b-磷酸三钙在医用材料的应用
骨水泥及应用技术
骨水泥及应用技术骨水泥是一种专门用于骨科手术中的生物医用材料，也称为骨固定材料。
它通常由粉末和液体混合而成，其中粉末由钙磷化合物制成，液体是一种双组份单体。
混合后，骨水泥可以迅速固化和硬化，具有优异的生物相容性和可塑性。
骨水泥不仅用于骨折固定，还可以填充骨缺损、修复骨肿瘤等。
骨水泥的主要组成是钙磷化合物，最常用的一种是氢氧化三钙（HAP）和磷酸三钙（TCP）。
这两种化合物是与骨骼组织相似的结构，可以在体内迅速与周围骨组织结合，形成牢固的生物活性附着面。
此外，骨水泥中的液体成分通常是甲基丙烯酸酯和二氧化硅等单体，这些单体可以与钙磷化合物发生化学反应，产生强大的粘接力和耐久性。
骨水泥的应用技术主要有两种：手术外置法和内置法。
手术外置法是将患者的骨折或骨缺损区域暴露出来，然后将骨水泥直接涂抹在骨表面，用力压实，使其与骨组织牢固结合。
这种技术适用于一些较小的骨折和骨缺损修复。
然而，由于骨水泥的密度较高，刺激骨髓腔，患者可能会感到一定的疼痛和不适。
内置法是将骨水泥注射到骨髓腔中，通过外科手术或穿刺注射的方式进行。
内置法具有操作简便、创伤小、恢复快的优点，可以在较短的时间内恢复患者的骨骼功能。
这种技术适用于骨折的治疗和骨肿瘤的修复。
在骨肿瘤修复中，骨水泥可以填充肿瘤空腔，固定受损的骨骼，并有效减轻疼痛。
总的来说，骨水泥具有以下优点：首先，它具有良好的生物相容性，能够与周围的骨组织紧密结合，减少了植入物被人体排斥的风险；其次，骨水泥固化速度快，可以迅速修复骨折和骨缺损，缩短了患者的康复时间；此外，骨水泥还可以填充肿瘤空腔，减轻疼痛，提高患者的生活质量。
然而，骨水泥也存在一些缺点：首先，骨水泥的刚性较大，缺乏弹性，可能导致植入处的骨骼负荷失衡，增加了骨折附近骨折的风险；其次，骨水泥的耐久性较差，容易发生龟裂和脱落，需定期进行检查和修复。
在使用骨水泥时，医生需要根据患者的具体情况和手术需要，选择合适的骨水泥材料和应用技术。
磷酸钙类骨水泥-是一种新型的骨组织修复和填充材料
磷酸钙类骨水泥-是一种新型的骨组织修复和填充材料。
一般而言，磷酸钙类骨水泥是由两种或两种以上磷酸钙盐与水或水溶液混合后磷酸钙类骨水泥-是一种新型的骨组织修复和填充材料。
一般而言，磷酸钙类骨水泥是由两种或两种以上磷酸钙盐与水或水溶液混合后，形成一种具有可塑性的调和浆，并且能在植入生物体后逐渐固化，形成骨组织的替代材料；其固化产物与天然骨的无机成分相似，因此具有良好的生物相容性，同时它还具有良好的骨传导性，在自身降解过程中，能刺激周围骨组织的生长。
学术术语来源---透钙磷石骨水泥制备及其载药性能杨迪诚，钟建，刘涛，闫策，何丹农(纳米技术及应用国家工程研究中心，上海市 200241)文章亮点：1 与其他磷酸钙类骨水泥(羟基磷灰石类骨水泥)相比，透钙磷石骨水泥在生物体内具有更好的生物降解能力，能被生物体较快吸收，但相对的，其在生物体内的机械性能也会有所下降。
同时，由于透钙磷石骨水泥固化时间过快、可注射性较差等原因，也限制了其在临床上的应用。
2 为改善透钙磷石骨水泥的综合性能，实验创新性制备了微、钠米共混的β-磷酸三钙粉末，将其与一水合磷酸二氢钙混合制备得到骨水泥粉末，与固化液混合后制备得到新型透钙磷石骨水泥，提高了其固化时间与抗压强度，同时药物缓释实验证明其具有一定的药物缓释能力。
