急性药物性肝损伤 - 机制与进展
药物性肝损伤
停
药
最为重要的治疗措施(1A)
约95%患者可自行改善甚至痊愈
少数发展为慢性
极少数进展为ALF/SALF(急性或亚急性肝功能 衰竭)
停药原则
出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)
（1）血清ALT或AST＞8 ULN（正常值上限）；
（2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil（总胆红素）＞2 ULN或 INR＞1.5；
ALT升高超过正常值上限10倍，肯定为急性 肝损伤，立即停药。
小结
1、药物性肝损伤是临床常见的肝病；
2 、药物性肝损伤的机制有药物的固有型和特异质型肝毒
性； 3、药物性肝损伤的治疗主要是停药和保肝治疗； 4、根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；
谢 谢！
急性肝损伤的分型的诊断标准
1. 肝细胞性损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清 ALT水平显著升高；临床诊断标准:ALT升高大于 正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5 ；常于停药后1-2月恢复正常，组织学特征为肝细 胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。 2. 胆汁淤积性肝损伤：主要表现为黄疸和瘙痒临床 诊断标准：ALP＞正常2倍，ALT正常或 ALT/ALP≤2 3. 混合性肝损伤：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤 胆的表现，ALT和ALP同时升高，其中ALT、 ALP均大于正常值上限，ALT/ALP介于2～5.
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右。
心血管药
NSAIDs 免疫抑制剂
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药物性肝损伤
2
DILI发病率逐年增高，西药制剂中以 抗生素（特别是抗结核药物）、解热镇痛 药、抗肿瘤药引发肝损害居多。值得注意 的是中药引起的肝损害比率逐年升高。 在已上市的各类药物中，目前已知有 1100多种药物具有肝毒性，引发DILI的 各种药物所占比例国内外有差异，国外报 道，过量服用对乙酰氨基酚是导致DILI及 急性肝衰竭的首位原因，其次为抗生素及 神经系统药物。
Байду номын сангаас14
三、导致药物性肝损伤的相关因素 药物性肝损伤不是单纯的药源性肝病， 医生还应结合药物、遗传背景和基础疾病加 以分析和处理。 1.药物本身的因素：有些药物本身就具有 肝脏毒性。如抗生素（尤其抗结核药物）、 抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、非甾体抗 炎药是常见的引起DILI的药物 。 国外导致DILI的药物主要为抗炎镇痛药， 国内中药发生DILI居各种药物之首。近些年 减肥、保健、美容的时尚风行，也导致肝损 害的增加。
3
在我国通过总结 2003年-2007年国内 发表的DILI相关文献，发现抗结核药物是 导致我国DILI的首要病因（常见药物有异 烟肼、利福平、吡嗪酰胺），在抗结核药 物治疗中肝毒性发生率为8%-30%，而且 以老年人多见。有报道所有因为DILI行肝 移植患者中，14%由异烟肼导致。DILI的 实际临床发生率远高于报道率。
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一、药物性肝损害的发病机制 药物在肝脏的代谢 药物代谢大致分为3相：第Ⅰ相为非极性 （脂溶性）药物通过氧化、还原和水解等反应 生成极性基团；第Ⅱ相是极性基团与内因性高 极性化合物结合，生成水溶性高且易于排泄的 代谢产物；第Ш相为药物或代谢产物经肝细胞 运转分泌，再由胆汁排泄，也有人将药物向肝 细胞内运转称为0相。
药物性肝损伤
1
药物性肝损害（Drug-induced liver injury , DILI）
化疗相关药物性肝损伤的研究进展
*基金项目：国家自然科学基金面上项目（82070637）；广东医科大学附属医院登峰计划项目（608DFY20190167）①广东医科大学 广东 湛江 524002②广东医科大学附属第二医院通信作者：缪辉来化疗相关药物性肝损伤的研究进展*莫楚君①② 马金誉② 缪辉来① 【摘要】 随着部分恶性肿瘤发病率的增长，使化疗药物被频繁使用，但化疗相关性肝损伤（CALI）却常常不受重视。
