药物合成工艺路线的设计和选择
药物合成路线的优化及工艺研究
药物合成路线的优化及工艺研究研究问题及背景：药物合成路线的优化及工艺研究是现代药物研发过程中的重要环节，能够在不断提高药物合成效率的同时降低成本，提高产量和纯度，减少废弃物生成，减少环境污染等方面发挥重要作用。
然而，目前仍存在许多药物合成路线不够优化的问题，例如合成步骤繁琐、原料消耗较多、反应过程产生副产物较多等。
因此，研究优化药物合成路线及工艺成为当前研究的热点和难点之一。
研究方案方法：1. 收集相关文献和工艺资料。
首先，我们将对目标药物或类似药物的已知合成路线进行收集和梳理，了解目前已有的工艺研究成果及存在的问题。
同时，还需收集相关的药物制造工艺库、专利文献和研究报告，为后续研究提供参考依据。
2. 分析已有合成路线的优缺点。
根据收集到的合成路线与工艺资料，我们将对已有路线的优缺点进行分析与总结。
这将有助于我们明确该药物合成过程中存在的问题，为后续的优化提供指导。
3. 设计新的合成路线。
在分析已有合成路线的基础上，我们将针对其中存在的问题，提出新的合成路线设计方案。
该方案将着眼于减少步骤、降低原料消耗、改善反应条件、降低副产物生成等方面进行优化。
4. 实验验证和工艺优化。
在新的合成路线设计方案确定后，我们将进行相关的实验验证和工艺优化。
实验验证过程中，我们将通过改变反应条件、催化剂的选择、添加助剂等方式，对照已有的合成路线进行对比实验。
通过对实验数据的收集和分析，我们将优化工艺参数，进一步提高反应的收率和选择性。
数据分析和结果呈现：通过实验中数据的收集与分析，我们将评估新合成路线与原有路线之间的差异，并量化表达出该路线的优势和局限性。
同时，我们将呈现实验数据的可视化图表，以便更直观地展示实验结果。
结论与讨论：基于上述研究方法和数据分析，在通过实验验证和工艺优化的过程中，我们将得出最终的结论，并对所提出的新合成路线进行评价和讨论。
结论部分将总结我们对药物合成路线的优化及工艺的研究成果，评估该研究对药物合成工艺优化的应用前景，并指出可能的改进方向。
制药工艺学填空题
填空题第二章药物合成工艺路线的设计和选择填空题(1)对于有明显结构特点及功能基特点的化合物，一般可采用（类型反应法）进行设计。
(2)对于有明显结构对称性特点的化合物，一般可采用（分子对称法）进行设计。
(3)对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能系的药物，可根据基本骨架的组合方式和构成方法、功能基引入和转化等情况，采用（逐步综合法）进行工艺路线设计。
(4)对于化合物中具有明显结合点的药物可采取（倒推法）进行工艺路线设计。
(5) 在对化学结构复杂的药物合成工艺进行设计时，当文献资料无现成的设计方法，或有但不适合用语工业生产，多般采用（模拟类推法）法。
(6)对药物的结构剖析的目的是：（首先是分清主环与基本结构、功能基与侧链，以及它们的结合情况，以便选择结合的部位；其次考虑主环的形成方法、基本碳架的组合方式、功能基与侧链的形成方式与引入顺序。
若系手征性药物，还需同时考虑基本立体构型所要求的问题）。
3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是“平顶型”还是“尖顶型”反应。
4．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在前头，收率高的反应步骤放在后边。
亦即其合成时的连接部位。
9．应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上_推测合理的排列顺序_，而且还要从实践上_ 着眼于原辅材料、设备条件_等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。
10. 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和_ 已有方法_ 对比，并注意对比__化学结构__和___化学活性_的差异。
11. 对于_简单分子或已知结构, _衍生物的合成设计，常可通过查阅有关文献专著、综述或化学文献，找到若干可供__模拟__的方法。
12. 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情13. 由对硝基苯酚为原料制备扑热息痛时可应用_“一勺烩”或“一锅煮”_工艺。
工艺路线的设计、选择与改革ppt课件
一、概述
化学制药工艺学
是研究药物合成路线、工艺原理、
工业生产过程及实现其最优化的一般
途径和方法的一门科学。
研究对象：合成路线、工艺原理、工业
生产过程
一、概述
物理化学 分析化学 有机合成化学 化学制药工艺学 有机化学 化工过程与设备 药物化学
一、概述
研究内容：
1）化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。
线路2 Friedel－Crafts反应
C C l 3 C H + 4 6 6
Cl CH3 Cl2,PCl5
C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤 烷通过烷基化反应形成。
Cl
Cl
C6H5 Cl C6H5
N
+ HN
咪唑
邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷 2-5
线 路 1
C l 2 C H B r ,M g ,乙 醚 C O O C H 6 6 2 5 G r i g n a r d 反 应 邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯
2）化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影
响因素是药物工艺研究的主要任务。
3）中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。
4）“三废”防治。
一、概述
化学制药工业的特点
1）和人类生活休戚相关的，长盛不衰，长期高速发 展的工业。 2）以新药研究与开发为基础的工业。 3）利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。 2.其在化学工业中地位 第二或第三名。
一、概述