关键词：生物材料；骨生物材料；透钙磷石骨水泥；人工骨组织修复材料；微纳米共混体系；β-磷酸三钙；盐酸万古霉素；国家自然科学基金主题词：磷酸钙类；万古霉素；纳米结构摘要背景：与其他磷酸钙类骨水泥相比，透钙磷石骨水泥在生物体内具有更好的生物降解能力，能被生物体较快吸收，但其在生物体内的机械性能会有所下降，同时其固化时间过快，可注射性较差。
目的：以β-磷酸三钙为主体骨水泥粉末，搭配合适的骨水泥固化液，制备新型透钙磷石骨水泥，改善其固化性能，同时观察其载药性能。
方法：以碳酸钙和磷酸氢钙为原料制备β-磷酸三钙粉末；将柠檬酸、磷酸化壳聚糖、明胶、羟丙基甲基纤维素与水混合溶解，制备骨水泥固化液，将β-磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙的混合粉末与固化液混合制备透钙磷石骨水泥。
生物医用陶瓷材料
多孔HAP陶瓷
人体的骨组织就是一种多孔的组 织，以适应一定范围内应力的变 化，多孔HAP的设计就是出于模 拟人体骨组织结构的想法
对于多孔生物陶瓷种植体， 决定骨长入方式和数量的因 素有：孔径，孔隙率及孔内 部的连通性
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多孔HAP陶瓷
孔隙的大小应当满足骨单位 和骨细胞生长所需的空间， 孔尺寸大于200μm,是骨传导 的基本要求，200－400μm最 有利于新骨生长
骨的功能与其构型密切相关。骨最显著的特性是能够沿 着机械应力线产生新骨进行自身修复和调整，这些性质决定 了活体骨是一种独特的结构材料，能够使健康骨保持高抗疲 劳强度，因此骨缺损只发生在一些极端条件下或发生在体内 某种代谢紊乱造成不健康骨存在的部位。对天然骨材料的力 学性能的研究进行得比较有限，因为一般骨结构和长骨的小 梁结构使骨在对应力的行为方面表现为一种各向异性材料， 因此各种有关机械应力值的报道都不同，取决于各自的加载 方法。其他影响骨样品上机械应力计算的因素包括试验条件、 试样的新鲜程度和被采样的个体年龄
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1972年，Aoki和Jarcho成功烧结了羟基磷灰石，制得了羟基磷灰石陶瓷，并在随 后的几年中发现，烧结羟基磷灰石具有良好的生物活性，从此开始了生物活性陶 瓷发展的新纪元；
1973年，Driskell等报道了β-Ca3(PO4)2多孔陶瓷植入生物体后，能被迅速吸收， 并发生了骨置换， 称之为可吸收陶瓷(Absorbable ceramics)，即生物可降解陶瓷 ；
材料
羟基磷灰石陶瓷的部分力学性能
孔隙率 (%)
抗压强度 (MPa)
抗弯强度 断裂韧性 弹性模量 (MPa) (MPa·m1/2) (GPa)
可注射性骨水泥--综述
Results
硫酸钙骨水泥复合物
It was observed that the maximum compressive strength of Biocement-H (45 MPa) decreased as the amount of CSD increased in the cement powder mixture (30 MPa for 25 wt% of CSD).
