唑来膦酸-4 mg 与 5 mg的区别-2
唑来膦酸联合来曲唑在绝经期乳腺癌术后应用中对患者生命质量的影响
唑来膦酸联合 来 曲唑在 绝经期乳腺癌 术后应用 中对 患者 生命质 量 的影 响
张 旭 彭 江 涛 （ １ ． 河 南省省 立医院 乳腺 外科 郑州 ４ ５ ０ ０ ０ ０ ； ２ ． 漯 河医专 第一附 属医院 普外 二科 漯河 ４ ６ ２ ０ ０ ０ ）
摘要 ： 目的 ： 探讨唑 来膦酸联合 来曲唑在绝经期乳腺癌术后 应用中对 患者生命质量的影响。 方法 ： 在 医院 ２ ０ １ ４年 １ ２月－ ２ ０ １ ６年 １ １ 月诊治的绝经期乳腺癌术患者 中抽取 ９ ０ 例 作为研 究对象 ， 并采取随机抽 签方式分组 ， 观察组（ ｎ ＝ ４ ５ ） 应用唑来膦酸联合 来曲唑 治 疗。对照组 （ ｎ ＝ ４ ５ ）单纯应 用来 曲唑 治疗 ，就治疗效果 、生命质量水平变化进行统计学对比。结果 ：①观察组治疗总有效率是 ９ ７ ． ７ ８ ％， 高于对照组的 ８ ６ ． ６ ７ ％（ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） ； ② 治疗前 ， 观察组和对照组 Ｆ Ａ Ｃ Ｔ — Ｂ评分无显著 差异 （ 尸 ＞ ０ ． ０ ５ ） ； 治疗后 ， 观察组 Ｆ Ａ Ｃ Ｔ — Ｂ 评 分明显 高于对照组（ Ｐ ＜ ０ ． ０ １ ） 。结论 ： 唑 来膦酸联合来 曲唑在绝经期乳腺 癌术后应 用中对 患者生命质量有正性影响 ， 可作为绝经
乳腺癌作为妇科最常 见恶 性肿 瘤之一 ， 是威 胁女 性健康的 ２ ． １ 对 比两组治疗效果 ： 观察组治疗总有效率是 ９的骨质流失风 险系数远 高于同龄正常人 治疗 总有效率是 ８ ６ ． ６ ７ ％， 存在差异 （ Ｒ０ ． ０ ５ ） ， 详见表 １ 。 表 １ 两 组 治 疗 效 果 比较 （ ｎ ， ％） 群， 尤其是绝经期女性 。目前 ， 手术是治疗乳腺癌 的主要手段 ， 但绝经期乳腺癌患者手术后需 加强药物辅助治疗 ， 以减轻骨质 流失 ， 从而提高生命质量 ， 积极改善预后ｌ ｌ ｌ 。本研 究为明确唑来 膦酸联合来 曲唑在绝经期乳腺癌术后应用 中对患者生命质量 的
江泽飞教授：乳腺癌骨转移进展
CTIBL的预防实践指导
Hadji P, et al. Ann Onc 2008;19(8):1407-1416.
2010年中国专家共识推荐
双膦酸盐治疗骨质疏松的用法与治疗骨转移的用法不同，可以每3-6个月使用一次，并且要根据治疗后BMD评分的改变调整用药 专家组意见可考虑使用唑来膦酸预防乳腺癌内分泌治疗引起的骨丢失
1
1.2
1.4
1.6
1.8
2
.026
P 值
0.591
41%
.025
0.799
20%
总体25个月随访
长期治疗双膦酸盐使乳腺癌患者持续获益
在第二年治疗期间，患者发生SRE风险仍然低于帕米膦酸*
*Andersen-Gill多事件分析 Zheng M, et al. Presented at: Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International Conference;January 26-29, 2005; Abstract 104.
江泽飞等,乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版)
双膦酸盐临床应用及研究:时间表
高钙血症
骨痛
预防SRE
无疾病进展 ?
总生存?
