毒理学知识点

毒物：定义：是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。毒作用分类：1速发性或迟发性作用:某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用称为速发性毒作用。在一次或多次暴露外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用称为迟发性毒作用。2局部或全身作用：局部毒作用是指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用。全身毒作用是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。3可逆或不可逆作用：可逆作用是指停止暴露后可逐渐消失的毒作用。不可逆作用是指停止暴露外源性化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。毒作用是否可逆很大程度上海取决于受损伤组织的修复和再生能力。4超敏反应：机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。可以分为І-4型5特异质反应：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性，主要由于基因的多态性，而与免疫性超敏反应无关。选择性毒性：定义：是指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类的生物无害。原因：1.物种和细胞学差异。2.不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异。3.不同组织器官对化学物质亲和力的差异。4.不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。生物标志：定义：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。分类：1暴露标志：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标。包括反映内剂量和生物效应剂量2效应标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期生物效应、结构和（或）功能改变、疾病3易感性标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得对暴露外源性物质产生反映能力的指标。剂量-反应关系指标：1剂量-效应关系（剂量-量反应）：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。2剂量-反应关系（剂量-质反应）：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。比较剂量-反应关系的指标：（一）毒作用带（toxic effect zone）①急性毒作用带；为半数致死剂量与急性阈剂量的比值。Zac＝LD50／Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。②慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。Zch＝Limac／Limch。Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。3.毒作用范围（margin of toxic effect,MOT）（二）药物的治疗指数和安全范围：TI=LD50/ED50越大，安全性越高 MOS=LD01/ED99主用于单次给药，不适用于多次给药。（三）安全范围和暴露范围。药物以外的 化学品危险性评价，定性反映人群暴露的危险性。暴露范围：MOE=NOAEL/人群暴露量 值越大，发生有害作用危险性越小。安全范围：MOS=人群暴露量/安全限值 值越大，发生有害作用危险性大。（四）强度与效能。强度（potency）:指相等效应时剂量的差别。效能（efficacy）:指效应的差别。化学物的效能取决于化学物本身的内在活性和药理作用或毒理作用特点。常用毒性参数：（1）致死剂量或浓度：1 绝对致死剂量或浓度LD100：引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度2 半数致死剂量或浓度LD50：引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。常用以表示急性毒性的大小。LD50数值越小，标志外源化学物毒性越强，反正则毒性越小。3 最小致死剂量或浓度LD01或MLD：一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。4 最大非致死剂量或浓度LD0或LC0（最大耐受剂量）：一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。（2）观察到有害作用的最低水平：在规定的暴露条件下，通过实验和 观察，一种物质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度（3）未观察到有害作用水平：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体某种有害作用的最高剂量或浓度（4）观察到作用的最低水平：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种作用的最低剂量或浓度（5）未观察到作用水平：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体某种作用的最高剂量或浓度（6）阈值：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应发生。生物转运通过生物膜方式：（一）被动转运：为外源化学物顺浓度差通过生物膜的过程。1简单扩散：脂溶扩散，是大多数外源化学物通过生物膜的方式。不消耗能量；不需要载体；脂/水分配系数越大，越容易溶解于脂肪，转运速度越快。若极高，也不能以通过。2滤过：外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程。借助流体静压和（或）渗透压剃度，大量的水可以经过膜孔流过，溶解于水的分子直径小于膜孔的物质随之被转运。（二）特殊转运：为外源化学物借助载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。1主动转运：指外源化学物在载体的参与下，逆浓度剃度通过生物膜的转运过程。需要能量，需要载体。2易化扩散：又称载体扩散，顺浓度剃度转运，不需要消耗能量，但需要载体3膜动转运：细胞与外界环境之间进行的某些颗粒物或大分子物质的交换过程，以转运时生物膜的形态发生变化为特征。包括：吞噬作用（固体颗粒物质）和胞饮作用(某些液态微滴或大分子物质);胞吐作用（某些颗粒物或大分子物质）生物转化：是指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。