沙坦联苯的应用及合成工艺模板
沙库巴曲缬沙坦合成工艺
沙库巴曲缬沙坦合成工艺
沙库巴曲缬沙坦是一种常用的抗高血压药物，其合成工艺经过多年的研究和改进，已经取得了重要的进展。
下面将介绍一种常见的沙库巴曲缬沙坦合成工艺。
首先，合成沙库巴曲缬沙坦的前体化合物是一种称为酐的物质。
该酐通过与一种活性试剂反应，发生酰化反应，生成酯化物。
这一步骤是整个合成工艺的核心步骤之一。
接下来，通过加热和溶剂萃取等步骤，将酯化物中的杂质去除，使得产物的纯度得到提高。
这一步骤需要进行多次反复，以确保产物的纯度能够满足药物合格标准。
然后，将纯化后的酯化物与一种碱反应，进行酯水解反应。
这一步骤将酯化物中的酯基转化为酸基，并与碱中的阳离子形成盐。
通过晶体分离和溶剂萃取，可以得到纯净的酸盐产物。
最后，通过与一种特定的酸反应，将酸盐产物中的酸基转化为沙库巴曲缬沙坦的活性部分。
这一步骤需要进行加热和溶剂萃取等操作，以提高产物的纯度。
整个合成工艺中，控制反应的温度、反应时间、溶剂的选择等因素十分重要。
合理的反应条件可以提高产物的收率和纯度，并减少副反应的发生。
此外，反应设备的选择和操作技术的熟练程度也对合成工艺的成功起到关键作用。
总之，沙库巴曲缬沙坦的合成工艺是一个复杂而严谨的过程。
通过多次反复的反应、纯化和分离步骤，最终可以得到纯净的沙库巴曲缬沙坦产品。
这一工艺的成功应用，为高血压患者提供了一种安全、有效的治疗选择。
2—氰基—4′—甲基联苯的合成
2—氰基—4′—甲基联苯的合成摘要：以对氯甲苯为起始物料，经格氏化反应后，与邻氯苯肼反应生成2-氰基-4′-甲基联苯，总收率为75%。
ABSTRACT：4’-methyl-2-biphenylcarbonitrile was prepared from 1-chloro-4-methylbenzene by Grignard and reaction with 2-chlorobenzonitrile in overall of about 75% .Key words：4’-methyl-2-biphenylcarbonitrile synthesis Grignard Reaction2-氰基-4′-甲基联苯是合成沙坦类抗高血压药中重要中间体，沙坦类抗高血压药疗效好且副作用少，市场潜力巨大，改进2-氰基-4′-甲基联苯工艺对沙坦类药物具有重要意义。
本人主要采用以对氯甲苯为起始物料，经格氏化反应后，与邻氯苯肼缩合反应生成氰基联苯，总收率为75%。
不同的催化剂对产品收率具有较大影响，经过不断试验摸索总结出几种催化剂影响如下：以氯化锰和三甲基氯硅烷为催化剂，在反应收益和原料供应问题方面，都比较适合大生产要求。
实验部分对氯甲苯格氏试剂合成（2）在N2气保护，500Ml反应瓶内加入Mg粒（10.5g，437.5mmol）、THF（30g），滴加入溴乙烷（2g，18.3mmol），静置15min，引发反应后开启搅拌，保持在50±5℃下5小时内滴加对氯甲苯（50g，395mmol）、THF（150g）混合液，滴毕保温搅拌2小时，待用。
2-氰基-4′-甲基联苯合成（1）在N2气保护下，1000Ml反应瓶内加入邻氯苯肼（40g，290.8mmol）、氯化锰（6.0g，47.6mmol）、三甲基氯硅烷（6.0g，54.8mmol），5～10℃搅拌30min，同温度下5小时内滴加对氯甲苯格氏试剂，滴毕后保温3小时，常压回收THF，剩余物加入甲苯（300ml），用3N盐酸调节PH为2，饱和食盐水洗涤（300ml*2），有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得馏分（52g），用正己烷（150ml）精制得到白色絮状固体（42g，75%），纯度大于99%。
