发酵工程课程论文

发酵工程

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题目抗生素生产工艺以及发展前景班别学号

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抗生素生产工艺以及发展前景

摘要：抗生素是青霉素、链霉素、红霉素和四环素等一类化学物质的总称，是生物在其生命过程中产生的能在低浓度下有选择性地抑制或杀灭其他微生物或肿瘤细胞的有机物质。

青霉素是人类发现的第一个抗生素。1928年英国细菌学家弗莱明发现了能产生青霉素的点青霉。1940年制出了青霉素的干燥制品。1943---1945年间，抗生素实现了工业化生产，以通气搅拌的深层培养法大规模发酵生产青霉素。随后，链霉素、氯霉素和金霉素等品种相继被发现并投入生产。

关键词：抗生素；生产工艺；应用；发展前景

一、抗生素的概述

抗生素是青霉素、链霉素、红霉索等一类化学物质的总称。它是生物，包括微生物、植物和动物，在其生产活动过程中所产生，并能在低微浓度下有选择性地抑制或杀灭其他微生物或肿瘤细胞的有机物质。

抗生素的生产目前主要用微生物发酵法进行生物合成。很少数抗生素如氯霉素、磷霉素等亦可用化学合成法生产。此外还可将生物合成法制得的抗生素用化学或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物，称半合成抗生素，如氨苄青霉素就是半合成青霉素的一种。

二、抗生素的发展

最初认为,抗生素是微生物在代谢过程中产生,在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动,甚至杀死它种微生物的化学物质.然而,抗生素的迅速发展很快就突破了这一定义:在来源上,已不局限于微生物,它包括高等动、植物产生的代谢物,也包括用化学方法合成或半合成的化合物;在性能上,从抗菌到抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫等物质亦属抗生素范畴.纵观抗生素的发展史,抗生素的研究、

生产大体可分三个发展阶段:

1.天然抗生素的发展阶段

1928年,英国科学家弗莱明(1881-1955)偶然发现了青霉素.1938年,Chain 和Florey等科学家又成功地从点青霉的培养液中分离制得青霉素.40年代初期,随着培养方法的改良,青霉素的生产成本大幅度下降,从而很快开始了大规模的工业化生产,产量迅速增加.由于青霉素的发现,挽救了无数感染性病人的生命,被当时的人们誉为黄色的魔物,科学家Fleming、Florey和Chain因此同时获得了1945年诺贝尔医学生理奖.之后,一系列新抗生素如链霉素、氯霉素、金霉素、新霉素、土霉素、红霉素等相继被发现,对如肠伤寒、斑疹伤寒及赤痢等有特效.随着抗生素的广泛应用,细菌对抗生素的耐药性问题也日益引起人们的关注.例如青霉素G开始使用时只有8%葡萄球菌对它有耐药性,而到了1962年,耐药的葡萄球菌增加到70%,呈现逐年上升的趋势.因此,对抗生素的结构改造及其衍生物的研究显得日益重要.

2.半合成抗生素的发展阶段

1958年,发现了青霉素的活性母核———6-氨基青霉烷酸(6-APA),并通过6-APA的酰化反应合成了一系列新的青霉素.随后,对头孢菌素C结构进行改造研究,分离出母核7-氨基头孢霉烷酸(T-ACA).目前,大多数半合成头孢菌素均为母核7-ACA中的7位氨基酸及3位乙酰甲基进行化学改造制得的衍生物.1960年,通过对四环类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酰抗生素、利福平类抗生素等相继进行化学改造,获得了大量具有抗菌谱广、抗菌活力强、稳定、毒性小、易吸收等优点的半合成抗生素.目前,半合成青霉素和半合成头孢菌素品种已不下70个,其产量和销售额占据着抗生素的大半壁江山.

3.药理活性物质的发展阶段

80年代后,又出现了抗生素发展的第三个高峰,这一时期发现的新抗生素的特点是酶抑制剂、免疫调节剂、抗肿瘤活性物质、杀虫剂等药理活性物质占有相当大的比例.