CTIBL
肿瘤骨转移
辅助治疗
DFS/OS ?
SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存
唑来膦酸与其他含氮双膦酸盐(NBPs)的作用机制
氯屈膦酸（口服）1,600 mg (Kristensen) 31% (Paterson) 17% (Tubiana-Hulin) 8%
P 值
风险降低
唑来膦酸的抗肿瘤作用复习过程
成骨因子 内皮素1 成纤维细胞生长因子 骨形成蛋白 胰岛素样生长因子
骨源性肿瘤生长因子 转化生长因子-β 胰岛素样生长因子 成纤维细胞生长因子 血小板源性生长因子 骨形成蛋白
骨微观环境： 肿瘤细胞生存和生长的一个有利的微环境
骨髓为播散肿瘤细胞（DTCs）的生存、生长，并继续向其他部位转移提供了环境。 骨髓是全身DTC负荷的一个指示。
全部4组接受了戈舍瑞林3.6 mg/28天
TAM + ZOL每6个月4 mg
ANA + ZOL每6个月4 mg
随机
长期监测 5 年再发和 5年生存期 (DFS, OS)
3年 BMD
5 年 BMD
N = 1,803绝经前的患者 乳腺癌I/II期 (分层分析, n = 404) 分层研究: ER+ 和/或者PgR+ 年龄 分期 分级 淋巴结状态
30
20
10
0
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72
84
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108
0
随机化后的时间（月）
100
90
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12
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0
随机化后的时间（月）
ANA
TAM
ZOL 无 ZOL
HR = 0.68 P = .06
ZOL 无 ZOL
HR = 0.67 P = .07
X
双膦酸盐类临床前期的抗肿瘤特性
细胞粘附
细胞增殖
细胞凋亡
血管形成
唑来膦酸杂质汇总
中文名称
英文名称
CAS
规格
Zoledronic Acid 唑来膦酸杂质1 Impurity 1（Zoledronic 1627731-60-5
Acid EP Impurity A）
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
用途
项目报批 纯度高于98%
结构式
Zoledronic Acid 唑来膦酸杂质2 Impurity 2（Zoledronic 1627731-61-6
杂质等；并提供COA、NMR、HPLC、MS等结构确证图谱;详情请点 用户名 ，谢谢！ 手机（微信同号）：
专业<杂质对照品>解决方案，代理中检所/EP/BP/USP/LGC/TRC/DR/TLC/MC/SIGMA/BACHEM/STD等品牌。 1814+064+3157
10mg
25mg
项目报批
N/A
50mg 100mg
纯度高于98%
更大规格请咨询
扬信医药代理各品种杂质对照品:舒更葡糖钠杂质，达托霉素杂质，依维莫司杂质，他克莫司杂质，阿奇霉素杂质，克拉维酸钾杂质， 红霉素杂质，克拉霉素杂质，林可霉素杂质，罗红霉素杂质，克林霉素杂质，恩曲他滨杂质，艾地那非杂质，瑞卢戈利杂质，艾氟康唑
Acid EP Impurity B）
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
项目报批 纯度高于98%
Zoledronic Acid 唑来膦酸杂质3 Impurity 3（Zoledronic
Acid EP Impurity C）
288-32-4
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
双膦酸药物治疗选择(2)
聚焦循证 共享进展 付诸实践
---------双膦酸药物的治疗选择
内容
双膦酸药物作用机制
循证医学1. HORIZON研究 —唑来膦酸与安慰剂对比
循证医学2.唑来膦酸与利塞膦酸比较
循证医学3.唑来膦酸与阿仑膦酸对比
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双膦酸药物作用机制
通过抑制破骨细胞-----抑制骨吸收 双膦酸药物与骨矿盐羟基磷灰石(Ca2+)有高亲和力 双膦酸药物与骨表面羟基磷灰石长期结合，仅在破
10 3
10 4
10 5
10 6
高钙血症小鼠体内相对抑制强度
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
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唑来膦酸：关键药理学特性
体外研究：骨表面的强结合力
最强的结合率 最低的脱离率
体外研究：强大的FPP合成酶 抑制作用
最强的抗吸收作用 最低的用药剂量 一年仅需用药一次
HORIZON-Recurrent Fracture Trial
随机、双盲、安慰剂对照试验 2127 男性和女性, 148 临床研究中心, 23 国家
治疗 一年注射一次唑来膦酸或安慰剂 起始负荷剂量维生素 D 50,000–125,000 IU 钙剂 1000–1500 mg/d; vitamin D 800–1200 IU/d
1. Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. 2. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.
IC50 (mM)
KL (L/mol x 106)
唑来膦酸钠治疗多发性骨髓瘤骨代谢影响
唑来膦酸钠治疗多发性骨髓瘤骨代谢影响张家友【期刊名称】《中外医疗》【年(卷),期】2017(036)011【摘要】目的对比曲马多与唑来磷酸钠用于多发性骨髓瘤治疗中对骨代谢的影响.方法随机选取该院于2012年12月—2016年10月收治的40例多发性骨髓瘤患者,按照治疗方法的区别命名为观察组(唑来磷酸钠)与对照组(曲马多)进行治疗,对比两组研究对象的治疗总有效率、血钙水平正常率、疼痛发生率、不良反应等临床指标.结果数据显示,观察组、对照组总有效率分别为85.00%、40.00%,相对于对照组来说,观察组总有效率更高(P<0.05);观察组、对照组血钙水平正常率分别为80.00%、40.00%,观察组血钙水平正常率明显较高(P<0.05);观察组、对照组0度疼痛发生率为分别为50.00%、10.00%,观察组无痛发生率明显较高(P<0.05);两组患者在治疗期间未发现影响治疗效果的不良反应.结论多发性骨髓瘤临床采用唑来磷酸钠进行治疗可获得较为理想的效果,安全性较高,对改善患者治疗预后、降低疼痛程度具有非常重要的意义.【总页数】3页(P160-162)【作者】张家友【作者单位】核工业四一六医院血液风湿科,四川成都 610051【正文语种】中文【中图分类】R733【相关文献】1.用唑来膦酸钠治疗多发性骨髓瘤的效果探析 [J], 周越;张晓黎;叶娴;程骁赪;石晓菁;刘清2.唑来膦酸钠对绝经后乳腺癌患者骨代谢影响结果分析 [J], 白永利;马超3.唑来膦酸钠与阿仑膦酸钠对绝经后骨质疏松患者的治疗效果及骨代谢标志物、骨密度的影响 [J], 刘丽沙;王灿良4.唑来膦酸钠对绝经后2型糖尿病并骨质疏松患者腰椎骨密度及骨代谢的影响 [J], 张丽;罗荔;李晓岚5.唑来膦酸钠对类风湿关节炎继发性骨质疏松症患者腰椎骨密度和骨代谢标志物的影响 [J], 陈磊;张兰玲;俞登荣;朱晓俊;夏云霞;万伟因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
唑来膦酸治疗骨质疏松
持续抗击骨质疏松只需每年一次——唑来膦酸注射液中国持续抗击骨质疏松只需每年一次——唑来膦酸注射液中国上市会纪要2009年5月，中国国家食品药品监督管理局正式批准唑来膦酸注射液（密固达）用于治疗绝经后骨质疏松症。
8月23日～9月8日，在成都、武汉、沈阳、青岛、南京、广州、北京、福州、上海、杭州等10座城市举办了以“密固保护，舞动中国”为主题的唑来膦酸注射液中国上市会。
骨质疏松与骨矿盐疾病的临床专家中国医学科学院北京协和医院孟迅吾教授、徐苓教授，上海复旦大学附属华东医院朱汉民教授，卫生部北京医院黄公怡教授及南京市鼓楼医院林华教授分别对唑来膦酸的临床研究进行了全面介绍。
现将会议主要内容报道如下。
随着人口老龄化问题日益突出，骨质疏松症及骨质疏松骨折成为威胁我国公众健康的主要危险因素之一。
每年给药1 次的唑来膦酸注射液于2009年 5 月22 日获中国国家食品药品监督管理局批准，用于治疗妇女绝经后骨质疏松症。
唑来膦酸在全球拥有更广泛的适应证，已在近100个国家约60万患者中应用，并得到欧美最新骨质疏松诊治指南的推荐。
作用机制：长效抑制骨吸收唑来膦酸与其他双膦酸盐的区别在于其R2 侧链基团为含双氮的咪唑环，该结构使药物与骨表面羟磷灰石牢固结合。
体外研究证实，与其他双膦酸盐相比，唑来膦酸与骨表面羟磷灰石的结合力更强，抑制破骨细胞作用更强。
唑来膦酸通过聚集于骨吸收活跃部位，在骨吸收过程中被破骨细胞摄入后，直接抑制法尼基焦磷酸（FPP）合成酶，限制破骨细胞微小结构蛋白合成，使得细胞丧失功能而最终凋亡。
部分药物自破骨细胞释放后可被再利用，因此唑来膦酸单次小剂量即可达到更强、更为持久的疗效。
对去卵巢（OVX）小鼠分别予以不同剂量唑来膦酸静脉输注，随访32 周监测其松质骨骨密度，结果表明唑来膦酸100 μg/kg静脉输注可充分发挥骨保护作用，松质骨骨密度与假手术对照组最为接近，该剂量等效于成人5 mg每年一次的剂量。
在32周取骨骼标本进行生物力学强度检测，发现与接受安慰剂的OVX小鼠相比，静脉输注唑来膦酸100 μg/kg使骨强度明显增加。
双膦酸药物作用机制
治疗方法：
研究结论：
• 每年一次静脉输注唑来膦酸5毫克或安慰剂 • 基础补充钙剂 1000–1500 mg/d; 维生素 D 400–1200 IU/d
Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
• 密固达一年一次给药可以有效降低各关键部位（椎体、 非椎体、髋部）骨折风险，同时提升骨密度 12
Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627
5
体外研究：密固达(唑来膦酸) 与骨组织羟基膦灰石结合力更强
4
3
羟磷灰石吸附力指数
(L/mol x 106)
2
1
0
氯曲膦酸
依替膦酸 利塞膦酸 伊班膦酸 阿仑膦酸 唑来膦酸
Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627.
唑来膦酸
体外相对抑制强度，骨培养 IC50 10 3 伊班膦酸盐
2
10
利塞膦酸盐
奥帕膦酸盐
氯屈膦酸盐
阿仑膦酸盐
帕米膦酸
10
1
10 0 10
羟乙双膦酸盐
0
R = 0.97 10 6
10 1 10 2 10 3 10 4 10 5 高钙血症小鼠体内相对抑制强度ED50
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
释放以及细胞 的吸收
药物在骨组织的 局部循环 双膦酸盐药物疗 效持续性取决于 药物经过代谢循环 再次被骨组织利用
Bone 丧失骨吸收 能力
BP = bisphosphonates Courtesy of Professor M. Rogers.
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4 mg唑来膦酸与5 mg唑来膦酸的区别
双膦酸盐可以诱导破骨细胞的凋亡，而后者具有降解骨表面矿物质的体内活
性；因而此类药物常用于调控骨骼生理状况，如恶性肿瘤所致的高血钙、代谢性
骨病、骨质疏松症和Paget’s病[1]。虽然4mg和5 mg静脉注射的唑来膦酸含有同
一种活性成分，但同时也具有一些重要区别，如下所示：
1. 适应症
中国食品药品监督管理局（CFDA）批准的4 mg唑来膦酸的适应症为恶性肿
瘤溶骨性骨转移引起的骨痛[2]。此外还可用于治疗恶性肿瘤所致的高血钙、
多发性骨髓瘤和实体肿瘤骨转移[6]。
中国食品药品监督管理局（CFDA）批准的5 mg唑来膦酸的适应症为用于治
疗绝经后妇女的骨质疏松症和用于治疗Paget's 病（变形性骨炎）[3]。此外还
可以用于预防绝经后女性的骨质疏松症，治疗男性骨质疏松症，治疗和预防
糖皮质激素所致的骨质疏松症 [7]。
2. 剂量
2001年美国FDA批准4 mg唑来膦酸用于治疗恶性肿瘤所致的高血钙。值得
注意的是，唑来膦酸对骨骼具有重大影响，故研究者对该药的其它适应症（如
骨质疏松症）进行了研究。在骨密度降低的绝经后妇女中开展了的长达5年
的4 mg唑来膦酸疗效研究。尽管该药表现出良好的耐受性和降低相关生物
标记的疗效，但对骨转换标记物的进一步研究表明大量的患者接受4 mg治
疗时，该剂量并未达到最佳剂量[4]。随后的研究表明，一年一次5 mg唑来膦
酸可以治疗绝经后骨质疏松症[5]。随后在2007年，美国FDA批准了5 mg
唑来膦酸用于治疗骨质疏松症。
3. 剂型
4 mg唑来膦酸是5 mL甘露醇浓溶液，注射时需要稀释。5 mg唑来膦酸是
100 mL溶液，可以直接用于注射。
4. 给药间隔
4 mg唑来膦酸与5 mg的给药间隔是不同的。根据适应症的不同，通常而言，
4 mg唑来膦酸每隔3~4周滴注一次[6]，而5 mg唑来膦酸是每一年或每两年
滴注一次[7]。
5. 不良反应
唑来膦酸的不良反应包括肾毒性、急性期反应（典型症状包括：发热、
寒颤、
乏力、萎靡不振、关节痛和骨痛）、肌肉骨骼痛和下颌骨坏死[1]。
在每月接受一次4 mg唑来膦酸的患者中，下颌骨坏死的发生概率为1%~10%，
而在接受5 mg唑来膦酸治疗骨质疏松症或Paget’s骨病的患者中，其发生率
则低得多。现有研究表明下颌骨坏死的发生率与双膦酸盐的使用的累积剂量
呈正相关[8]。
唑来膦酸与心房颤动的发生率可能有关联，有报道表明接受5 mg唑来膦酸
治疗的患者中心房颤动的发生率要高于安慰剂的患者[5]。FDA随后对所有的
研究数据进行了分析，综合所有研究并没有发现唑来膦酸与心房颤动有显著
关联[9]。
6. 依据肾功能调整剂量
应用唑来膦酸可能会有肾毒性。当接受4 mg唑来膦酸方案治疗的患者，其内生肌酐清
除率≥30mL/min且≤60mL/min时，推荐降低该方案中4 mg唑来膦酸的用量[6]。接受5mg
的唑来膦酸治疗骨质疏松症时，患者内生肌酐清除率≥35mL/min时无需调整剂量[7]；而
肌酐清除率<35mL/min的患者暂未有研究数据报道。
综上所述，尽管含有同样的活性成分，4 mg唑来膦酸与5mg唑来膦酸并非同一种药物。
医师应该对两种药物的药品信息、适应症、临床研究剂量、副反应和治疗指南进行区分理解
和应用。
References
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2. 依泰®药品说明书，正大天晴药业集团股份有限公司
3. 依固®药品说明书，正大天晴药业集团股份有限公司
4. Devogelaer JP, Brown JP, Burckhardt P, et al. Zoledronic acid efficacy and safety over five years
in postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2007;18:1211-1218.
5. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of
postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
6. Zometa® [package insert]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2008.
7. Reclast® [package insert]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2009.
8. Chapurlat RD. Treatment of osteoporosis with annual IV zoledronic acid: effects on hip fracture.
Ther Clin Risk Manag. 2009;5:169-175.
9.
US Food and Drug Administration. Update of safety review follow-up to the October 1, 2007
early communication about the ongoing safety review of bisphosphonates.