第十二页，共39页。
硫酸钙骨水泥
硫酸钙能够以无水硫酸钙、半水硫酸钙、二水琉酸锦三种形式存在,而用作可注射型骨修复材料 的为半水硫酸钙,即医用硫酸钙。 Richelsoph等[2]在2003年取得一项以硫酸毎为基质的可注射骨修复材料的专利。他们在半水 硫酸毎中,加入二水琉酸韩作为促凝剖,经丙基甲基纤维素作为塑化剖,湿含量为10%-30%的 去矿物质骨基质,从而制成一种混合粉末。该混合粉未与水溶液或盐溶液(例如0.9^1%的NaCl溶液) 混合后,能形成泥状或稠状的合成物,就是可注射的硫酸钙材料。目前报道的文献中,单独使 用硫酸钙作为可注射骨修复材料的很少,一般是将硫酸钙与羟基磷灰石或磷酸钙混合使用。
假体松动：除与聚乙烯碎屑有关外，还和骨水泥碎屑有关 骨组织损伤：聚合时产热
细胞毒性：主要是单体 降低局部抗感染力，骨-骨水泥界面是细菌易繁殖区 过敏反应：主要是单体
因使用骨水泥而发生休克、肺栓塞、心肌梗死和猝死的病例，国内外均有报道。虽然这些并 发症极少发生，但危害极大，应引起高度重视。
为了预防和减少骨水泥应用过程中全身性反应的发生，充填骨水泥前，应通知麻醉医 师，注意观察血压变化，必要时可适当地采用升压措施 真空搅拌、脉冲加压冲洗和骨水泥枪由深至浅注入骨水泥可以减少单体、空气、血凝块 和脂肪颗粒等进入血液，减轻毒性作用和降低栓塞的可能性。
医疗器械的生物学性能及评价原则
用于表征材料在特定应用状态与生物体相互作用的生物学行为。 内容：血液相容性，组织相容性，力学相容性 表现：宿主（生物机体〕反应：生物机体对植入材料的反应（组织反应、血液反应、
免疫反应） 。 评价： Evaluation
体外试验：材料溶出物测定、溶血、细胞毒性等试验。 体内试验：急性全身毒性、刺激、致突变、肌肉埋置等试验。
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二、材料与生物体的相互作用
The interaction of materials and organisms
血液反应
免疫反应 生物反应
材料与生物 体相互作用
组织反应
血小板血栓 凝血系统激活 纤溶系统激活 溶血反应 一次性白血球减少 ……………… 补体系统激活 抗原—抗体反应(体液性免疫) 免疫细胞的激活（细胞性免疫） ………………
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二、材料与生物体的相互作用 The interaction of materials and organisms
（3）陶瓷材料 Ceramic material
陶瓷降解（b-磷酸三钙）： Ceramic degradation (b-tricalcium phosphate) 体液的溶解：材料植入人体内与组织液接触后，组织液使其粘结剂发生水解，材料分离成颗粒、分子或离子的过程。 细胞的吞噬和吸收：溶解的材料被细胞（主要是破骨细胞和吞噬细胞）吞噬、吸收，其代谢产物可参与新骨形成， 从而完成了由无生命材料转变为有生命组织一部分的过程。
浅谈3D打印生物陶瓷材料的发展趋势
181１ ３Ｄ打印技术概述3D打印(Three Dimentional Pinting)又称增材制造(Additive Manufacturing)技术即快速成型技术的一种 ，是一种以数字模型文件为基础，通过软件分层离散和数控成型系统，利用激光束、电子束、加热头、光固化等方法将粉末状金属、塑料等可粘合材料或细胞、组织等特殊材料，通过逐层打印的方式来构造出物体的技术。
3D打印是相对于传统机加工等减材制造技术来说的，这类制造工艺不仅不需要借助刀具，就能完成高精度复杂结构的制作，而且极大地缩短产品的研制周期，简化操作流程。
