《药物分析》第十六章药品质量控制中的现代分析方法与技术pdf
第十六章药物分析中的新技术新方法课件
对于一些复杂样品，如生物体液、组织等，传统方法难以进行分析，而新技术新方法能够更好地应对这些挑战。
应对复杂样品的分析挑战
新型色谱技术
总结词
高效液相色谱法是一种常用的分离分析技术，具有高分离效能、高灵敏度、高选择性等优点。
详细描述
高效液相色谱法使用高压泵将流动相泵入色谱柱，通过不同物质在固定相和流动相之间的分配系数差异实现分离。该方法可用于多种类型化合物的分离分析，如离子、极性分子、手性分子等。
一种基于分子光学散射效应的检测方法
拉曼光谱法是利用拉曼散射现象测量分子振动和转动能级的变化，从而推断出分子的结构和组成。在药物分析中，拉曼光谱法可用于快速鉴别药物的化学结构和成分，以及监测药物在生物体内的代谢过程。
一种基于原子核磁性质的检测方法
核磁共振法是利用原子核的磁性质，测量原子核自旋磁矩的变化，从而推断出分子的结构和组成。在药物分析中，核磁共振法可用于深入研究药物的化学结构和组成，以及监测药物在生物体内的动态变化。
除了药物分析，质谱法还被广泛应用于食品安全、环境监测、生物医学等领域。
质谱法的优点在于其高灵敏度、高分辨率和高通量，可以同时对多种化合物进行定性和定量分析，且分析速度快、准确度高。此外，质谱法还可以提供化合物的结构信息和分子量信息，有助于化合物的鉴定和分离。
质谱法的缺点在于其仪器设备昂贵、操作复杂和维护成本高。此外，对于某些复杂基质中的低浓度样品，质谱法的干扰和基质效应可能会影响分析结果的准确性和可靠性。
代谢组学技术概述：代谢组学技术是一种研究生物体内代谢产物的组成、变化和调控的技术。它通过对代谢产物的全面分析和鉴定，揭示生物体的代谢过程和功能机制。
新型药物分析方法展望
利用人工智能和机器学习技术，实现药物分析过程的自动化和智能化，提高分析效率和准确性。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
药物分析 第16章 方法 技术
2. CMP
将手性试剂添加到流动相中， 利用手性试剂与药物消旋物中各对 映体结合的稳定常数不同，以及药 物与结合物在固定相上分配的差异， 实现对映体的分离。
常用的手性添加剂：
1. 配基交换型手性添加剂 2. 手性离子对络合剂
3. 环糊精添加剂
特点
1. 可采用普通的非手性固定相 2. 不需对样品进行衍生化
三、 LC-NMR 联用技术
1. 间接法 衍生化试剂法（CDR） 对映体混合物以手性试剂作柱
前衍生，形成一非对映异构体对，
然后以常规固定相分离。（偶尔
也见手性固定相）
1. 2.
3.
4. 5.
