药物性肝损伤机制_徐鑫

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收稿日期:2007 09 18 修回日期:2007 11 21

药物性肝损伤机制

徐 鑫(综述),屈彩芹(审校)

(天津中医药大学中医药研究院,天津市中药药理学重点实验室,天津300193)

中图分类号:R575.5 文献标识码:A 文章编号:1006 2084(2008)05 0747 03

摘要:肝脏是药物在体内代谢的最主要场所,是最容易遭受药物影响的脏器。由于各种药物的广泛应用,药源性肝损伤已经成为严重的健康问题,深入研究其机制,对药源性肝损伤的预防和治疗有很大的帮助。药源性肝损伤机制涉及诸多方面,文章就近些年来研究比较透彻和并得到公认的药源性肝损伤机制如钙平衡破坏和细胞膜损伤、胆汁淤积和胆小管损伤、细胞色素P450代谢激活、自身免疫反应、细胞凋亡以及线粒体损伤等六方面进行了综述。

关键词:肝毒性;胆汁淤积;细胞色素P450;自身免疫;细胞凋亡;线粒体毒性Mechanisms of Dru g induced L iver In jury XUXin,QU Cai qin.(Acade my o f Traditional Chinese Me d icine,Tianjin U nive rsity o f Traditional Chine se Me dicine,Tianjin Ke y Labo ratory o f Chinese Medic ine Pharma cology,Tianjin300193,China)

Abstract:Liver i s the major organ that is res ponsi ble for the me tabolis m and eli mination of many s ub s tances.Toxic inj ury occurs in the liver more often than that in any other organ.When drug is used widel y, drug i nduced liver inj ury has become a serious health problem in conte mporary s ociety,then research on the mechanis m of drug i nduced liver i njury is very useful in therapy and prevention of drug induced li ver inj ury.

In thi s article,the author reviewed recent advances i n mechanis m of drug induced li ver injury incl uding dis ruption of calcium homeostasis and cell me mbrane injury,canalicular and cholestatic injury,metabolic bioac tivation by c ytochrome P450enz ymes,autoimmuni ty,apoptosis and mi tochondri al i njury.

Key words:Liver toxicity;Choles tasis;Cytochro me P450;Autoi mmunity;Apoptosis;M i tochondri al toxici ty

药物性肝病是较常见的肝脏疾病,是由药物及其代谢产

物引起的肝脏损害,可以发生在健康人,也可以发生在原来就

有严重肝病的患者。随着各种新药的广泛应用以及联合用药

的增多,药物性肝损伤的发生率逐年增高。在已上市应用的

化合性或生物性药物中,有1100种以上的药物具有潜在的

肝毒性,很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损

伤的可能。1968~1999年间世界卫生组织的监测中心从55

个国家收集了8985份与草药不良事件相关的报告,这个数

字仅是实际上发生不良事件中的冰山一角[1]。急性药物性肝

损害占所有急性肝损害住院病例的10%,55岁以上女性为易

感人群[2]。在中国,药物性肝损伤占急性肝损害住院病例的

10%[3]。

肝脏是药物在体内代谢的最主要场所,药物在此进行聚

合、氧化、还原、羟化以及去甲基化等一系列的代谢过程,从而

在全身诸个脏器发挥效应。可以想象,肝脏是最容易遭受药物影响的脏器,也可认定其为高频发生药物性损害的器官。损伤的部位不同,肝损害的表现也不相同。

药物导致的肝损伤机制还没有完全阐明,但是至少有6种基本机制参与了药物的肝毒性作用。现对药物导致的肝损伤的基本机制综述如下。

1 钙平衡破坏和细胞膜损伤

细胞的许多重要生理代谢活动都与胞内Ca2+浓度有关,胞内Ca2+的浓度和稳态对细胞的生存极为重要。细胞内离子的平衡是由许多能量消耗过程维持的,包括Ca2+ 和Mg2+ 三磷酸腺苷(adenosine triphosp hate,ATP)酶。药物可与蛋白质、核酸、脂质等大分子

物质共价结合或造成脂质过氧化,破坏细胞膜的完整性和膜的Ca2+ ATP酶系,使细胞内外环境Ca2+的稳态被破坏,最终造成肝细胞死亡。研究还表明,结合到巯基上的药物代谢产物能打破Ca2+平衡,破坏细胞,引起细胞内Ca2+增加[4]。

药物造成大量Ca2+内流,能使正常的肌动蛋白纤维聚集并且扰乱ATP的产生,结果使得细胞骨架受损,导致细胞膜出现囊泡状结构。内流的Ca2+激活Ca2+依赖性磷脂酶,促进膜磷脂分解,从而促使核苷酸酶、腺苷酸环化酶、Na+ Ca2+ ATP酶降解;同时激活钙依赖核苷酸内切酶,引起DNA 水解,阻断胞内依靠转录而进行的潜在修复过程[5]。这些因素都可加重肝细胞损伤,产生恶性循环。

如四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl

4

)就可以直接损伤肝细胞膜,使Ca2+跨膜内流增加,大量Ca2+涌入细胞并主要聚集在线粒体内,由于线粒体膜电势丧失,呼吸链功能障碍,电子传递链电子外漏增加,促进了氧自由基的产生,导致线粒体