凭借高效节能、节时的优势，3D打印已经突破了人们熟悉的传统减材制造的限制，为生物医药、航空航天、建筑设计、文物修复、食品工业等领域的创新提供舞台。
２ ３Ｄ打印技术发展现状2.1 3D打印基本流程2.1.1 建模3D建模通俗来讲，就是利用三维制作软件在虚拟三维空间内构建出具有三维数据的模型。
目前，建模途径有很多种，例如，直接从网上下载模型、通过3D扫描仪逆向工程建模，通过3DMax, Maya, CAD(Computer Aided Design)等软件建模。
2.1.2 切片处理首先，将设计成功的3D模型切成片层，并设计好打印的路径(填充密度、角度、外壳等)。
其次，切片文件以.gcode格式储存，即一种3D打印机能直接读取并使用的文件格式。
然后，再通过3D打印机控制软件，把.gcode文件发送给打印机，并控制3D打印机的参数，运动使其完成打印。
2.1.3 开始打印启动3D打印机，通过数据线、SD卡等方式把Gcode格式的打印文件传送给3D打印机，同时，装入3D打印材料，调试打印平台，设定打印参数，然后打印机开始工作，材料逐层打印，层与层之间通过特殊的胶水进行粘合，最终一个完整的3D模型就会呈现在人们眼前。
2.2 常见打印工艺目前，为了满足不同打印材料的需求，已经研究出多种3D打印技术，比如，光固化成型技术、电子束选区融化技术、熔融沉积成型技术、选择性激光烧结技术、分层实体制造技术等，下面对其主要工艺原理及特点进行介绍。
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β-磷酸钙在生物医药材料中的应用 引言 目前生物陶瓷的研究日益受到人们的重视，其作为骨替代材料已经得到广泛应用。生物陶瓷按照其生物学特征可分为生物惰性陶瓷，生物降解性陶瓷，生物活性陶瓷，生物活性玻璃陶瓷以及双相钙磷陶瓷等。β－ＴＣＰ（β－磷酸三钙）作为良好的生物降解性陶瓷，具有良好的可生物降解生，生物相容性和生物无毒性，当其植入人体后，降解下来的Ca，P能进入活体循环系统形成新生骨，因此它成为理想的硬组织替代材料，目前该课题成为世界各国学者研究的重点之一。由于人体骨中磷灰石是以纳米级针状分布，又因β－ＴＣＰ的生物相容性，所以研究纳米级β－ＴＣＰ的制备具有重要的意义。
1.1 生物医用材料 生物医用材料是一类用于生物系统疾病的诊断、治疗、修复或替换生物机体的组织，器官或增进其功能的材料。它是研究人工器官和医疗器械的基础，己成为材料学科的重要分支。随着生物技术的蓬勃发展和不断突破，生物医学材料已成为各国科学家研究和开发的热点。通常，生物医用材料按材料组成和性质可分为生物医用金属材料、生物医用高分子材料、生物陶瓷材料和生物医用复合材料。。表1．1列出了一些常用的生物医用材料的应用实例。
表1-1生物医用材料应用实例 应用 材料种类
骨骼
人工关节（髋关节，膝关节） 金属骨固定板 骨填充 人工肌腱和 牙齿修复 钛铝钒合金，不锈钢，氯乙烯 不锈钢，钴铬合金 磷酸钙，胶原/磷酸钙 特氟隆，涤纶 钛，氧化铝，磷酸钙
心血管系统
血管 心脏瓣膜 导管 特氟隆，涤纶，聚氨脂 不锈钢，碳材料，钛合金 硅胶，特氟隆，聚氨酯 器官
人工心脏 人工皮肤 人工肾 聚氨酯 硅胶/胶原复合物，壳聚糖 聚丙烯氰
感官
耳蜗 人工晶状体 隐身眼镜 角膜 铂电极 聚甲基丙烯酸甲酯，硅胶，水凝胶 硅胶/丙烯酸酯，水凝胶 胶原，水凝胶
1.1.1 生物医用金属材料 生物医用金属材料，具有高机械强度和抗疲劳性能，是临床应用最广泛的能够承力的植入材料之一。医用金属材料除应具有良好的力学性能及相关的物理性质外，还必须具有优良的抗生理腐蚀性和组织相容性。已应用于临床的医用金属材料主要有不锈钢、钴基合金和钛基合金等三大类。此外，还有贵金属以及纯金属钽、铌、锆等。医用金属材料主要用于骨和牙等硬组织修复和替换、心血管和软组织修复以及人工器官制造中的结构组件。