增毒：外源化学物在体内经过生物转化为终毒物的过程。解毒：消除终毒物或阻止终毒物生长的生物转化过程。解毒失效的原因：1解毒能力耗竭2解毒酶失活3某些结合反应可被逆转4解毒过程有时产生潜在有害副产物。外源化学物多态性：遗传多态性：是指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。外源化学物生物转化的毒理学意义：①多数化学物经生物转化后毒性降低，毒效应减弱，水溶性增加，易于排泄； ②一些化学物经过生物转化后，毒性明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用；生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。І相反应：包括氧化、还原、水解反应。И相反应：结合反应。包括葡萄糖醛酸结合，硫酸结合，谷胱甘肽结合，氨基酸结合，乙酰化和甲基化。 生物转化酶的特点：1广泛性2 多态性3 立体选择性。亚细胞定位和底物类型：肝脏是含有代谢外源化学物酶类最多的器官，在肝脏和大多数组织中，生物转化酶主要位于内质网（微粒体）和细胞液，生物转化酶的亚细胞分布与外源化学物的溶解性相适应，高脂溶性物质的代谢酶多位于生物膜，高水溶性物质的代谢酶多位于细胞液。遗传因素和环境因素如何影响外源化学物的生物转化？（1）遗传因素涉及动物的物种、性别、年龄、生理和营养状态等，表现为毒物代谢酶的种类、分布、数量和活性的差别。代谢酶的遗传多态性是不同个体对毒物的敏感性存在差异的重要原因。（2）环境因素通过干扰代谢酶的合成和催化过程影响毒物的生物转化，代谢酶的诱导和抑制就是最主要的表现形式。诱导机制包括两种：一是通过抗氧化效应因素，二是涉及芳香烃受体结合及外源化学物效应元件活化。抑制作用包括：竞争性抑制，非竞争性抑制：1与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合2 破坏酶 3 减少酶的合成 4 变构作用 5 缺乏辅因子。损伤修复的机制：（1）分子修复：1蛋白质修复 2 脂质修复：需要NADPH参与 3 DNA修复：直接修复，切除修复，重组修复（2）细胞修复；在机体内大多数组织，通过存活细胞的分裂增殖替代受损死亡的细胞，但神经组织例外（3）组织修复：清除：细胞凋亡，修复：细胞增殖，细胞分裂，细胞外基质的替代。修复障碍的后果：1 炎症：a：细胞与介质b：活性氧和活性氮 2 坏 死 ：a:受损分子修复失效b凋亡对损伤细胞的清除失效c邻近细胞分裂代替受损细胞的机制失效3 纤维化：a瘢痕收缩挤压实质细胞和血管 b基膜成分沉积于毛细血管内皮细胞和实质细胞之间并形成扩散屏障，导致组织细胞营养不良 c 细胞外间质增加，导致组织弹性和易曲性降低，影响心肺等脏器的机械功能 d 改变细胞外环境，通过跨膜蛋白和偶联的细胞内信号转到网络，导致细胞极性、运动性和基因表达。4 致癌作用:a：DNA修复失效 b 细胞凋亡失效c终止细胞增生失效 d非遗传毒性致癌物。影响毒性作用机体因素中遗传（基因）起主要作用：1 解剖、生理和生化的不同2代谢酶的遗传多态性3修复能力差异4宿主的其他因素。化合物联合作用：类型：⑴非交互作用： ①相加作用：剂量相加作用指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同；②独立作用：各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化学物表现出各自的毒性效应。⑵交互作用：两种或两种以上外源化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为外源化学物对机体的交互作用（interaction）。 ①协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。②加强作用：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。③拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。急性毒性（acute toxicity）：定义：是指机体（实验动物或人）一次或24h内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。急性毒性实验目的： ①测试和求出毒物的致死剂量以及其他的急性毒性参数，通常以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级。②通过观察动物的中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量－反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。③为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量和观察指标选择的依据。④为毒理学机制研究提供线索。短期实验重复染毒目的：①观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制。②观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。③研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应（效应）关系，从初步了解到确定未观察到有害作用的剂量（NOAEL）和观察到有害作用的最低剂量（LOAEL），为制定人类接触的安全限量提供参考值。④确定不同动物物种对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据。结果判断和结果评价：1剂量相关趋势2 反应重现性3 相关指标变化4 差异大小和性别差异 5 历史性对照的作用。突变 （mutation）定义：遗传结构本身的变化及引起的变异称为突变， 是一种可遗传的变异， 可分为自发突变 （spontaneous mutation）和诱发突变（induced mutation） 。突变与人类的关系：双刃剑。可以促进物种进化、新品种和优良品种的培育与选择，但同时，突变是不定向的，它还可能对健康造成危害。致突类型：从遗传学角度或突变角度分为：⑴基因突变，包括碱基置换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。（2）染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。（3）非整倍体和多倍体。从机理角度分为：（1）对DNA为靶的损伤（包括基因突变和染色体畸变）（2）不以DNA为靶的损伤(染色体数目异常）后果：突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞。体细胞：其影响仅能在直接接触该物质的个体身体上表现出来，不可能遗传到下一代（肿瘤）：（1）癌变（2）致畸胎：致突变物可透过胎盘作用于胚胎体细胞引起畸胎，所以致畸作用不完全是亲代生殖细胞