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序： 1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资 料的调查和研究工作。 2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切 实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠 来源的技术路线。 3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条 技术路线的对比试验）
第一章 化学药物合成路线的设计方法PPT课件
二苯并[a, g]喹嗪
第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 1969年Muller等发表的巴马汀合成法：
MeO MeO
+
NH2
CHO OMe
OMe
MeO MeO
N CH OMe
还原
OMe
MeO MeO
MeO
HN
CHO
MeO
CHO ，HCOOH OMe
OMe
●
N
HClO4
+
OMe
MeO MeO
OMe
OMe
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.2 分子对称法 分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分 子中相同两个部分进行合成。 例1：
3
第一节 设计药物合成路线的目的
紫杉醇（红豆杉）
4
多烯紫杉醇（红豆杉）
第一节 设计药物合成路线的目的
青蒿素
5
双氢青蒿素
第一节 设计药物合成路线的目的
R1 HO
OO
R2 OH
姜黄素：
R1=R2=OCH3
脱甲氧基姜黄素： R1=H R2=OCH3
双脱甲氧基姜黄素： R1= H R2=H
6
第一节 设计药物合成l2
G rigna rd反 应
C6 H5
邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯
C l C6 H5 C l C6 H5
2-5
17
第二节 设计药物合成路线的方法
线路3
Cl COOH SOCl2
Cl C6H6, AlCl3
COCl
邻 氯苯甲 酸
PCl5
Cl Cl Cl C6H6, AlCl3
考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物 为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环 化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合 的方式合成。
药物工艺路线
NH2
CH3I,CH3OH
I(CH3)3N
HH CC C2H5 C2H5
肌 安松
N(CH3)3I
3，4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘
例3： 抗麻风病药克风敏
Cl
N
N C H( C H3)2
N
N
Cl
H
克风 敏
Cl
N
NH
N
N
Cl
H
3.追溯求源法
追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其 化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻 源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最 后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什 么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可 能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合 物为止。 药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳 杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成 时的连接部位。
邻氯苯甲酸乙酯
C6HO 5HSOCl2 C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2-5
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中 应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶 剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须 有相应的安全措施，而使生产受到限制。
线路2 Friedel－Crafts反应
F
H N (C H 2C H 2O H )2
C H 2(C O O C 2H 5)2
C O O C2 H5
H2N
Cl
86.2% HN
N
Cl
81.5
HN
N
Cl
H C (O C 2H 5)3 HN
F
HN
N
O
F
C O O C2 H5
F
第二章化学制药工艺路线选择
专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物 的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业 将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的 工艺路线显得尤为重要。
产量大、应用广泛的药物
某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广， 如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程 序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染， 可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
3.类型反应法