沙坦联苯结构式
沙坦联苯结构式沙坦联苯（Valsartan）是一种常用的抗高血压药物，属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
它的分子结构式如下所示：沙坦联苯的分子式为C24H29N5O3，相对分子质量为435.52。
它是一种白色至类白色结晶性粉末，可溶于乙醇和二氯甲烷，几乎不溶于水。
沙坦联苯通过选择性地抑制血管紧张素Ⅱ受体的结合，阻断了血管紧张素Ⅱ对血管收缩平衡的作用。
血管紧张素Ⅱ是一种强效的血管收缩剂，通过收缩血管引起血压上升。
沙坦联苯的作用机制是通过竞争性地与血管紧张素Ⅱ受体结合，阻断了血管紧张素Ⅱ的作用，从而减轻血管收缩，降低血压。
沙坦联苯主要用于治疗原发性高血压。
高血压是一种常见的心血管疾病，长期不控制血压会导致心脏、脑血管等器官的损害。
沙坦联苯作为一种有效的抗高血压药物，可以通过降低血压，减少心脏和血管的负担，预防心脑血管事件的发生。
除了治疗高血压，沙坦联苯还可以用于心力衰竭的治疗。
心力衰竭是一种心脏功能减退的疾病，患者常表现为呼吸困难、水肿等症状。
沙坦联苯通过改善心脏收缩功能、降低心脏负荷，可以减轻心力衰竭的症状，提高患者的生活质量。
沙坦联苯在临床上通常以片剂的形式给药，口服后可迅速吸收。
它的生物利用度较高，约为23%~55%。
沙坦联苯的半衰期约为6小时，常规剂量下一天需要服用一次。
沙坦联苯作为一种抗高血压药物，虽然在大多数患者中安全有效，但仍然有一些患者可能会出现不良反应。
常见的不良反应包括头痛、头晕、乏力、低血压等。
此外，个别患者可能会出现肝功能异常、肾功能异常等严重不良反应。
因此，在使用沙坦联苯时，医生需要根据患者的具体情况进行评估，并密切监测药物的疗效和不良反应。
值得注意的是，沙坦联苯在一些国家和地区被检测出含有致癌物质N-亚硝基二甲胺（NDMA）。
这是由于沙坦联苯的制造过程中存在某些问题导致的。
对于患者来说，如果发现自己正在使用的沙坦联苯药物存在质量问题，应及时咨询医生，并根据医生的建议进行调整。
沙坦联苯是一种常用的抗高血压药物，通过抑制血管紧张素Ⅱ受体的结合，降低血压，预防心脑血管事件的发生。
年产15吨的替米沙坦原料药车间工艺设计
摘要本设计为年产15吨的替米沙坦车间工艺设计.在本设计中，我采用4—甲基—2-正丙基-1H-苯并咪唑—6-甲酸和N-甲基邻苯二胺为原料经过环缩合反应后，与4’-溴甲基联苯-2—甲酸甲酯发生取代反应,最后经过水解反应生成替米沙坦粗品的过程。
该设计的主要步骤为环缩合、取代反应、和水解反应,产率依次为71。
2％、82％和86％。
根据任务书要求，设定301天为基准，替米沙坦的年产量为15吨。
在本设计中，我们先是通过查阅文献资料对替米沙坦和及其原辅料中间产品各种物性参数进行了查询和记录，然后，了解了它的临床用途、不良反应和各种药理毒理反应.然后根据设计绘制了工艺流程框图.其次，我们以反应釜为单位进行了物料衡算，并且列出了反应釜的进出物料平衡表。
在以上基础上，完成物料衡算和设备选型，并绘制了带控制点的工艺流程图[1]。
然后根据《药品生产管理规范》等，并依据设计实际情况，进行了详细的劳动人员安排。