手性衍生化特点： 需要高光学纯度的手性衍生化 试剂； 反应繁琐费时； 衍生化反应速率重现性较差 只需使用价格便宜、柱效较高 的非手性柱 衍生化过程可同时纯化样品
第十六章
药品质量控制中的现代 分析方法的进展
制作人：温爱 平
第一节 药物现代色谱法及其应用
一、毛细管气相色谱分析法 （一）色谱柱 常用熔融石英开管柱
（FSOT）
（二）进样方式
1. 溶液直接进样 2. 顶空进样
（三）毛细管柱的选择 从样品组分的沸点与极性考察：一 般相差2℃或2℃以上的组分，采用非极性 毛细管柱分离；若沸点相差在2℃以内的 组分，则需在极性较大的毛细管柱上进行 分离为好。 （四）应用示例
3. 定量分析的可靠性高
4. 价格昂贵 （四） 应用示例
三、毛细管电泳分析法
（一）简介 毛细管电泳（CE）是经典电泳技术 与现代微柱分离相结合的一种快速、高 效的液相分离技术。具有以下特点： 1. 高效 2. 高速 3. 微量 4. 低消耗
（二）主要分离模式 1. 毛细管区带电泳（CZE） 3. 毛细管凝胶电泳（CGE） 4. 毛细管等速电泳（CITP）
药物分析第十六章药品质量控制中的新方法与新技术
药物分析第十六章药品质量控制中的新方法与新技术随着科学技术的不断发展，药品的质量控制方法也在不断更新。
药品质量控制的目标是确保药品具有高纯度、高效力和良好的稳定性。
本章将介绍药品质量控制中的一些新方法和新技术，包括分析方法、质量标准和质量管理。
一、分析方法的更新1.高效液相色谱（HPLC）：HPLC是一种基于液相的分离技术，广泛应用于药物分析中。
相比传统色谱方法，HPLC具有分离效果好、分离时间短等优点。
该方法可以用于定量分析、质量控制和研究药物中的化学成分。
2.质谱法：质谱法是分析物质结构和组成的重要方法。
质谱法可以用于检测和鉴定药物中的化合物，确定其分子式和结构。
质谱法具有高灵敏度、高分辨率和高准确度的特点，广泛用于新药开发和药物质量控制中。
3.红外光谱法（IR）：红外光谱法是一种常见的药物分析方法，可以用于分析和鉴定药物中的功能基团。
这种方法通过测定物质对不同波长红外光的吸收情况来确定物质的结构和成分。
二、质量标准的更新1.国家药典：国家药典是药品质量控制的重要依据，根据药品质量控制的要求和标准编制而成。
随着药品研究和开发的不断深入，国家药典也在不断更新和修订。
2.生物学方法：随着生物技术和分子生物学的快速发展，生物学方法在药品质量控制中的地位越来越重要。
生物学方法包括细胞毒性、细胞增殖、细胞凋亡等指标的检测。
三、质量管理的更新1.质量风险评估：质量风险评估是一种系统性的方法，用于评估药品质量控制中的风险。
通过对药品生产过程的分析和评估，确定可能存在的质量风险，采取相应的措施来控制和降低风险。
2.质量控制圈：质量控制圈是一种质量管理方法，通过团队的共同努力和持续改进，实现质量的持续改善。
质量控制圈将质量控制的过程视为一个循环，包括计划、实施、监控和改进四个阶段。
4.电子数据管理系统（EDMS）：EDMS是一种基于计算机技术的数据管理系统，用于管理和存储药品质量控制的数据。
EDMS可以确保数据的完整性和安全性，并提供数据的追溯和查询功能。
第十六章 药物分析新技术PPT课件
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（二）手性HPLC拆分法的类型
直接法：柱前手性衍生化法 间接法：手性流动相拆分法、手性固定相拆分法 1．柱前手性衍生化法：对映体混合物以手性试剂作柱 前衍生化，形成非对映体，然后以常规（偶见手性）固 定相分离。 对手性衍生化试剂的要求：高光学纯度。 常用的手性衍生化试剂：羧酸衍生物类、胺类、异硫氰 酸酯类、异氰酸酯类、萘衍生物类、光学活性氨基酸类、 固相衍生化试剂。
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2.色谱条件：HP-5毛细管柱(30ｍ×0.32mm ,膜厚 0.1μ ｍ ) 。 氮 磷 检 测 器 , 不 分 流 进 样 ( 阀 关 闭 时 间 0.75min), 进 样 口 温 度 :280℃, 柱 温:200℃(1min)20℃/min280℃ (15min),载气为高 纯氮(2.2ｍml/min),尾吹气为高纯氮(10ml/min)。
第十六章 药品质量控制中的现 代分析方法与技术
1
一、高分辨气相色谱法
毛细管气相色谱法使用的色谱柱是空心的 毛细管柱，叫开管柱：固定液涂渍或固定化在 柱管内壁上，而载气和其中的样品从中心的通 道上通过。柱材料主要是熔融石英（FSOT）。
2
（一）色谱柱
1．毛细管柱的类型：
柱类型
柱内径
柱长
普通开管柱 0.2～0.53mm
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（三）应用示例----人尿中劳拉西泮的检测