化疗后药物性肝损伤的发生常常影响肿瘤治疗的效果，甚至使病情进展恶化。
由于其诊断尚无统一、公认的标准，给损伤的早期诊断、早期治疗带来很大的难题。
本文主要对化疗后药物性肝损伤的分型、损伤模式、临床表现、影响因素进行综述。
【关键词】 化疗 药物性肝损伤 急性肝衰竭 Research Progress of Chemotherapy-related Drug-induced Liver Injury/MO Chujun, MA Jinyu, MIAO Huilai. //Medical Innovation of China, 2023, 20(18): 166-169 [Abstract] With the increase of the incidence of some malignant tumors, chemotherapeutic drugs are frequently used, but chemotherapy associated liver injury (CALI) after chemotherapy is often ignored. The occurrence of drug-induced liver injury after chemotherapy often affects the efficacy of tumor treatment, and even worsens the disease. Because there is no unified and recognized standard for its diagnosis, it brings great problems to the early diagnosis and treatment of injury. This article mainly reviews the classification, injury mode, clinical manifestation and influencing factors of drug-induced liver injury after chemotherapy. [Key words] Chemotherapy Drug-induced liver injury Acute hepatic failure First-author's address: Guangdong Medical University, Zhanjiang 524002, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.18.038 据统计，近年来肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌等癌症的发病率和死亡率一直在快速增长[1]，化疗是当前治疗恶性肿瘤有效的方式之一，对减缓肿瘤进展、延长恶性肿瘤患者的生存期等具有重要意义。
药物性肝损伤的治疗研究进展
药物性肝损伤的治疗研究进展【摘要】2019年欧洲肝病学会颁布了新的DILI指南，明确了可以导致固有性和特异质性DILI 种类,确立了DILI 的诊断标准和发生危险因素。
由于中草药和抗结核药物临床广泛应用，我国学者对药物性肝损伤的研究也层出不穷，包括作用机制，临床表现，易感因素和治疗药物等，是确保DILI用药安全的重要依据。
【关键词】药物性肝损伤；药物治疗；进展药物性肝损伤( drug induced liver injury，DILI) 是指患者在服用中药、西药、保健品等而引起肝脏损伤的一类疾病。
我国2015年发布《药物性肝损伤诊治指南》[1]，欧洲肝病学会2019年颁布了新的药物性肝损伤指南[2]，现结合国内外指南和研究现状，阐述DILI的发生机制，易感因素和治疗药物。
1.药物性肝损伤发生机制和临床表现1.1.诊断标准欧洲肝病学会设立了2019年新的诊断标准，符合以下条件之一即可诊断，包括: ALT≥ 5 倍正常值上限( ULN) ；ALP≥2 × ULN；A LT≥ 3 × ULN + TBil ＞ 2 × ULN。
1.1.发病机制DILI根据其病理特征分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型，临床中最常见的是肝细胞损伤型。
发生机制分为固有型肝损害和特异质型肝损害。
固有型肝损伤药物是通过自由基或代谢介质使细胞膜脂质过氧化，损伤肝线粒体导致肝细胞损伤；也可通过改变细胞膜或细胞内分子结构，激活凋亡途径等。
特异质性肝损伤机制包括免疫特异质性肝损伤和代谢特异质性肝损伤，其他因素包括线粒体功能损伤和遗传等[3]。
这种损伤可能是剂量依赖性和可预测的，也可能是特殊的不可预测的。
1.1.临床特征1.3.1急性药物性肝病。