最后根据生产中的废弃物的性质和排出量，制定了合理利用和“三废处理”办法.【关键词】年产15吨的替米沙坦；物料衡算；热量衡算AbstractThe design of 15 tons of telmisartan workshop process design.In this design, I use is 4 - methyl — 2 — propyl benzene and 1 h - imidazole — 6 — formic acid and N — methyl o—phenylendiamine as raw material after ring condensation reaction，and —bromine biphenyl，4 ’— 2 — methyl formate substitution reaction，finally after hydrolysis reaction of alcohol telmisartan process。
沙坦联苯分析流程图
012分析流程图主要干扰因素149.02分析方法主要干扰因素分析方法原料分析标准 99.5%,200ppm 的 Y01499.0%,300ppm 的 Y07099.9%,Y01399.0%，1000pmm 的Y015格 氏R301偶 联 R303取格氏液5-10mL 缓慢加到5-10mL 水中，加少量盐酸（注意！强放热，接触皮肤后，立即用大量水冲洗！）使固体溶解，水洗后取油层进样分析，要求控制Y070≤0.5%，格氏约≥96%，3M017≤2%,即为反应终点。
色谱条件：柱温：120℃保持2分钟后以30℃/分钟升温到240℃并保持10分钟。
进样器：260℃检，测器：260℃ 进样量：0.4Μl 。
取偶联料5-10mL 缓慢加到5-10mL 水中，加少量盐酸，水洗后取油层进样分析，要求控制Y071含量≤1%，偶联约＞75%，即为反应终点（注意后杂尽量控制）。
色谱条件：柱温：120℃保持2分钟后以30℃/分钟升温到240℃并保持10分钟。
进样器：260℃,进样量：0.4μL 检测器：260℃ 原料分析标准 99.5%,200ppm 的 Y014 99.5%，0.1%的Y07196%，3M017≤2%的格氏料99.9，水分≤0.5%的Y073 1. 格氏反应中，格氏试剂继续和Y070反应生成3M017。
2. Y014多次回收套用后，造成甲苯偏高，影响引发及格氏料含量准确度3. 原料或者系统必须保证干燥无水【引发阶段谱图】 格氏反应引发后保温1-3小时，观察格氏试剂生成情况决定是否滴加Y070，若引发无明显反应，则不可滴加 。
1.573------格氏试剂 ，2.623------Y070 3.240------3M017 【保温完毕谱图】 格氏反应滴加完毕后保温，观察杂质生成情况决定保温时间。
1.593------格氏试剂，2.408-------Y070 2.925------3M017 偶联反应受格氏试剂质量的影响，对反应终点的判断时应注意检测格氏料在反应体系中所占的比例，过低时反应不佳。
一种合成硝基联苯的方法
一种合成硝基联苯的方法合成硝基联苯的方法是一种重要的有机合成反应，其产物广泛应用于药物合成、染料制备和高性能材料领域。
本文将介绍一种常用的合成硝基联苯的方法，并详细讲解其步骤和操作方法，以供读者参考。
合成硝基联苯的方法主要采用硝基化反应，而其中一种常用的反应是苯环硝化反应。
所谓硝化反应，是指将有机化合物中的某个氢原子被硝基取代的反应。
硝基取代物具有较高的活性，其引入可使有机物的结构和性质发生重要的改变。
硝基化反应一般需要硝化混合酸作为硝化剂。
硝化混合酸主要由浓硫酸和浓硝酸组成，两种酸的反应能够生成硝基离子，从而实现对有机化合物中的氢原子进行硝基取代。
苯环硝化反应中，以硝基离子的取代位置不同，可得到不同位置上取代的硝基联苯化合物。
具体操作方法如下：步骤一：制备硝化混合酸将具有足够浓度的浓硝酸缓缓加入冷却的浓硫酸中，同时用冷却水进行冷却。
反应过程中需缓慢搅拌以均匀混合。
待混合液体收到常温后，硝化混合酸便制备完成。