1.1.2 生物医用高分子材料 生物医用高分子材料具有质量轻、较柔软、摩擦系数小、比强度大、耐腐蚀性好的优点，缺点是机械强度及耐冲击性比金属材料小、耐热性较差、容易变形、变质。按性质可以分为非降解和可生物降解两大类材料。常用的非降解生物医用高分子材料包括聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯、聚硅氧烷、聚酯等，主要用于人体软、硬组织修复，如作为人工骨、骨水泥、人工乳房、人工耳、人工鼻等。常用的可降解生物医用高分子材料有聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、胶原、甲壳素、多糖等，目前，临床运用较多的是聚乳酸，用作骨固定材料及药物释放载体、手术线等。
1.1.3 生物医用陶瓷材料 生物陶瓷材料是近年来研究较多且进展较快的领域。当代的生物医用陶瓷材料可以作为外科矫形手术的假肢(如各种关节)、牙科植入物、牙槽增强、中耳骨植入物、眼睛角质假体、人体组织长入的涂层、人工心脏的瓣膜、骨头缺损填料、人工筋腱与韧带材料等，应用范围已相当广泛。世界上许多国家十分重视生物医用陶瓷的开发和应用。根据其生物性能，一般可以分为四类： 1、生物惰性陶瓷，如氧化铝、氧化锆以及医用碳素材料等，这类陶瓷材料的结构都比较稳定，原子间通过共价键结合，具有较高的强度、耐磨性及化学稳定性。 2、生物活性陶瓷，如生物活性玻璃、羟基磷灰石(HA)等，在生理环境中可通过其表面发生的生物化学反应与生物体组织形成化学键结合。 3、生物可降解陶瓷，如可溶性铝酸钙陶瓷、Β-磷酸三钙(Β．Ca3(P04)2，简称Β．TCP)等，在生理环境中可被逐步降解和吸收，并随之为新生组织替代，从而达到修复或替 代缺损组织的目的。 4、生物医用纳米陶瓷，如纳米Fe203、羟基磷灰石超微粉等，利用纳米微粒进行细胞分离、细胞染色及利用纳米微粒制成特殊药物或新型抗体进行局部定向治疗。
1.1.4 生物医用复合材料 生物医用复合材料是由两种或两种以上不同材料复合而成的生物医用材料。医用高分子材料、医用金属和合金以及生物陶瓷既可作为生物医用复合材料的基材，又可作为其增强体或填料，它们相互搭配或组合形成了大量性质各异的生物医学复合材料。另外利用生物技术，在一些活体组织、细胞和诱导组织再生的生长因子之外引入了生物医用材料能极大地增进其生物学性能，并可使其具有药物治疗功能，这已成为生物医用材料的一个十分重要的发展方向，它们也可被视为一类新型生物医用复合材料。
1.2 磷酸钙生物陶瓷 在目前研究和使用的硬组织(骨和牙齿)替换材料中，磷酸钙系生物陶瓷占有很大的比重，主要是因为磷酸钙生物陶瓷具有与骨骼矿化物类似的成分和表面及体相结构，与人体组织有良好的生物相容性，当其植入机体后，能在短期内与机体组织形成骨性结合，并引导骨组织的生长，最终通过新骨的形成实现增强补韧。由于其优良的生物学性能，近年来磷酸钙系生物材料的发展非常迅速。其中研究和应用最多的是羟基磷灰石、磷酸三钙等以及它们的复合材料。
1.2.1 羟基磷灰石 羟基磷灰石，简称HA，是人体内骨和齿的重要组成部分，如人骨成分中HA的质量分数约65％，人的牙齿釉质中HA的质量分数则在95％以上。分子式为Ca10(P04)6(OH)2，Ca：P为1．67，理论密度3.156g/cm3。
羟基磷灰石生物陶瓷具有良好的生物相容性和化学稳定性，能与骨形成紧密的结合。大量的生物相容性试验证明HA无毒、无刺激、不致过敏反应、不致突变、不致溶血、不破坏生物组织，并能与骨组织发生直接的化学键合，能够引导组织在HA材料上增殖、黏附、分化和生长(即骨传导性)，是一种很有应用前景的人工骨和人工口腔材料。