1.测定意义：劳拉西泮(简称LRZ)上用为催眠、镇静 和抗癫痫药物 ,常被犯罪分子作为麻醉药物用于麻醉 抢劫等麻醉后犯罪。为了确证这类案件的性质 ,经常 需要对受害人的血、尿等体液中麻醉药物或其代谢物 进行检测。人体摄入该药后其血液中药物浓度较低 , 且犯罪分子所用药量一般不使受害人死亡,而且此类 案件一般报案较迟，因此血中药物浓度较低 ,对其检 测较为困难。该药主要以葡萄糖醛酸苷的形式由尿液 排泄。
第十六章药品质量控制中现代分析方法与技术
第十六章药品质量控制中的现代分析方法与技术第一节从毛细管电泳到微流控芯片实验室林炳承研究员，博士生导师，1944年11月生于浙江宁波。
1968年毕业于南京工学院，1986年在中国科学院大连化物所获博士学位。
20世纪80年代从事色谱研究。
90年代从事毛细管电泳研究，1999年起开始芯片实验室研究。
中国化学会毛细管电泳专业小组组长。
德国洪堡基金、日本学术振兴会研究员，比利时布鲁塞尔自由大学访问学者，香港大学、德国Tübingen大学、美国Truman州立大学、意大利科学院访问教授。
1987年初，林炳承由洪堡研究基金资助，到德国吐宾根大学深造。
一次在接待美国波士顿大学的B. Karger教授时他得知，美国Anak. Chem.(《分析化学》)杂志刚刚引入了一个有生物学背景的博士作为编辑，以加强分析化学和生命科学结合的力度。
这一消息引起他很深的共鸣。
他一直认为，当代化学需要关注两大对象，一是生命科学，二是材料科学，分析化学更多的是前者，这是20世纪后期科学发展进程决定的，不以个人的意志为转移。
在众多的分析化学分支中，电泳技术已经在生物大分子的研究中显示出了独到的优势，80年代以来，人们开始注意把支撑电泳过程的载体从平板转移到50-100微米内径的毛细管上，从而有可能使电泳技术兼有高效、快速等特点，从那时起他萌生了以毛细管电泳研究为切入点进入生命科学领域的想法。
回国以后，林炳承带领几名同事开始着手筹建一个全新的毛细管电泳实验室。
他们利用洪堡基金会赠送的价值4万马克的仪器和张存浩所长拨给的3万元基金，迅速开展了第一轮研究工作。
此后他们又和美国伯乐公司合作，充分利用对方提供的价值8万美元的仪器和试剂、备件，有力地把研究工作推进到一个新的高度。
当然，一个新学科的建立和发展，不会是一帆风顺的。
90年代中前期，曾经有人对毛细管电泳的应用和市场前景产生质疑，并因此对其研究价值提出疑问。
有一段时期，林炳承直面压力，反复思考，他以其丰富的学术积累和渊博的知识断定，这是一个应当坚持的方向，不能动摇。
《药物分析》药品质量控制中的现代分析方法与技术复习课程
Modern analytical methods & techniques in quality control of drugs
现代分析方法与技术为药学的发展提供了适时而有效的 辅佐与动力。
如： 色谱及其联用技术实现了药学的现代分子水平的研究。 手性毛细管电泳及色谱分离与测定技术为手性药物研究
HTC (Hyphenated Techniques in Chromatography) GC-FTIR
HPLC-FTIR GC-MS HPLC-MS HPLC-NMR
FTIR(Fourier Transform Infrared) MS(Mass Spectrometry)
⊙毛细管电泳分析法
➢应用示例
＊利巴韦林及各中间体的定量分析
电泳条件 石英毛细管（未涂层） 57cm×50µm，优化选择25mmol/L磷酸 二氢钠-12.5mmol/L硼砂-25mmol/L SDS （pH7.8）为电泳介质，操作电压20kV， 柱温23℃，测定波长205nm
本文建立的优选方法可在11min内测定 利巴韦林及中间体含量，与HPLC测定 需1h相比，更快速。本方法也可用于利 巴韦林制剂中中间体的控制
▪分析速度快 通常，将样品杯置入NIR 光谱仪内，每秒进行5次扫描；一般扫 描50次求得平均值制得最后的光谱，继 之将光谱数据进行加工以作数据的定量 或定性的解释。通常，作一次NIRS分 析仅需2 ~3 min
▪ 灵敏度高 NIRS光源强度较大，检测 器的反应灵敏度较高，因而检测信噪比 高，尤其在散射效应强时，散射-吸收 比高
测定，定量效果优于GC、HPபைடு நூலகம்C和FTIR
➢方法特点
药品质量控制中现代分析方法的进展
药品质量控制中现代分析方法的进展
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（四）毛细管等速电泳 采取前导电质和尾随电解质，在毛细管中充入前 导电质后进样，电解槽中换用尾随电解质进行电 解分析，带不一样电荷组分迁移至各个狭窄区带， 然后依次经过检测器。
药品质1量0 控制中现代分析方法的进展
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（五）毛细管等电聚焦电泳 （六）毛细管电色谱 （七）微芯片毛细管电泳 二、应用 已经成为药品分析一个主要工具，被多个国家药 典收载。
引发背压大幅升高。 2.超高压液相色谱泵：除了密封、高压动力之外，
还需要处理超高压下溶剂 压缩性及绝热升温问题。
药品质1量3 控制中现代分析方法的进展
