第五章---作用于生殖系统的药物

第五章 作用于生殖系统的药物 第一节 性激素及促性腺激素 【概述】性激素是由动物性腺所分泌的一些类固醇激素，包括雌激素、雄激素和孕激素。这些性激素的分泌由垂体前叶分泌的促性腺激素所调节，主要是促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)，在促进卵泡生长和排卵方面，FSH和LH起着互相协同的作用。关于垂体促性腺激素分泌的控制问题，根据许多实验观察，证明了丘脑下部所分泌的一类激素对垂体促性腺素的分泌有明显的作用，这种激素被称为促性腺激素释放激素或释放因子(Gonadotropinreleasinghormone，GnRH或Gonadotropinreleasingfactor，GnRF)现在认为FSH和LH存在各自的释放因子，控制着FSH和LH的释放。 性激素的分泌除受上述激素的调节外，它也能反过来对这些激素的分泌产生调节作用，这就是一般所说的反馈作用。例如当性激素增加到一定水平时，可使释放激素和促性腺激素的分泌减少，这称为负反馈。当性激素降低到一定水平时，又可使释放激素和促性腺激素的分泌增加，这称为正反馈。机体内这两种反馈调节都存在，尤以负反馈多见。 近年来由于对性激素和促性腺激素的作用机理有了深入的研究，所以，它们在畜牧兽医上的应用也越来越广泛，尤其在促进畜牧业生产方面，配合前列腺素等药物，在用于促进母畜的同期发情方面取得了初步可喜的成果，关于这方面的工作更值得今后深入研究。 一、性激素 雌 激 素 【来源】雌激素制剂包括雌二醇(Estradiolum)、己烯雌酚(Diethylstilbestrolum)或乙蔗酚(Stibestr01)和己烷雌酚(Hexoestrolum)，前者为天然雌激素，后两者是人工合成的雌激素，结构简单，生产成本低。 【化学结构】合成的雌激素不是类固醇，但其立体构造形式可看成是天然雌激素已断裂的环状结构。 【体内过程】内服天然雌激素，在肠道吸收，但容易在肝脏破坏，而人工合成的雌激素则不易被肝脏破坏。雌激素的代谢产物多和葡萄糖醛酸结合，从尿排出，部分雌激素从胆汁排泄。 【作用】 1.对生殖道的作用 能增强输卵管纤毛活动，有助于卵细胞转移到壶腹；促进子宫肌细胞增生，能增强催产素对子宫的收缩作用，使子宫颈口松弛，但对牛子宫颈口的作用稍弱。因在雌激素作用下，子宫粘膜下白细胞浸润，子宫血流旺盛，收缩加强，腺体分泌增多，提高生殖道的防御能力。 2.对母畜发情的作用 注射雌激素能引起母畜发情，以牛最敏感。但由于雌激素的反馈作用，使促卵泡激素的分泌减少，故不引起卵泡发育和排卵。有时应用小剂量的雌激素，引起促黄体激素的分泌增加，也可引起排卵。 3.对乳腺的影响 未经产母牛和母羊连续注射雌二醇，可促使乳房发育和泌乳。给泌乳母畜用较大剂量的雌激素，由于抑制了生乳素的分泌，可使泌乳停止。 4.对代谢的影响 牛、羊内服或皮下埋植雌激素，能增加食欲，体内氮滞留增加，促进蛋白质的合成，加快增重，曾用于阉牛的肥育。但雌激素在体内的残留对人有致癌危险，故国外已停止应用。此外，能加速骨盐的沉积和骨骼钙化；能促进肾小管对钠离子和水分的重吸收，由于增加细胞外的钠离子和水分，可使阴唇等处出现水肿。抗雄激素作用 雌激素与雄激素能互相颉颃。其原因在于雌激素抑制公畜促性腺激素的分泌，使精子生成障碍，性兴奋降低。 【应用】 (1)利用雌激素收缩子宫的作用，治疗胎衣滞留、子宫蓄脓。治疗马属动物的子宫炎时，注射雌激素，松弛子宫颈口，便于冲洗和灌注药物，以提高治疗效果。亦用于排出死胎。 (2)应用催产素促进母畜分娩时，预先注射雌激素，能提高催产素的效果。 黄 体 激 素 【来源】由黄体分离出的天然孕激素称黄体酮(Progesteronum)，胎盘也能产生黄体酮。目前用的黄体酮系人工合成品，而且合成了新的黄体激素，如醋甲孕酮(Medrox-yprogesteroni Acetas，安宫黄体酮)、醋甲地孕酮(Megestroni Acetas)、氯地孕酮(Chlor-madinonum)等。 【化学结构】人工合成的孕激素均从黄体酮衍生而来。