1.2.2 磷酸三钙
磷酸三钙，分子式Ca3(P04)2，简称TCP，其钙磷比为1．5，与正常骨组织的钙磷比很接近，具有良好的生物相容性，与骨结合好，无排异反应。 TCP具有与HA不同的生物性能，最大的区别就是TCP植入人体后，能在体内降解为新骨的形成提供较丰富的Ca、P。由于此特性，以TCP为基料的人工骨材料的研究与应用也是当今生物陶瓷发展的活跃领域。TCP晶相结构有高温型的a相和低温型的β相两种。a相的结晶为单斜晶， 密度为2．869／cm3，β相是六面体，密度为3．079／cm3。β-TCP转变为a-TCP的相转变温度在1120～1160℃。目前生物活性陶瓷材料的研究与应用一般选择β-TCP而非a-TCP。其中主要原因如下：①a-TCP的溶解度过大，植入人体后降解过快，导致人工骨材料不能较好地发挥作用。②当温度升高，TCP由13相转变为Q相时，体积增大，会使陶瓷发生膨胀，产生裂纹，从而降低其力学性能。 1.3 溶胶-凝胶法制备β-磷酸三钙陶瓷研究现状 1.3.1 合成磷酸三钙陶瓷的方法 早在1920年，Albee等人就曾建议将可吸收的β-磷酸三钙作为牙和骨的种植体使用，但一直到1970年以后人们才对吸收骨置换材料进行了大量的研究。研究的热点之一是在材料的制备过程中，控制材料的纯度，粒度的结晶等。 β-TCP粉末的制备方法主要有以下几种： （1） 干法 原料：CaHPO4.2H2O;CaCO3和Ca(OH)2
反应过程：CaHPO4.2H2O →CaHPO4+2H2O (161-196℃) 2CaHPO4 →γ-Ca2P2O7+H2O (430℃) γ-Ca2P2O7 →β- Ca2P2O7 (784℃)
CaCO3 → CaO + CO2↑ (825.5-900℃)
Ca(OH)2 → CaO + H2O (＜850℃) β- Ca2P2O7 + CaO →β-Ca3(PO4)2
干法的优点：晶体结构无晶格收缩，结晶性好
干法的缺点：粉末晶粒粗，组成不均匀，往往有杂相存在，很难制得单一纯晶体 杨华明，李世青等人都提出了机械化学合成法来改进干法，即将磷酸二氢钙与氢氧化钙按1：2配料后加入搅拌磨中，加一定的量水后球磨1h，取出料浆，烘干，在700℃保温1h，即可制得粒径小，比表面积大，组成均匀的β-TCP粉末。 （2）醇化合物法 采用较稳定的钙乙二醇化合物和具有一定活性，有P2O5 n-丁醇反应生成的PO(OH)X(OR)3-X产物为先躯体。速算的引入可以有效控制先躯体间反应，避免两先躯体直接混合时沉淀的产生。当醋酸与钙的摩尔比为4，两先躯体以n（Ca）/n(P)=1.5混合，可获得稳定的混合溶液。将混合溶液蒸发后得到的干胶状粉末在1000℃煅烧，可获得纯β-TCP。
（3）水热法 此法应用较少。一般是在水热条件下，控制一定温度和压力，以CaHPO4或CaHPO4.2H2O
为原料合成得到晶格完整，晶粒直径更大的TCP粉末。
（4）溶胶-凝胶法 胶体（colloid）是一种分散相粒径很小的分散体系，分散相粒子的重力可以忽略，粒子之间的相互作用主要是短程作用力。 溶胶（Sol）是具有液体特征的胶体体系，分散的粒子是固体或者大分子，分散的粒子大小在1～1000nm之间。 凝胶（Gel）是具有固体特征的胶体体系，被分散的物质形成连续的网状骨架，骨架空隙中充有液体或气体，凝胶中分散相的含量很低，一般在1％～3％之间。 简单的讲，溶胶－凝胶法就是用含高化学活性组分的化合物作前驱体，在液相下将这些原料均匀混合，并进行水解、缩合化学反应，在溶液中形成稳定的透明溶胶体系，溶胶经陈化胶粒间缓慢聚合，形成三维空间网络结构的凝胶，凝胶网络间充满了失去流动性的溶剂，