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3.自动进样器：进样阀要密封良好，有较小死体积。
4.高速检测器：需要更加快数据采集频率，降低样品
在检测池内驻留时间。
5.优化系统综合性能设计：优化使之含有超低系统
药品质量控制中现代分析方法的进展
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（三）应用
1．对一些手性药品进行对映体纯度检验； 2．生物体液中药品对映体分离分析研究可探
索血药浓度与临床疗效关系； 3．在研制手性药品过程中，可分别评价单个对
映体效价、毒性、不良反应、药动学性质； 4．必要时，可进行手性药品对映体制备分离
（或拆分）。
药品质量控制中现代分析方法的进展
药品质1量5 控制中现代分析方法的进展
第15页
第三节、手性药品高效液相色谱法
一、手性药品拆分机理 为了使对映体转化为化学和物理性质不一样非对
映体，就要提供一个手性源，使待拆分对映异构体（样 品）、手性作用物（如固定相）和手性源之间形成一个 非对映异构分子络合物。在对映体拆分理论中颇为流行 是“三点手性识别模式”。
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–Mobile Phase: A: Water; B: Acetonitrile –Column Temperature: 40 oC –Gradient Program: 0.25 mL/min
Time (min)
Q1 peak width and H-SRM experiment
Q1 peak width Q3 peak width
0.7 Da in SRM or 0.2 Da in H-SRM 0.7 Da
Enabling the H-SRM experiment Highly Selective Selected Reaction Monitoring (H-SRM) Reduces “isobaric” chemical noise Increases confidence of analysis & improved LOQ
环维黄杨星D和有关生物碱含量测定结果
次数 1
环维黄 峰1生 峰2生 峰4生 峰5生 有关生 杨星D 物碱含 物碱含 物碱含 物碱含 物碱总 含量% 量% 量% 量% 量% 含量%
86.85 3.57 8.09 0.79 0.92 13.37
2
87.08 3.84 8.54 0.80 0.98 14.15
MS/MS Selectivity in Complex Matrices
息斯敏——阿斯咪唑(astemizole)
2.3药物分析中的典型应用
• Chlroamphenicol(氯霉素，CAP)残留测定 • 黄杨生物碱成分鉴定 • 苯甲酸利扎曲普坦人体药代动力学研究
2.3.1 Chlroamphenicol(氯霉素，CAP)残留测定
现代联用技术及其应用
Hyphenated Techniques in Chromatography
GC-FTIR
GC-MS
HPLC-MS
HPLC-NMR
UPLC-MS
CE-MS
第二节 液质联用技术与应用
离子源
质量分析器
+
+ ++
++ +
+ ++
- +
+
++
+ -+
离子识别
¨ Quadrapole
色谱条件 • 色谱柱：Lichrospher SiO2
(250mm×4.6mm,5 µm) • 流动相：四氢呋喃-甲醇-乙腈-氨水
( 32:50:13:3) • 流速：1mL·min -1 • 柱温：30℃ • ELSD参数：漂移管温度70℃
雾化气体（N2） 流速：1.5 L·min -1
黄杨生物碱HPLC-ELSD色谱图
• Advantage
– Provides MW Information
Full-Scan MS of Buspirone
100
(M+H)+ 386
Relative Abundance
75
Buspirone
50
(丁螺环酮)
C21H31N5O2
MW = 385
25
(M+Na)+
408
150
200
250
3
85.83 3.46 8.82 0.81 0.95 14.03
CAP SRM Result: CAP Standard
Q1 peak width = 0.7 Da
CAP
TIC
321->152 321->194
Peak Area Counts = 2.4E4
321->257
CAP SRM Result: Kidney Blank
TIC 321->152 321->194 321->257
– Can suffer from interferences
– Not as sensitive or selective as SRM (see below)
Product Ion Scanning: A Tandem MS Method
Fixed m/z
Pass All
Scanning
Q1
Q2
Q2
Q3