肝细胞坏死表现可见发热乏力、黄疸及血清转氨酶增高、急性病毒性肝病等症状；病情较轻时可在数周至数月内恢复正常，但较为严重时会诱发肝功能衰竭、肝性脑病及进行性黄疸等，威胁生命安全。
药物性肝损伤的发病机制
2、获得性免疫：在部分DILI患者中，临床发现常伴有药物过敏反应，如发热（31%）、皮疹（26%）、血和活检肝组织内嗜酸性粒细胞增多（7%）；药物诱导肝毒性反应，均有一定的潜伏期（1~4周）；若再次暴露于同一药物，可诱导肝毒性症状，并在血液内检测到特异性抗体浓度增加。至此，人们提出两种特异性免疫损伤理论，一种是半抗原理论，另一种是P-i理论。半抗原理论：即药物或者其代谢产物因分子量少，无免疫原性，但与肝蛋白质或修饰蛋白质如CYP酶类共价结合后，形成新的蛋白。药物复合物。后者在药物损伤肝细胞死亡后释放出来，在MHCⅡ类分子协助下经过抗原呈递细胞（APC细胞）刺激淋巴细胞，诱导抗体的产生和激活特异性免疫反应。药物一蛋白复合物诱导的抗原抗体反应主要通过两种机制损伤肝细胞，一种是补体介导的细胞溶解；另一种是抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用。属于这类损伤机制的药物有非甾体类固醇抗炎药双氯芬酸、麻醉吸入剂氟烷等。
三、免疫损伤机制
1、先天性免疫：肝内存在的巨噬细胞、多形核白细胞包括中性粒细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞、自然杀伤细胞和携带有T淋巴细胞受体的自然杀伤性T淋巴细胞构成肝脏非特异性免疫系统。当药物应激及肝细胞损伤后，可激活先天性免疫反应。其中自然杀伤性T淋巴细胞占肝脏淋巴细胞的一半左右，在白细胞介素12和白细胞介素18的辅助下，加剧对肝细胞损伤。肝细胞坏死后还可释放一种高移动组合蛋白盒-1物质，可以进一步活化枯否细胞，释放肿瘤坏死因子α、干扰素γ和白细胞介素4等细胞因子，诱导肝细胞炎症反应和组织损伤加重。最近有研究结果显示肝细胞线粒体内含有一种细菌样分子结构，如甲酰基肽类及非甲基化cpG基序。该类细菌样物质释放后与甲酰基受体-1和Toll受体-9结合，也激活先天性免疫反应。
另外，多重耐药相关蛋白（multidrug resistanceassociatedprotein，MRP）-2和MRP-3在胆汁淤积型DILI的发病过程中起作用。Stapelbroek等的研究结果显示，编码这两种蛋白的基因发生变异，不仅破坏胆汁的分泌，还加速原有肝病的进展。
药物性肝损伤临床研究及治疗进展
［ 文章 编 号 ］ １０ ０ ８—８４ （０ ２ ｌ ９— ５ ８ ９ ２ １ ）２—１５ ０ ３
和／ 体 征 以及 肝 功 能 异 常 ， 立 即停 止 药 物 治 疗 ， 情 适 当 或 应 酌 给 予应 用 护 肝 药 物 、 持 疗 法 等 ， 般 预 后 良好 。 支 一
能 衰 竭 是 由药 物 引 起 的 。 在 我 国 ， 物 性 肝 炎 约 占 急 性 肝 药 炎 住 院 者 的 １ ％ 。 此 外 ， 研 究 发 现 ， 基 转 移 酶 升 高 的 ０ 有 氨 成 人 中有 １％ ～ ０ 是 由药 物 引 起 。因 此 ， 床 医 务 工 作 ０ ５％ 临 者 应 该 重 视 药 物 引 起 的 肝 损 伤 。各 种 药 物 所 致 的 急 性 肝 损 伤 发 病 机 制 和 个 体 易 感 因 素 差 异 很 大 。药 物 性 肝 损 害 的 发 病 机 制为内源性毒物和特异质反应 ， 主要 表 现 为 肝 细 胞 变 性 、 死 坏 和 肝 内 淤 胆 。发 病 类 型可 分 为 剂 量 依 赖 性 肝 毒 性 和 特 异
现 代 中西 医结 合 杂 志 Ｍ ｄｒ ｏｒａ ｏ Ｉｔ ｒ ｅ ｒｄｔｎ ｌ ｈｎ ｓ ａｄＷｅｔｒ Ｍｅｉ ｎ ０ ２Ａ ｒ ２ （ ２ ｏ ｅ Ｊｕｎ ｌ ｆｎｅ ａ ｄＴａｉｏ ａ Ｃ ｉ ｅ ｎ ｓ ｎ ｄｃ ｅ２ １ ｐ ， １ １ ） ｎ ｇｔ ｉ ｅ ｅ ｉ
・１５ ３ ９・
路 应 为 ： 确 定 肝 损 伤 的 存 在 ； 明确 用 药 与 肝 损 伤 的 因果 关 ① ② 系 ； 排 除 其 他 原 因 引 起 的 肝 损 伤 ； 全 面 综 合 地 评 估 ＤＬ 。 ③ ④ ＩＩ
质 性 肝 脏 药 物 反 应 两 种 。前 者 主 要 是 药 物 的 直 接 毒 性 所 致 ；
药物性肝损伤
药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一。
DILI约占药物不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。
推算年发病率约19/10万，发病率男、女相似，但随着年龄增长显著增加。