类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应 与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功 能基的形成、转换。保护的合成反应单元。
对于有明显类型结构特点以及功能基特点的 化合物，可采用此种方法进行设计。
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资 料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切 实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠 来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条 技术路线的对比试验）
（三）工艺路线设计与选择的研究对象
追溯求源法也适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C 键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱 水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需 为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体 化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。
OH
+
2.分子对称法
分子对称法——对某些药物或者中间体进行结构 剖析时，常发现存在分子对称性（molecular symmetry），具有分子对称性的化合物往往可 由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可 以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建 起来。
第二章 化学制药工艺路线的设计和选择2
a N
N g
4H-喹 喹
二二 二 [a,g]喹 喹
COOH H2C OM SOCl e 2 HC 2 OM e OM e COCl OM e
O O
CH2CH2NH2
O O O NH
OMe OMe
O O N
POCl3 应 Bischler-Napieralski反
O
NaBH4 OMe OMe
O
O
第二章 化学制药工艺路线 的设计和选择
3.追溯求源法
追溯求源法——从药物分子的化学结构出发， 将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追 溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成 的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和 用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后 是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然 化合物为止。 药物分子中具有C-N，C-S，C-O等碳杂键的 部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连 接部位。
(6) 对映体的作用互补性 多巴酚丁胺(Dobutamine)的左旋体具有α-受 体激动剂作用，对β-受体的作用弱，而右旋体 为β-受体激动剂，而对α-受体的作用弱，故 以外消旋体给药能增加心肌收缩力，但不增加 心率和血压。
OH H N * HO OH CH3
(7) 不同的作用靶点表现不同的特性 药物作用于不同的组织(靶点、受体)呈现不同 的特性，这类药物往往是多功能的，作用是多方 面的。 如：乐卡地平(Lercanidipine)是一种钙拮抗剂， 对L-钙通道而言，S-对映体强于R-对映体，但在 抑制血管平滑肌的增殖和纤维蛋白诱导的细胞迁 移等方面，则R-对映体作用强于S-对映体。而在 兔抗动脉粥样硬化试验中，两种对映体具有相同 的药理活性。
，CH3OH
H HO C C H2
药物化学中的药物合成路线设计
药物化学中的药物合成路线设计药物合成路线设计是药物化学领域中的核心任务之一。
它是指根据目标药物的结构和性质，在合成化学原理的指导下，设计一条合理的合成路线，以便高效、经济地合成目标药物。
药物合成路线设计的成功与否直接影响到药物的研发和生产，对于提高药物供应和开发效率至关重要。
药物合成路线设计的首要任务是根据目标药物的结构，确定可能的起始原料。
通常情况下，起始原料是一种常见、易得且廉价的化合物，其结构特征与目标药物有一定的相似性。
确定起始原料之后，药物化学家需要通过一系列化学变换，将起始原料逐步转化为目标药物。
这个过程中，药物化学家需要考虑多种因素，包括反应的选择性、收率、中间体的稳定性等等。
在设计药物合成路线时，药物化学家通常会采用策略和原则，以提高药物的合成效率。
例如，药物化学家会尽可能地利用已有的化学反应和方法，以减少试验需要和化学废物的产生。
此外，多步反应中产生的中间体和副产物需要经过高纯度的工艺流程进行分离纯化，以确保目标药物的质量和效果。
因此，药物合成路线设计需要考虑到实验可行性、经济可行性和环境友好性等因素。
药物合成路线设计的一种常见策略是反向思维法。
这种方法通过分析目标药物的结构和性质，确定目标药物与已有化合物的合成途径，从而反推出一条合理的合成路线。
通过这种反向思维法，药物化学家可以快速准确地找到一条最经济、高效的合成路线。
除了反向思维法，药物合成路线设计还可以运用一些具体的技术方法，以提高药物合成的效率和质量。
例如，选择合适的催化剂和溶剂，能够提高反应速率和选择性。
选择适当的保护基和离子液体，可以帮助在合成过程中保护和稳定目标化合物。
此外，还可以运用计算机辅助设计（CAD）和计算机模拟等技术，以加速药物合成路线的发现和优化。
药物化学中的药物合成路线设计是一项复杂而关键的工作。
它需要药物化学家具备扎实的化学基础知识和实验技术，同时又需要有创新思维和独立思考能力。
药物合成路线设计的成功不仅仅取决于科学家的实力，还需要经验、耐心和勤奋。
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一、逆合成分析法 ❖ 博舒替尼（bosutinib）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 博舒替尼（bosutinib）合成路线：