三、抗生素的分类

1.根据抗生素的生物学来源分类

（1）放线菌产生的抗生素如链霉素、四环素、红霉素、庆大霉素和利福霉素等。在已发现的抗生素中，由放线菌产生的抗生素占一半以上，特别是链霉菌属产生的抗生素最多。

(2)真菌产生的抗生素如青霉素、头孢菌素等。这些抗生素对病原菌杀菌浓度和抑菌浓度很接近，所以效率高，毒性低。

（3）细菌产生的抗生素如多黏菌素、枯草菌素、短杆菌素等。

（4）植物和动物产生的抗生素如蒜素和鱼素等。

2.根据化学结构分类

（1）β-内酰胺类抗生素如青霉素类、头孢菌素类等。它们都含有一个四元内酰胺环，这是在当前最受重视的一类抗生素。

（2）氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素等。在它们的结构中既含有氨基糖苷，也可以含有氨基环醇的结构。

（3）大环内酯类抗生素如红霉素、螺旋霉素等。它们的结构中含有一个大环内酯作配糖体，以糖苷键和1-3个分子的糖相连。

（4）四环类抗生素如四环素、金霉素和土霉素等。它们都是以四并苯为母核。

（5）多肽类抗生素如多黏菌素、杆菌肽等。它们的结构含有多种氨基酸，经肽键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽。

（6）蒽环类抗生素如阿霉素、柔红霉素等。这一类主要是抗肿瘤类抗生素。

（7）喹诺酮类抗生素如环丙沙星、诺氟沙星等。这一类抗生素均使用全合成法生产，其抗菌活性强，抗菌普广，而且毒副作用小。

四、抗生素生产工艺

青霉素的生产历史最长，工艺最成熟。故以其生产工艺为例，作简要介绍。

（一）工艺流程

消沫剂

↓

冷冻干燥孢子——→琼脂斜面孢子——→米孢子——→种子罐——→发酵罐

↑

菌体丝——→综合利用补料（前体、氮源、碳源）

↑

——→过滤——→青霉素回收

（二）工艺说明

1.菌种

青霉素的生产菌种按其在深层培养中菌丝的形态分为丝状菌和球状菌两种。丝状菌根据其孢子颜色又分为黄孢子丝状菌和绿孢子丝状菌。目前，生产上采用产黄青霉菌的变种绿孢子丝状菌作为青霉素的生产菌种。

2.培养基

(1)碳源主要用以供给菌种生命活动所需的能量，构成菌体细胞及代谢产物。常用碳源包括淀粉、葡萄糖和油脂类。

(2)氮源主要用以构成菌体细胞物质(包括氨基酸、蛋白质、核酸)和含氮代谢物。有机氮源中包括黄豆饼粉、花生饼粉、棉籽饼粉, 玉米浆、蛋白胨、尿素、酵母粉等。

无机氮源中包括氨水, 硫酸铵、硝酸盐和磷酸氢二氨等。在含有机氮源的培养基中菌丝生长速度较快，菌丝量也较多。

(3)无机盐和微量元素抗生素产生菌和其他微生物一样，在生长、繁殖和产生生物产品的过程中，需要某些无机盐类和微量元素。如硫、磷、镁、铁、钾、钠、锌、铜、钴、锰等，其浓度与菌种的生理活性有一定影响。

因此，应选择合适的配比和浓度。此外，在发酵过程中可加入碳酸钙作为缓冲剂以调节pH。

（4）前体前体是在产物的生物合成过程中，被菌体直接用于产物合成而自身结构无显著改变的物质。

前体除直接参与抗生素生物合成外，在一定条件下还控制菌体合成抗生素的方向并增加抗生素的产量。

如苯乙酸成苯乙酰胺可用作为青霉素发酵的前体。丙醇或丙酸可作为红毒素