau蛋白是一种微管相关蛋白，主要分布在神经元，其次是在神经胶质细胞。
正常情况下，转录后的tau发生磷酸化修饰而有利于微管的稳定[1][2]。
但过磷酸化则可导致神经组织内各种类型的细胞骨架变形、聚集，进而丧失正常的功能。
在人脑神经元中tau蛋白由16个外显子构成的单基因(至少100 kb)编码，位于17q21。
在成年人大脑中根据tau蛋白基因的不同剪切，有6种亚型，分别以Tau1-6命名[3]。
根据Tau蛋白的羧基端有无外显子2和外显子3，分为如下三种形式：1) 外显子2和外显子3均无表达(A0)；2) 表达外显子2(A1)；3) 表达外显子2和外显子3(A2)。
接续羧基端的是脯氨酸富含区域与微管结合区域，后者有两种形式：3R tau 含有3个微管结合区域(不表达外显子10)或4R tau含有4个微管结合区域(表达外显子10)。
Tau蛋白按分子量可分为：小分子量tau蛋白，长度约为352~441个氨基酸(约45~68 kDa)，主要分布在中枢神经系统；高分子量tau蛋白，约110~130 kDa，主要分布于外周神经系统。
鼠类tau蛋白氨基酸序列和人类相似，仅在N端有14个氨基酸不同，成年鼠只表达4R tau，而在成年人脑内3R tau和4R tau表达量近似相等[3]。
正常人脑tau蛋白的功能主要表现在以下两个方面：1) 与管蛋白结合形成微管；2) 与已经形成的微管结合以维持其稳定性。
正常生理条件下，大脑中tau蛋白存在于神经元的轴突中，可促进微管蛋白聚集成微管并增强其稳定性、维持细胞的生长发育，且在神经系统的形成和轴突的通讯传导中起至关重要的作用[4]。
3. Tau病Tau病是微管结合蛋白的一种tau蛋白的异常疾病的总称。
具体是指神经细胞内、神经胶质细胞内异常磷酸化tau蛋白蓄积的神经变性疾病。
如阿尔茨海默病(AD)、皮克病、癫痫、额颞叶痴呆、皮质基底陈亦刚节变性、进行性核上性麻痹、朊蛋白病等。
Tau病是以异常磷酸化Tau (P-tau)蛋白聚集为病理特点的年龄相关性神经变性病[5]。
Tau蛋白异常磷酸化修饰在AD及其他tau病的发病机制中起重要作用。
P-tau蛋白丧失了催化微管装配和稳定微管结构的正常生物活性，不仅与正常微管相关蛋白互相竞争，影响微管形成，且促使正常微管相关蛋白与微管分离，使微管崩解，轴突变性，影响神经递质的合成、运输、释放和摄取，造成神经细胞间的物质运输障碍，从而导致神经退行性变[6][7]。
4. Tau的过度磷酸化Tau蛋白有多于45个磷酸化位点，其中大多位于脯氨酸富集区(即磷酸化位点富集区，大多为172~251位点区域)和C-末端尾区(大多位于368~441位点区域) [8]。
在tau蛋白这些区域的过度磷酸化可影响它与微管的结合能力[9]。
更为严重的是，tau蛋白的过度磷酸化可促进和增强tau蛋白的聚集[10]。
许多证据表明，在阿尔茨海默病及其他tau蛋白引起的病理过程中tau蛋白的过度磷酸化可能发生在最早期[11][12] [13]。
正常成人大脑中tau蛋白只有2~3个氨基酸残基被磷酸化，但在AD和其他tau病变患者大脑中，tau 蛋白被过度磷酸化，每克分子tau蛋白的磷酸含量最多增至9 mol/L [14]。
在AD患者脑中存在三种tau 蛋白：1) 细胞质中正常的磷酸化tau (C-tau)；2) 可溶性异常磷酸化的tau；3) 聚集成PHF (成对螺旋丝)的异常磷酸化的tau (PHF-tau)。
目前，在PHF-tau中已鉴定出45个磷酸化位点[8]，且AD患者脑内的tau 蛋白持续保持磷酸化状态。
由于Thr181、Thr231、Ser396、Ser404等位点的过度磷酸化被认为可预示轻度认知功能障碍向AD过渡，故多数学者选取这些位点进行研究，这有助于临床尽早发现AD等tau病，从而进行早期干预治疗[15][16]。
5. Tau过度磷酸化的可能机制蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶(protein phosphatase，PP)的平衡紊乱可能是导致tau蛋白过度磷酸化的重要原因[17]。
Tau蛋白发生过度磷酸化可能是蛋白激酶活性上调或磷酸酯酶活性下调造成。
5.1. 蛋白激酶已有研究证明，tau蛋白高度磷酸化和神经原纤维缠结的形成与蛋白激酶的异常活化有关[18]。
催化tau蛋白磷酸化反应的蛋白激酶有脯氨酸(Pro)指导的蛋白激酶和非脯氨酸指导的蛋白激酶两类。
脯氨酸指导的蛋白激酶，如糖原合成激酶3 (GSK-3)和细胞周期依赖性蛋白激酶5，主要磷酸化Ser-Pro或Thr-Pro (丝氨酸/苏氨酸后续有脯氨酸连接) tau蛋白形式；而非脯氨酸指导的蛋白激酶，如蛋白激酶A、蛋白激酶C、钙调蛋白依赖性激酶、纤溶酶和糖皮质激素依赖性蛋白激酶，主要磷酸化丝氨酸或苏氨酸残基，且不需要脯氨酸指导。