药物性肝病占社区急性肝炎或黄疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美国占50%以上，其中36%为非甾体类消炎药，特别是对乙酰氨基酚)，DILI是不明原因肝损伤的常见原因，尤其是50岁以上患者。
DILI可区分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致。
近年来，由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密，除非药物有特异作用且评价效益与风险时前者明显地占上风，否则不能上市，因此临床上直接肝细胞毒性药物引起肝损伤的比例下降。
大多数（＞95%）药物性肝损伤系不可预测性，其发生机制又可以分为：代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)两类，其特征如表1。
免疫特异质肝损伤机制过敏即免疫机制介导的肝损害有以下特点：(1)不可预测性；(2)仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；(3)与用药剂量和疗程无关；(4)在实验动物模型上常无法复制；(5)具有免疫异常的指征；(6)可有肝外组织器官损害的表现。
免疫介导相关的药物性肝损的通常临床依据为：（1）使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；（2）血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；（3）肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
在这类肝损中，通常药物中间代谢物通过抗原提呈细胞（树突状细胞）作用，经I型组织相容性抗原激活特异性细胞毒性T细胞介导致肝细胞损伤。
药物性肝损伤综述报告
药物性肝损伤综述报告药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）是指由于接触药物而导致肝脏功能异常或组织损伤的一类疾病。
药物性肝损伤是临床上常见的肝疾病之一，其发生率在药物不良反应中居首位。
药物性肝损伤的严重程度可不同，从暂时性的肝酶升高到急性肝衰竭、肝坏死等严重后果。
药物性肝损伤的发生机制复杂，尚不完全清楚。
目前认为，药物性肝损伤与药物代谢障碍、免疫反应和氧化应激等因素相关。
药物代谢障碍主要指药物在肝脏中的代谢途径异常，使药物或其代谢产物在肝脏积蓄，从而形成肝毒性物质。
免疫反应方面，有些药物可能触发免疫系统异常反应，导致肝脏受损。
此外，氧化应激也可能是药物性肝损伤的发生机制之一。
临床上，药物性肝损伤的表现可以多样化。
轻度的肝损伤可能仅表现为肝酶升高，而不伴有其他症状。
但在某些情况下，患者可能出现黄疸、腹痛、乏力、食欲不振等肝功能异常的症状。
对于严重的药物性肝损伤，患者可能发生肝衰竭、肝坏死等严重后果，甚至危及生命。
药物性肝损伤的诊断主要依赖于详细的临床病史和肝功能检测结果。
在排除其他可能引起肝损伤的因素后，进一步评估与药物应用的时间关系以及其他致肝毒性药物的使用等因素，可以帮助确定药物性肝损伤的诊断。
治疗药物性肝损伤的方法包括停用可能引起肝损伤的药物、对症治疗和对肝功能的支持。
在诊断和治疗过程中，应密切监测肝功能指标的变化，根据患者的临床症状和肝功能改善情况，调整治疗策略。
为减少药物性肝损伤的发生，临床上在药物使用过程中需注意患者的肝脏状况，对于具有肝毒性的药物应谨慎使用，并进行适当的监测和评估。
此外，患者应遵循医生的用药指导，在用药期间定期复查肝功能，及时了解肝脏状况。
总之，药物性肝损伤是一种常见的临床问题，可能对患者的健康造成重大影响。
准确诊断和及时干预对于预防和治疗药物性肝损伤至关重要。
医生应提高对药物性肝损伤的认识和警惕性，以减少该疾病的发生和危害。
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药物性肝损伤的诊断
缺乏特异的临床征象或检测方法。 诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
药物与肝损因果关系的确立
1990年Benichous的标准； 1993年Danan的量化评分表； 1997年Maria的临床诊断量表（clinical diagnostic scale，CDS）； 2006年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协 作组急性药物性肝损伤临床诊治建议。
关系评价没有达到相关性
评价的提示水平，但也没 有导致肝损伤的其它病因 或疾病的证据
药物性肝损伤关联性评价结果
50% 40% 30% 20% 10% 0%