步骤二：反应条件调节取适量的要合成硝基联苯的有机化合物溶解于适量的溶剂中（常用溶剂有二甲基亚砜、甲苯等），然后加入硝化混合酸。
注意控制反应的温度，一般在0-5摄氏度下进行。
步骤三：反应进行将步骤二中得到的混合物缓慢滴加入硝化混合酸中，并同时进行搅拌。
反应通常需要一定的时间，一般需要较长的反应时间以保证反应的充分进行。
步骤四：反应停止反应结束后，需立即加入足够的冷水进行稀释。
这样可以避免硝化反应继续进行，从而保证反应产物的纯净度。
此外，反应停止后可加入适量的饱和盐水用于洗涤产物，进一步除去残余的酸性物质。
经过以上步骤，我们便可得到合成硝基联苯的产物。
根据反应的具体条件和硝化剂的选择，我们可以实现对硝基取代位置的控制，从而得到不同硝基位于联苯结构的不同位置上。
此外，为了提高产率和反应效率，我们还可以优化反应条件，例如选择合适的催化剂、调节反应温度等。
合成硝基联苯的方法在有机合成领域具有广泛的应用。
阿齐沙坦的合成工艺研究
阿 齐 沙 坦 的 合 成 工 艺 研 究
郑 忠辉 张代 铭 吴 辉 徐 豪 杰
（ 山东 新华 制药 股份 有 限公 司 ， 山东 淄博 ２ ５ ５ ０ ８ ６ ）
摘 要 目的对抗高血压药物阿齐沙坦 的合成工艺进行研究 ， 使之能工业化生产 。方法以 １一［ （ ２ 一氰基联苯 一４一
Ｋｅ ｙｗｏ ｒ ｄ ｓ Ａｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｒ ｔ ａ ｎ ｓ ｙ ｎｔ ｈｅ ｓ ｉ ｓ ａ ｎ ｔ ｉ— —ｈ ｙ ｐｅ ｒ ｔ ｅ ｎ ｓ ｉ ｏ ｎ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｍｅ ｎｔ
血 管 紧张素 Ⅱ受体 拮 抗 剂 是 目前 抗 高血 压 的一 线 药物 ， 具 有疗 效 明 确 、 降压效果 好、 副作 用 小 等 优 点 。阿 齐沙坦 （ Ａ ｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｔ ｒ ａ ｎ ， １ ） 是 日本 武 田制药 公 司开
一
ｃ ｙ ａ ｎ ｏ ｂ ｉ ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ ｌ 一 ４一 ｙ １ ） ｍｅ ｔ ｈ ｙ １ ］一 ２一ｅ ｔ ｈ ｏ ｘ ｙ一１ Ｈ—ｂ ｅ ｎ ｚ ｉ ｍ ｉ ｄ ａ ｚ ｏ ｌ ｅ 一 ７一ｃ ａ ｒ ｂ ｏ ｘ ｙ ｌ ａ ｔ ｅ ， Ａ ｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｒ ｔ ａ ｎ ｗ ａ ｓ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｚ ｅ ｄ ｂ ｙ
一
一
［ ［ （ ２ ’ 一 羟基氨甲亚氨基 ） 联苯 一 ４一 基］ 一甲基 ］ １ Ｈ一苯 并 咪 唑 一７一羧 酸 甲酯 （ ３ ） ， 然 后 与氯 甲酸
乙酯反应 并 经 加 热关 环 生 成 得 到 ２一乙 氧 基 一１一
发 的血 管 紧 张 素 Ｉ Ｉ 受 体拮抗 剂 ， 用 于 治疗高血 压 ，
关 键 词 阿 齐 沙坦 合成 抗高血压 工艺改进
替米沙坦合成工艺
替米沙坦合成工艺
1. 概述
替米沙坦是一种广泛应用于治疗高血压和糖尿病的药物。
该化合物是通过多步有机合成反应制备而成,其结构为双环膦酰胺类化合物。
2. 原料
替米沙坦合成主要原料包括邻苯二胺、氯代二苯基磷酸酯、氯化亚铜、1-溴丙酮和乙醇胺等。
3. 合成路线
替米沙坦可通过以下路线合成:
步骤1:将邻苯二胺和氯代二苯基磷酸酯在氯化亚铜催化下进行亲核取代反应,生成中间体磷酰化合物。
步骤2:磷酰化合物与1-溴丙酮在强碱条件下发生亲核加成环合反应,得到五元环膦酰内酰胺中间体。
步骤3:该中间体再与乙醇胺缩合,经分子内酰胺化反应最终合成替米沙坦。
4. 工艺条件控制
整个反应需在无水无氧条件下进行。
温度、PH值、反应时间等参数的严格控制对最终产率和产品质量至关重要。
同时需注意部分中间体的不稳定性。
5. 分离纯化
反应结束后,通过多步分液、过滤、萃取、重结晶等分离纯化手段获得粗品替米沙坦。
最后可通过制备色谱手段进一步纯化。
6. 质量控制
严格按照药典标准对最终产品进行理化检测,保证其合格,并对工艺过程中的中间体和副产物进行监控分析。
通过精密有机合成方法,可以制备出高质量的药物替米沙坦,满足临床用药需求。
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沙坦联苯的应用及合成工艺
商品名: 沙坦联苯;
英文名: 2-Cyano-4'-methylbiphenyl;
简称: OTBN;
化学名: 2-氰基-4-甲基联苯;
化学分子式:
1411
CHN
;
分子量: 193.24
分子结构:
;
外观:白色或类白色粉末结晶;
熔程: 48°C～52°C;
含量≥99%;有关杂质含量不大于0.5%。
用途:用于合成新型沙坦类高血压药(洛沙坦、 替迷沙坦、 缬沙坦、
伊普沙坦、 伊贝沙坦等) 。
特性: 沙坦联苯不溶于水,溶于甲醇、 乙醇、 THF( 四氢呋喃) 、 苯、
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甲苯庚烷等有机溶剂。
当前治疗高血压、 心脏病、 中风、 肾炎等循环系统疾病疗效
较好的药物是血管紧张素Ⅱ[简称A ( Ⅱ) ]拮抗体药品。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( ATⅡ) 是作用于肾素--血管紧张素
系统的一类药物, 近年来广泛用于一线抗高血压临床用药, 这类
药物当前上市的有: 络沙坦、 缬沙坦、 厄贝沙坦、 替米沙坦、 坎
地沙坦、 奥美沙坦、 依普罗沙坦品种, 到1999 年底在国外上市的
该类药物已达9个, 这无疑对高血压疾病的治疗是一大进步。沙坦
类药物具有高效、 长效、 安全、 能够口服、 耐受性好、 靶器官
保护等特点,并避免了非选择性ACEI 类药物引起咳嗽的不良反应,
优势明显, 市场占有率不断提高, 成为21 世纪市场上最具发展潜
力的降压药物之一。
沙坦类抗高血压药物具有巨大的潜在市场, 这些药品售价昂贵, 每
吨高达数万美元。据统计, 全球这类药物的市场已达到266亿美元。
大多数沙坦类药物都是以沙坦联苯(2-氰基-4-甲基联苯,
2-Cyano-4'-methylbiphenyl)作为其关键的中间体,但由于其生产技
术难度大、 设备繁杂、 可操作性差、 工业生产投入高、 专利保
护等原因,只有少数外国公司拥有此项产品的生产技术,国内尚处于
开发阶段。因此这种中间体的开发研究和生产,备受国内各化工、
制药企业的重视。
沙坦联苯是沙坦类药品的基础中间体, 当前沙坦类药物的市
场扩大速度越来越快, 发展规模越来越大。
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沙坦联苯的衍生物
当前, 全球已有9种沙坦类药物上市, 其中7种已进入中国市
场。复方品种包括缬沙坦+氢氯噻嗪、 替米沙坦+氢氯噻嗪、 氯沙
坦钾+氢氯噻嗪、 厄贝沙坦+氢氯噻嗪等4个, 缬沙坦+氨氯地平等
复方制剂已用于临床。
缬沙坦、 厄贝沙坦、 坎地沙坦酯、 氯沙坦钾、 替米沙坦五
个品种已进入 《国家基本医疗保险,工伤保险和生育保险药品目
录》。
另外, 在中国获得注册生产销售的还有奥美沙坦、 伊普沙坦。
至 10月, 国家食品药品监督管理局( SFDA) 已颁发的”沙坦
类”国产药物生产批文已有264张。据SFDA南方所数据显示, 国内”
沙坦类”药物市场已达到了45亿元的市场规模, 占抗高血压市场
33.17%。其中:22个城市样本医院沙坦类药物销售额已超过了10亿
元, 同比上一年的增长幅度超过了17%。
随着沙坦药物专利到期, 国外仿制药迅速抢占市场。对沙坦原
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料药需求量大增, 带动了中国沙坦类原料药产量的快速增长。 中国
氯沙坦钾、 缬沙坦、 厄贝沙坦、 替米沙坦、 坎地沙坦酯五个品
种产量为332.76吨, 同比上一年增长了159.4%。
中国沙坦类原料规模较大的品种主要有氯沙坦钾、 厄贝沙坦、
缬沙坦, 以及2-氰基-4-甲基联苯等沙坦类母核中间体。氯沙坦钾是
专利最先到期的品种, 已是中国沙坦中产量大, 增长率高、 出口多
的药物。 产量269吨, 同比上一年增长了213%。
缬沙坦是当前全球降血压市场领军品种。 , 瑞士诺华公司的代
文、 复代文的销售额为60.53亿美元, 同比上一年增长了0.67%, 上
半年报表显示, 增长曲线已到平台期, 比上一年同期下降了3%。
缬沙坦+氨氯地平复方制剂却是一个快速增长的品种, 同比上
一年增长了34.72%, 达到了9.04亿美元的销售份额。 上半年比上一
年同期增长了32%, 全年将达到或突破12亿美元销售额, 成为重磅
炸弹级品种。
缬沙坦是中国”九五”科技攻关计划项目, 上海医药工业研究
院、 中国药科大学取得了突破性进展。 , 丽珠制药厂率先获得原
料药和胶囊剂生产批文。
至 10月, SFDA已批准的原料药生产批文公司是北京恩嘉事制
药、 常州四药、 常州康丽制药、 哈药集团三精制药、 昆山永信
药品、 南京长澳制药、 浙江新赛科药业、 湖南千金湘江药业和
浙江天宇药业8家企业, 21家生产缬沙坦制剂, 主剂型是片剂、 胶
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囊、 分散片和复方片剂及胶囊, 获得缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的厂
商为12家。
, 国内22个重点城市样本医院缬沙坦用药销售额为3.63亿元,
同比上一年增长了20.51%, 近五年复合增长率为42.90%
缬沙坦是国内沙坦市场的领头羊, 是抗高血压市场仅次于氨
氯地平的第2位的药物, 在抗高血压市场领先的25个品种中占
10.23%的比重。
缬沙坦市场原研药诺华公司的代文占据了79.80%的份额, 国
内仿制药占据了约20%。预测 , 国内缬沙坦总体市场将达到20亿元
的规模。
缬沙坦市场上最显著的亮点是国内仿制药已进入快速增长期,
在国家政策推动下, 国产仿制药在国内总体市场份额将高于样本
医院, 由于二级医院基本被仿制药所占据, 预计仿制药可达40%的
规模。
厄贝沙坦是百时美施贵宝与法国赛诺菲-圣德拉堡共同开发的
药物。1997年上市。商品名”Avapro( 安博维) ”, 厄贝沙坦+氢氯噻
嗪已上市, 商品名安博诺。
, 全球厄贝沙坦及其复方制剂市场为31.25亿美元, 同比上一
年增长了1.2%。其中赛诺菲安万特占据42.78%、 百时美施贵宝的
占据37.63%、 日本盐野义的Irbetan和大日本住友的Avapro占
19.58%。