【体内过程】黄体酮内服经肠道粘膜和肝脏时迅速破坏，但合成的黄体激素内服能吸收，主要在肝脏灭活，其代谢产物孕二醇多和葡萄糖醛酸结合，从尿中排泄。 【作用】 1.子宫 在雌激素作用的基础上，维持子宫粘膜及腺体的生长，分泌子宫乳，供给受精卵及胚胎早期发育所需的营养。抑制子宫肌肉的收缩，降低子宫肌肉对催产素的敏感性，有“安胎”作用。黄体酮使子宫颈口关闭，分泌黏稠的黏液，阻止精子通过。 2.卵巢 抑制发情和排卵。给母畜应用黄体激素，通过反馈作用，抑制下丘脑促性腺激素释放激素的分泌，从而使垂体前叶促性腺激素分泌减少，抑制发情和排卵。但停止用药后，母畜又开始分泌促性腺激素，数日内出现发情和排卵，这就是黄体激素用作同期发情的理论基础。此外，小剂量的黄体酮能增强雌激素的发情作用。注射黄体酮，能治疗母牛的卵泡囊肿，同样是利用黄体酮抑制促性腺激素的分泌，一方面消除卵泡囊肿的发情症状，另一方面停止应用黄体酮后，开始分泌促性腺激素，引起正常的发情和排卵。 3.乳腺 黄体酮促进乳腺腺泡的发育，在雌激素共同作用下，使乳腺腺泡和腺管充分发育，为泌乳作好准备。 黄体酮等类固醇激素作用的方式，根据现代研究，认为它首先进入靶细胞内与细胞质中的特异受体结合，形成黄体酮——受体复合物。然后，再进入细胞核，同脱氧核糖核酸(DNA)结合，形成特殊的核糖核酸(RNA)，并进一步诱导特异蛋白质或酶的生成，所诱导生成的蛋白质或酶在细胞内参与生理生化过程。 【应用】用于安胎，预防或治疗因黄体酮分泌不足所致的流产，但马的胎盘所分泌的黄体酮能维持妊娠的需要；用于母畜的同期发情，便于人工授精，提高家畜的繁殖率。 雄性激素及同化激素 【来源】天然的雄激素称睾酮。甲睾酮和丙酸睾酮为人工合成的雄激素。睾酮不仅具有雄激素活性，还有显著的蛋白同化作用，近年来从睾酮衍生物中发现一些新药，其雄激素作用大为减弱，而同化作用仍然保留或有所增强，将这些化合物称为同化激素。如苯丙酸诺龙。 【化学结构】睾酮(Testosteronum)、甲睾酮(Methyl·testosteronum)、丙酸睾酮(Testosteroni Propionas)、苯丙酸诺龙(Nandroloni Phenylpropionas)的化学结构如下：

【体内过程】睾酮内服，易于吸收，但在肝中迅速破坏，故内服无效。猪内服甲睾酮，能吸收，但仍有很大部分被肝脏破坏，作用不及肌注丙酸睾酮。 【作用】雄激素的主要作用有： 1.对生殖系统的作用 能促进雄性生殖器官的发育，维持第二性征；在促卵泡素作用的基础上，能使次级精母细胞发育成精子。同时兴奋中枢神经系统，引起性欲和性兴奋。当种公畜睾丸机能减退所致的性欲降低时，雄激素有治疗作用。大剂量雄激素抑制下丘脑促性腺激素释放激素的分泌，使垂体前叶促性腺激素的分泌减少，精子质量降低。此外，能对抗雌激素的作用，抑制母畜的发情。 2.同化作用 雄激素能促进蛋白质的合成，苯丙酸诺龙等同化激素促进蛋白质合成的作用更强，能增长肌肉和增加体重，并有氮潴留现象，其同化作用的机理仍待研究，但已知氨基酸合成蛋白质增加，而氨基酸分解和尿素的生成则减少。此外，可能对糖原的贮积及磷的摄取有关。 3.兴奋骨髓造血机能 当骨髓机能低下时，雄激素可直接作用于骨髓刺激红细胞的生成，这可能是刺激骨髓正铁血红素(heme)的合成，也可能通过肾脏分泌红细胞生成素(Erythropoitin)而间接产生。 【应用】雄激素的应用不甚重要，但同化激素对贫血的治疗、体质衰弱的恢复、骨折和创伤的愈合，都有一定的治疗价值。近来还试用于加速猪的肥育。 二、促性腺激素 促性腺激素分两类：一类称垂体前叶促性腺激素，包括促卵泡激素和促黄体激素；另一类称非垂体促性腺激素，包括绒毛膜促性腺激素和孕马血清。 (一)垂体前叶促性腺激素 促卵泡激素(卵泡刺激素，促滤泡素) Pollicle Stimulating Hormone(FSH) 是从猪、羊脑下垂体前叶提取的一种促性腺激素，结构尚未确定，是一种糖蛋白。 【作用】本品作用于卵泡，刺激颗粒细胞增生和膜层的发育，导致整个卵泡迅速生长和发育，甚至引起多数卵泡生长和多发性排卵(Multiple ovulation)，至于雌激素的分泌主要受促黄体激素的控制。本品作用于睾丸时，使睾丸的精原细胞变成精母细胞，促进精子的形成。 【应用】促使母畜发情，提高同期发情的效果；治疗卵泡停止发育或两侧卵泡交替发育等卵巢疾病。本品剂量过大常引起卵巢囊肿。 促黄体激素(黄体生成素) Luteinizing Hormone(LH) 本品或称间质细胞刺激素(Interstitial Cell Stimulating Hormone，ICSH)，是从猪、羊脑下垂体前叶提取的糖蛋白。 【作用】在促卵泡素作用的基础上，本品使卵泡进一步成熟，分泌雌激素并引起排卵，排卵后形成黄体，分泌黄体酮。如马静注2000～10000IU，在20～60h内能引起成熟卵泡排卵。对睾丸间质细胞可增加睾酮的分泌，提高公畜的性兴奋，增加精液量，使在促卵泡激素作用下发育成的次级精母细胞变成精子。 【应用】 1.促进排卵 提高同期发情的效果。应用本品促进母马排卵时，应通过直肠检查卵泡的直径，直径在2.5cm以下时，不用本品，以免卵泡黄体化，而不发生排卵。 2.治疗卵泡囊肿 据研究，卵泡囊肿的母畜其促黄体激素的生成和释放不足，因此应用本品有治疗效果。 (二)非垂体促性腺激素 孕 马 血 清 Pregnant Mare Serum(PMS)