n=1204 肯定 很可能 可能
重症n=213 不大可能 无关
许建明 中华消化杂志 2007；27(7):439-442
量表的缺陷
无论应用哪个量表，大多数 药物性肝损伤的诊断仍处于 可能或不太可能的水平。
药物性肝损伤的分类
（国际共识会议意见，1990）
肝损伤：ALT或CB>2×ULN；
>2×ULN
或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项
肝细胞性：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5 胆汁淤积性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2
混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；2<ALT/ALP<5
药物性肝病临床分类
急性、亚急性
肝细胞性损伤 胆汁淤积性损伤 单纯性 炎症性 混合性损伤
慢性
慢性肝实质损伤 慢性肝炎 Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅲ型 Ⅳ型 脂肪变性
其它
血管病变 肝静脉血栓 静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病
Hy’s 定律
Hyman Zimmerman
1917-1999
药物诱发的肝细胞性黄 疸是一种严重的病变， 死亡率是10%～50%。 其血清生化检测征象是 用药后血清ALT水平高 于正常值上限3倍和总 胆红素高于正常上限2 倍，而血清碱性磷酸酶 正常 美国FDA按此定律监测 判定药物肝毒性(药物 警戒定律)
HC:30天内下降＜50%； CS/MIXED:180天内下降 ＜50%。
③有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据
。
如果具备第③项，且具备①②两项中的任何1项，
则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。
2006年中国(疑似病例处理)
用药与发生肝损伤的时序
用药与肝损伤之间存在合 理的时序关系，但同时存 在可能导致肝损伤的其它 病因或疾病状态
引起肝损伤的药物分类
抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1% 心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 内分泌药1.3% 其他 3.3%
900种以上的药物明 确可以导致药物性 肝损伤 草药同样可以导致严 重的药物性肝损伤
（2）初次治疗＜5天或＞90天；后续治疗＞ 15天
（3）停药时间≤15天 2.停药反应 （1）停药后8天内ALT从峰值下降≥50％ （2）停药后30天内ALT从峰值下降≥50％ （3）停药30天后，ALT峰值下降＜50％ 3.危险因素 饮酒或妊娠 无饮酒或妊娠
+1
+1
年龄≥55岁
年龄＜ 55岁 4．伴随用药 伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合
+1
0 -1
（3）无相关报道
7、再用药反应
0
（1）阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值） +2 （2）可疑阳性（再用药后ALT升高＞2倍正 常值，但同时合并使用其他药物） +1
已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合
有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应
-2
-3
（3）阴性（再用药后ALT升高＜2倍正常值） -2
诊断药物性肝损伤的主要困难
在患有慢性肝病者中难以确定现症肝损伤的病因是 药物； 需用药物治疗的疾病本身可出现肝脏生化异常； 联合应用几种有潜在肝毒性药物时难以分辨是何种 药物导致； 使用被认为无肝毒性药物时难以获得有关药物的参 照资料； 难以获得药物处方资料如自我服药、老年人遗忘是 否服药等； 在急性、亚急性重症肝炎没有时间分析与药物之间 时间关系。
抗结核药物(33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物 (14.0%).
【成都】
—白浪. 寄生虫病与感染性疾病, 2004,24(2):166.
抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药 (13.8%).
【北京】
—贾继东. 肝脏, 2005,10(3): 174.