Neutral Loss Spectrum
• Advantage
– Screen for compounds producing specific neutral loss (e.g., loss of 176 for glucuronide conjugates)
• Disadvantage
Q1 peak width Q3 peak width Collision Pressure:
ESI Negative 4000 V 45 15 300 oC
8V SRM, 3 transitions of [M-H]-(m/z: 321) (321152, 321 194 and 321 257) 0.7 Da in SRM or 0.2 Da in H-SRM 0.7 Da Ar at 1.3 mTorr
– Targeted Analyte Monitoring – High Duty Cycle – “Simultaneous” Monitoring
of Multiple Transitions
• Disadvantage
– No “advanced” structural information
现代光谱法及其应用
Modern spectroscopy & its application in pharmaceutical analysis
Mass spectroscopy MS Nuclear magnetic resonance spectrometry NMR X-ray diffraction method Near infrared spectrometry NIRS
C11H12Cl2N2O5 FMW=323.13
【类别】 酰胺醇类抗生素 【适应症】本品是治疗伤寒、副伤寒的首选药物，外用 可治疗沙眼。因脑脊液浓度高，故常用于治疗细菌性脑膜炎和 脑脓肿。此外，尚可外用治疗痤疮、酒糟鼻、脂溢性皮炎等。
被农业养殖滥用！ 肉食品中严格检查。
HPLC analysis was performed on the Finnigan Surveyor HPLC module with MS Pump and Autosampler
12.13
14.40 15.45
9
10
11
12
13
14
15
16
100
200300400Fra bibliotek500
Time (min)
m/z
Precursor Ion Scan: Q3 set to m/z 122
Neutral Loss Scanning
Scanning
Linked
Pass All
Scanning
Q1
16
100
200
300
400
500
Time (min)
m/z
Neutral Loss Scan: Q1/Q3 difference set to 121 Da
Selected Reaction Monitoring (SRM)
Fixed m/z
Pass All
Fixed m/z
Q1
Q2
Q3
• Advantages
药物现代色谱法及其应用
Modern chromatogr & its application
Capillary electrophoresis,CE
UPLC
UltraPerformance LC® (UPLC® ) technology starts with unique 1.7 µm small-particle chemistries. Chromatographers no longer need to choose between speed and resolution—with UPLC you get both.
• Disadvantage – Low duty cycle
Precursor Ion Scan Mode for Buspirone Metabolites
100
11.62
402
13.84 75
Relative Abundance Relative Abundance
50
386
13.16
25
10.45
– Low duty cycle
Neutral Loss Scan of Buspirone Metabolites
100
13.92
402
11.69 75
Relative Abundance Relative Abundance
50
386
25 10.58
13.21
15.50
9
10
11
12
13
14
15
%A
%B
0
80
20
2.5
20
80
3.0
20
80
3.1
80
20
5.0
80
20
–Injection: 20 uL with loop
Operation Conditions for CAP
Ion source: Ion polarity: Spray voltage: Sheath gas pressure: Auxiliary gas pressure: Ion transfer capillary temperature: Source CID: Scan Type: