同型半胱氨酸代谢有关的酶如胱巯醚-β-合成酶、甲基转移酶、亚甲基四氢叶酸还原酶
同型半胱氨酸的生物特性及其在临床疾病的应用
同型半胱氨酸的生物特性及其在临床疾病的应用同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫的氨基酸，是蛋氨酸转化成半胱氨酸代谢过程中能量代谢的一个重要中间产物，主要通过再甲基化途径、转硫化途径释放到细胞外液代谢。
它的致病机理主要包括损伤血管内皮细胞、促进血管平滑肌细胞增殖、影响凝血系统及脂质代谢。
大量研究表明Hcy与心脑血管疾病、神经系统疾病、肾病、糖尿病、妊娠期高血压疾病等常见临床疾病有着密切的关系，是这些疾病的独立危险因子，也是有效的预测因子，并具有较高的临床应用价值。
本文就Hcy的生物特性及临床应用进行综述。
标签：同型半胱氨酸；生物学特性；临床应用1810年，Wollaston从膀胱结石中发现双硫代氨基丙酸。
1832年，Berzelius 将其命名为Cystine（膀胱氨基酸，简称胱氨酸）。
1931年，Vincent du Vigeaud 从膀胱结石分离出胱氨酸的同型物-Hcy，成为报道Hcy的第一人。
1969年McCully首次提出高水平的同型半胱氨酸浓度是引起血管病变的原因，从此，Hcy 逐渐引起研究者的注意，到目前为止，大量对Hcy的研究表明Hcy是心脑血管疾病的独立危险因素，危险度随着浓度的升高而增加。
人体血中Hcy水平在10 μmol/L以上称为高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHE）。
HHE与心脑血管病等疾病关系密切，本文就Hcy生物学特性及临床应用进行综述。
1生物化学性质1.1化学结构胱氨酸、同型胱氨酸、半胱氨酸、同型半胱氨酸、蛋氨酸五者在命名、化学结构上均有一定相似之处，其结构式如下。
1.2 Hcy代谢途径Hcy又称高半胱氨酸，为一种含硫非必需氨基酸，是甲硫氨酸（Met）代谢的中间产物。
Hcy在细胞内代谢途径主要有两条。
1.2.1蛋氨酸的再甲基化（Remethylation）Hcy在蛋氨酸合成酶（MS）及辅酶维生素B12参与下，与5-甲基四氢叶酸合成Met和四氫叶酸（THF）。
高同型半胱氨酸血症的药物治疗
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27
磷酸吡哆醛是脱羧酶的辅酶
谷氨酸
脱羧酶 γ-氨基丁酸 (GABA)
抑制
中枢神经
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28
抗恶性贫血维生素 活性形式--甲钴胺素和5’-脱氧腺苷钴胺素 合成血红蛋白的原料 神经细胞髓鞘的必须成分 减除过敏性症状 增进记忆力及身体的平衡力 维生素B12: 人体每天约需12μg（0.9ug 2.4ug）
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8
导致血压增高 导致心血管疾病的风险增高 导致脑卒中发病风险升高 导致骨质疏松 导致不孕不育及妊娠并发症 导致糖尿病风险增高 导致痴呆
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9
Hcy和高血压：高Hcy通过抑制体内内源性硫 化氢的生成活化血管紧张素转换酶，产生血 管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素1型受体，从 而导致血压的升高及血管增生等一系列病理 过程
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6
VitB6、VitB12、叶酸是Hcy代谢辅酶，它们 的水平与Hcy水平呈负相关，摄入不足时， 上述三个酶活性下降，则Hcy升高
饮酒：长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶 活性下降，从而造成Hcy升高
饮食中蛋氨酸含量过高：有报道认为高动物 蛋白、低植物蛋白饮食也可能是Hcy血症的 危险因素之一
含量 5.5 42.7 381.2 28.1 147.6 23.1 66.1 57.9
名称 黄瓜 扁豆 辣椒 茴香 小萝卜 菜花 土豆 萝卜干
含量 12.3 49.6 69.4 120.9 22.5 29.9 15.7 33.1
名称 蜂蜜 核桃 花生 大米 面粉 玉米粉 小米
含量 52.6 102.6 104.9 32.7 24.8 41.3 38.7
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25
缺乏症：贫血、抽筋、头痛、呕吐、暗疮。
维生素B6:人体每日需要量约1.5-2毫克，超过100mg导致心律 不齐，伤害肝脏
同型半胱氨酸ppt课件
表1、影响hcy水平的因素
原因
遗传因素
胱氨酸尿症
↑↑↑
胱硫醚β-合酶缺乏 ↑
Down综合征
↓
MTHFR C 677T多态性 ↑
生理因素
年龄增长
（↑）
男性
（↑）
妊娠
↓
绝经后
（↑）
GFR下降
1、同型半胱氨酸水平升高与 心血管疾病的关系
• （1）增加冠状动脉疾病死亡率。冠状动脉 疾病病死率与患者血浆总同型半胱氨酸水 平呈正相关。
• （2）增加冠状动脉疾病危险度。同型半胱 氨酸水平升高与其他因子协同作用促进心 血管疾病的发生。
• （3）影响疾病的严重程度。血浆同型半胱 氨酸浓度与冠状动脉病变程度呈正相关。 其升高显著促进吸烟、胆固醇及高血压等 危险因素对身体的危害。
• 2、营养状况的影响：摄入的维生素B6、维 生素B12、叶酸不足，造成体内维生素、叶 酸的缺乏，也可引起高半胱氨酸在体内堆 积。
• 3、肾功能衰竭：透析患者血中高半胱氨酸 水平可达到正常人的2～4倍。
• 4、一些药物如卡马西平、异烟肼，以及一 些疾病如恶性肿瘤、银屑病、甲状腺功能 低下等，也可导致高半胱氨酸的增高。
3、同型半胱氨酸水平升高与糖尿病 的关系
• （1）同型半胱氨酸与糖尿病1型和2型糖尿 病患者的血浆同型半胱氨酸均明显高于一 般人群。
• （2）同型半胱氨酸与糖尿病并发症糖尿病 合并冠心病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜 病变等患者血清中同型半胱氨酸水平明显 高于正常人。
• 同型半胱氨酸升4高、常其常他引起妊娠并发症，
增加
表2、影响血Hcy水平的药物 药物
同型半胱氨酸形成机制
同型半胱氨酸形成机制同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种非常重要的氨基酸，它在人体内具有多种生理功能。
然而，当同型半胱氨酸的代谢出现异常时，就会导致一系列疾病的发生。
因此，了解同型半胱氨酸的形成机制对于预防和治疗这些疾病具有重要意义。
同型半胱氨酸的形成主要依赖于蛋氨酸代谢途径。
蛋氨酸是一种必需氨基酸，它在体内可以通过两种途径合成。
一种途径是通过蛋氨酸转硫酶催化蛋氨酸转化为半胱氨酸，然后再通过半胱氨酸脱水酶催化半胱氨酸转化为同型半胱氨酸。
另一种途径是通过蛋氨酸转化为硫酸半胱氨酸，然后再通过硫酸半胱氨酸脱水酶催化硫酸半胱氨酸转化为同型半胱氨酸。
在正常情况下，同型半胱氨酸的形成和降解是平衡的。
同型半胱氨酸主要通过两种途径降解，一种途径是通过同型半胱氨酸甲基转移酶催化同型半胱氨酸转化为半胱氨酸，再通过半胱氨酸转化为天冬氨酸。
另一种途径是通过同型半胱氨酸转化为半胱氨酸，再通过半胱氨酸转化为丙氨酸。
然而，当同型半胱氨酸代谢出现异常时，就会导致同型半胱氨酸水平升高。
同型半胱氨酸水平升高可能是由于蛋氨酸代谢途径中相关酶的遗传缺陷或功能异常所致。
例如，同型半胱氨酸甲基转移酶的缺陷会导致同型半胱氨酸无法转化为半胱氨酸，从而使同型半胱氨酸在体内积累。
此外，同型半胱氨酸代谢异常还可以由于营养不良、肾脏疾病、药物影响等原因引起。
同型半胱氨酸水平升高与多种疾病的发生有关。
研究表明，高同型半胱氨酸水平与心血管疾病、神经系统疾病、糖尿病、癌症等疾病的风险增加相关。
同型半胱氨酸的升高会导致内皮功能损伤、血液凝块形成、氧化应激等影响心血管健康的生物学效应。
此外，同型半胱氨酸还可以通过与神经元表面的受体结合，干扰神经递质的正常传递，进而影响神经系统的功能。
为了预防和治疗与同型半胱氨酸相关的疾病，降低同型半胱氨酸水平是一种重要的策略。
目前，降低同型半胱氨酸水平的方法主要包括改变生活方式和药物治疗。
改变生活方式包括饮食调整、增加运动量、戒烟限酒等。
同型半胱氨酸
同型半胱氨酸概述同型半胱氨酸（Hcy）是一种含巯基的氨基酸，是人体内蛋氨酸和半胱氨酸代谢的重要中间产物，是心脑血管疾病的独立危险因子，常用于心脑血管疾病的诊断、鉴别诊断和监测。
临床上通常检测的是总Hcy。
血清中Hcy 的正常参考范围为5~15 μｍo/Ｌ。
《中国高血压防治指南（2018 年修订版）》指出，人体空腹血浆Hcy > 15 μmol/L，则可诊断高同型半胱氨酸血症（HHcy）。
根据血清总同型半胱氨酸的浓度不同，可分为轻度(15~30 μmol/L)、中度(30~100 μmol/L) 和重度(> 100 μmol/L)。
01、同型半胱氨酸的代谢Hcy 在体内的代谢主要通过再甲基化途径与转硫化途径两条途径。
如下图所示。
两条途径互相补充，当一个途径活性下降时，另一条途径可以部分代偿Hcy 的代谢，从而维持Hcy 的稳态。
这两条途径各自依赖不同的辅酶和酶类参与催化反应，所以两者不能完全相互替代，如果一条途径发生严重阻滞，仅依靠另一途径很难完全满足Hcy 的代谢需求。
只有两条途径保持协调平衡，才能保证体内Hcy 浓度在正常范围。
图：同型半胱氨酸代谢图02、Hcy 异常有何临床意义血液中积累的Hcy 可以通过各种方式诱发疾病，Hcy 积累会引起内皮细胞损伤，破坏血管壁的弹力层和胶原纤维。
Hcy 还可诱导动脉壁平滑肌细胞增殖、动脉内皮细胞脱落，加速粥样硬化。
Hcy 升高可促进血栓调节因子的表达，使血小板存活期缩短，粘附性与聚集性增高，破坏正常凝血机制，从而促进血栓形成。
Hcy 促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。
此外，体内Hcy 可干扰谷胱甘肽的合成，造成氧化损伤等。
1. 心脑血管疾病高同型半胱氨酸血症已被证实是动脉粥样硬化和冠心病发生的独立危险因素。
研究发现同型半胱氨酸与早期动脉粥样硬化启动子有关，冠心病患者空腹血清同型半胱氨酸水平显著高于无冠心病患者。
关于同型半胱氨酸综述
什么叫同型半胱氨酸同型半胱氨酸于1932年由Vincent Du Vigheaud发现，其结构式为HSCH2CH2CH2（NH2）CO2H。
同型半胱氨酸又称为高半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)，为一种含硫氨基酸，是蛋氨酸(甲硫氨酸)代谢过程中的重要中间产物。
在体内由甲硫氨酸转甲基后生成。
具体为：蛋氨酸在ATP参与下，经蛋氨酸腺苷转移酶（MAT，Methionine Adenosyl Transferase）催化下，生成S-腺苷蛋氨酸（SAM，S-adenosglmethiomine），在同型半胱氨酸甲基转移酶（HMTase）催化下，去甲基生成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），接着在S-腺苷同型半胱氨酸水解酶的催化下生成HCY。
生成的HCY有两种去路：一是Hcy可在胱硫醚缩合酶(CBS，Cystathionine β-Synthase 又称胱硫醚-β-合成酶)的催化下与丝氨酸缩合成胱硫醚，胱硫醚进一步在胱硫醚酶催化下生成半胱氨酸和α-酮丁酸，代谢产物进入三羧酸循环或由尿排出，两步过程中均需要维生素B6的参与，或经巯基氧化结合生成高胱氨酸。
二是Hcy可在叶酸(Flolic acid)和维生素B12的辅助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸，此过程需甲硫氨酸合成酶(MS)的催化，并且必须有N5-甲基四氢叶酸（Methylene THF）作为甲基的供体，后者是四氢叶酸经N-5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR又称亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR)催化而产生。
血浆中存在氧化型和还原型HCY两种形式，氧化型含二硫基，包括同型胱氨酸和胱氨酸;还原型含巯基，包括同型半胱氨酸及半胱氨酸。
正常机体存在少量同型半胱氨酸，还原型仅占2%。
自20世纪60年代初在尿中首次被发现以来，同型半胱氨酸被认为与多种先天性代谢缺陷疾病有关，如胱硫醚β合成酶缺乏造成高同型半胱氨酸尿症。
近年来发现甲基四氢叶酸还原酶基因突变后形成的热不稳定型表型与同型半胱氨酸水平升高相关联，这一基因有可能作为同型半胱氨酸血症遗传学检查的主要基因型。
同型半胱氨酸代谢与基因多态性
小结
综合上述，大量研究已证实Hcy代谢酶的基因多态性与HHcy有着密 切的相关性，同时研究证实基因多态性存在着明显的种族、地域等差异性 ；另外叶酸的相关代谢酶基因多态性与个体化给药也存在联系，这些部分 相关文献查阅，有待日后加以完善。
[5]薛琴.叶酸及一碳单位代谢与疾病关系的研究进展[J].医学综述, 2013,19(16):2883-2886.
Hcy的代谢
Hcy在细胞内的代谢主要通过3种途径，需要MTHFR、MS、MTRR和 CBS等酶的参与，具体代谢途径为： 丝氨酸在CBS催化下，以维生素B6为辅因子，生成胱硫醚和水，胱硫醚 进一步裂解为胱氨酸和α-丁酮酸。 在MS催化下，以维生素B12为辅酶，5-甲基四氢叶酸为甲基供体，生成 甲硫氨酸，但5-甲基四氢叶酸必须在MTHFR的作用下由四氢叶酸还原而来 直接释放到细胞基质外。
代谢酶的基 因多态性
叶酸和维生素 B12 的缺乏
Hcy代谢障碍
HHcy
[2]Ducloux,Motte G,Laws ER,et al. Serum total homocysteine and cardiovascular disease occurrence in chronic, stable renal transplant recipients: a prospective study[J].AM Soc Nephrol,2000,11(1):134-137.
同型半胱氨酸代谢与基因多 态性
使用数据库：CNKI，PUBMED 检索词：同型半胱氨酸，高同型半胱氨酸血症，代谢酶， 基因多态性，叶酸，homocysteine，Risk factors 检索年限：2000年-2013年 检索文献数目：45篇 使用文献数目： 7篇
血浆同型半胱氨酸
血浆同型半胱氨酸血浆同型半胱氨酸（又称高半胱氨酸，homocysteine, Hcy）为一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的中间产物。
Hcy 在细胞内代谢途径有三条：（1）Hcy在蛋氨酸合成酶（Methionine synthase，MS）及辅酶维生素B12参与下，与5-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸，而5-甲基四氢叶酸是在亚甲基四氢叶酸还原酶（Methylenetetrahydrofolate reductase , MTHFR）催化下还原而来；（2）Hcy在胱硫醚-β-合成酶（Cystathionineβ–Synthase，CBS）及辅酶维生素B6参与下，与丝氨酸缩合成胱硫醚，胱硫醚进一步断裂成胱氨酸和α-酮丁酸；（3）Hcy 在细胞内形成后排出至血浆参加循环。
Hcy合成和代谢途径及其相关的酶系统、叶酸、维生素B12和维生素B6的缺乏、MTHFR、甲硫氨酸合成酶(MS)、CBS的缺陷都可引起高同型半胱氨酸血症。
由于维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶，叶酸是体内甲基的供体，当两者缺乏时可导致MTHFR及CBS 活性的降低，阻碍蛋氨酸的再生成，从而造成了Hcy在体内的蓄积。
血清叶酸和维生素B12水平与血浆Hcy水平呈负相关关系，叶酸和维生素B12的水平越低，血浆Hcy水平越高。
Hcy合成和代谢途径及其相关的酶系统缺陷、营养缺乏（叶酸、维生素B12和维生素B6）都可引起高同型半胱氨酸血症。
除营养、遗传因素外，年龄、种族、生活习惯（吸烟、饮酒、咖啡、高蛋氨酸饮食等）、地区、药物（氨甲喋呤、卡马西平、苯妥英钠等）和其他疾病（如慢性肾功能不全）等因素均会影响血浆Hcy的水平。
故当前认为在高同型半胱氨酸血症的形成机制中，有两个十分重要的方面：一是营养因素，即代谢辅助因子维生素B6、维生素B12和（或）叶酸的缺乏；另一个是遗传因素，如MTHFR、CBS的基因突变使酶活性降低等，均可导致Hcy 在体内蓄积。
就与脑卒中的关系而言，前一因素在目前可能更为直接、更为重要。
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同型半胱氨酸代谢有关的酶如胱巯醚-β-合成酶、甲基转移酶、亚甲基四氢叶酸还原酶
同型半胱氨酸代谢的酶包括：
1. 胱巯醚-β-合成酶（Cystathionine β-synthase，CBS）：
该酶催化总反应为丝氨酸和半胱氨酸通过缩合反应生成胱氨酸。
它在
同型半胱氨酸代谢途径中是一个关键的酶，缺乏该酶会导致先天性同
型半胱氨酸血症。
2. 甲基转移酶（Methionine adenosyltransferase，MAT）：该
酶有两个同功异构体，MATI和MATIII。
它们催化总反应为腺苷三磷酸（ATP）和L-甲硫氨酸（Met）通过酰基转移反应生成腺苷二磷酸（ADP）和S-腺苷甲硫氨酸（AdoMet）。
AdoMet是甲基供体，在同型半胱氨酸
代谢中被用于甲基化反应。
3. 亚甲基四氢叶酸还原酶（Methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）：该酶催化反应为5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-methylenetetrahydrofolate，5,10-MTHF）被还原为5-甲基四氢叶酸（5-methyltetrahydrofolate，5-MTHF）。
5-MTHF是同型半胱氨酸代
谢中的另一个甲基供体。
这些酶在同型半胱氨酸代谢途径中起着重要作用，维持正常的同
型半胱氨酸水平和甲基供体的合成。
异常的同型半胱氨酸代谢与多种
疾病如先天性心脏病、神经管闭合缺陷和某些癌症等有关。