沈阳地区药物性肝损伤病因和损伤类型
病理组织学
部分中央静脉阻塞
21
原位辅助性活体右半肝移植 救治急性肝功能衰竭患者一例
受体 性别：男性 年龄：54岁 身高：172cm 体重：68kg 诊断：急性药物性 肝功能衰竭 （PT1分钟不凝， 肝性脑病IV级） 供体 关系：兄妹 性别：女性 身高：168cm 体重：59kg
土三七
本草纲目：近有一种草，春生苗，夏 高三、四尺。叶似菊艾而劲厚，有歧 尖、茎有赤棱。夏秋开黄花，蕊如金 丝，盘纽可爱，而气不香，花干则吐 蕊如苦荬絮。根叶味甘，治金疮折伤 出血及上下血病甚效，云是三七，而 根大如牛篣根。
三七
三七
HVOD CT表现
CT对HVOD诊断有重要意 义
平扫：肝大、密度降低，严 重者呈“地图状”并有中大 量腹水 增强动脉期：肝动脉呈代偿 改变，血管增粗、扭曲，肝 脏可有轻度的不均匀强化 门静脉期：见地图状”改变： 肝静脉显示不清，下腔静脉 肝段明显变扁，下腔静脉门 静脉周围“晕征”或“轨道因或疾病 所致的肝损伤
④再次用药反应阳性
符合以上诊断标准的①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项， 均可确诊为药物性肝损伤。
2006年中国(排除标准)
①不符合药物性肝损伤 的常见潜伏期
用药前发生肝损伤 停药后发生肝损伤: HC＞15天， CS/MIXED＞30天
②停药后肝脏生化异常升 高的指标不能迅速恢复
药物肝毒性临床发病概况
在美国需要肝移植治疗的急性肝衰竭中，约有 半数是药物肝毒性所致 伴有黄疸的药物性肝细胞损伤发生急性和亚急 性肝炎的倾向（15~20%），明显高于伴有 黄疸的急性病毒性肝炎（1%）
Larry D. Seminars in Liver Disease 2002;22:145~55
中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎 药(15.47%).
【辽宁】
— 陈昶铭. 世界华人消化杂志, 2008, 16 (22): 2525.
抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物 (8.91%).
【海南】
—周世明.中国临床医学, 2004, 11(4): 494.
1990年Benichous的标准
初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5～90d内（提示）， 停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积 性肝损伤的潜伏期≤30d （可疑） 。 在发生药物性肝损伤时，停用可疑肝毒性药物后，肝 细胞损伤型的血清ALT水平在8d内下降>50%（高度提 示），或30天内下降≥50%（提示），胆汁淤积型的 血清ALP或TB在180d内下降≥50%（提示）。 再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平至少升 高至正常范围上限的2倍以上。（非常强的关联依据， 但故意应用药物再激发反应是有害的）
在已上市应用的化合性或生物性药物中， 有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性， 很多药物的赋形剂、中草药以及保健药 亦有导致肝损伤的可能。 药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非 罕见的病因，很多药物有潜在的肝毒性 但难以预测。
法国巴黎Beaujon医院肝病中心10年回顾性研究显 示：在因急性肝炎住院的所有成人患者中，10%病 例与药物肝毒性有关；在大于50岁病人中，药物性 肝损伤构成比超过40%； 1983年在法国收集到的全国980例药物性肝炎中， 63%为女性，发病年龄大多超过50岁； 在美国的住院黄疸病人病因中，药物性肝损害占 2%～5%； 在新西兰报告的药物不良反应中，药物性肝损伤占 4.2%。
肝细胞型(58.56%)；胆汁淤积型(19.89%)；混合 型(9.39%)；不确定型(12.15%)。 中草药导致的胆汁淤积高达83.3% 中草药主要用于治疗：恶性肿瘤、风湿病、牛 皮癣等疾病。
收住我科肝损药物（31例）
解热镇痛药10例（肝衰1例） 中药13例（骨科6例，何首乌2例） 降脂药3例 避孕药2例 减肥药1例 降压药1例 他巴唑1例
流行病学
目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻 性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾 性研究结果。 美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如 果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为 具有明显的肝毒性，例如异烟肼。 对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝 损伤的危险性仅在1/1万～1/10万，少数甚至 在1/10万～1/100万，这种肝毒性的潜在危险 性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显 现出来
抗肿瘤药物肝毒性
VOD
硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺， 阿糖胞, 达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，
Johns Hopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉 闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位