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一、逆合成分析法
❖当代有机合成化学大师、哈佛大学E. J. Corey教 授于上世纪60年代正式提出了逆合成分析法。
❖ Corey提出了切断（disconnection）、合成子 （synthon）和合成等价物（synthetic equivalent）等概念。
❖ 逆合成分析的过程可以简单地概括为：以目标分 子的结构剖析为基础，将切断、确定合成子、寻 找合成等价物三个步骤反复进行，直到找出合适 的起始原料。
一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略
❖ 在使用逆合成分析法进行药物合成工艺路线设计 的过程中，切断位点的选择是决定合成路线优劣 的关键环节。
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一、逆合成分析法 ❖ 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法 ❖ 阿奇霉素（azithromycin）合成路线：
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一、逆合成分析法
（五）逆合成分析法在手性药物合成路线设计中应用 ❖ 在利用逆合成分析法设计手性药物合成路线的过 程中，除了考虑分子骨架构建和官能团转化外， 还必须考虑手性中心的形成！ ❖ 在手性药物的合成中，一种途径是先合成外消旋 体、再拆分获得单一异构体，另一种途径是直接 合成单一异构体。
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法 ❖ 肌安松（paramyon）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ 头孢替安（cefotiam）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 头孢替安（cefotiam）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ 氟康唑（fluconazole）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 氟康唑（fluconazole）合成路线：
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第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
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目录
• 第一节 概述 • 第二节 工艺路线的设计 • 第三节 工艺路线的评价与选择
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第一节 概述
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一、逆合成分析法
❖ 某些药物、药物合成中间体或生物活性物质具有 分子对称性。
❖ 在设计这些目标分子的合成路线时，可巧妙利用 其分子对称性，选择合适的位点进行切断，使两 个（或几个）合成子对应于同一个合成等价物， 或使一个（或几个）合成子对应于具有分子对称 性的合成等价物，从而大幅度简化逆合成分析过 程，设计出简捷、高效的合成路线。这种合成路 线设计方法被称为分子对称法，它是逆合成分析 法的一种特例。
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一、逆合成分析法 ❖ 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
❖ 切断位点选择要以化学反应为依据，即“能合才 能分”。在药物合成路线设计的实际工作中，通 常选择分子骨架中方便构建的碳-杂键或碳-碳键 作为切断位点。
❖ 掌握的化学反应方面的知识越全面，合成路线的 设计思路就越开阔。
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一、逆合成分析法
（三）利用分子对称性进行逆合成分析方法与策略 ❖分子对称性（molecular symmetry）是指分子 的几何图形的对称性。 ❖ 分子对称性可通过对称操作和对称元素来描述。 ❖ 不改变物体内部任何两点间的距离而能使物体复 原的操作就叫对称操作，包括反演、旋转、反映、 旋转反演、旋转反映等。 ❖ 施行对称操作时所依赖的几何要素（点、线、面 等）被称为对称元素。
一、逆合成分析法 ❖ 川芎嗪（ligustrazine）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ 姜黄素（curcumin）合成路线：
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一、逆合成分析法 ❖ (-)-司巴丁（(-)-sparteine）合成路线：
一、逆合成分析法
❖ 在设计药物合成工艺路线时，通常希望路线尽量 简捷，以最少的反应步骤完成药物分子的构建。 但需要特别注意的是，追求路线的简捷不能以牺 牲药物的质量为代价，必须在确保药物的纯度等 关键指标的前提下，去考虑合成路线的长短、工 艺过程的难易等因素。
❖ 在路线设计的过程中，要求设计者对反应（特别 是关键反应）的选择性有充分了解，尽量使用高 选择性反应，减少副产物的生成。必要时，需采 用保护基策略，提升反应的选择性，以获取高质 量的产物。
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法 ❖ Robinson托品酮合成法：
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一、逆合成分析法
（四）逆合成分析法在半合成路线设计中的应用 ❖ 在现有的化学合成药物中，采用全合成方法制备 的占大多数，但使用半合成方法制备的药物并不 少见，尤其是抗感染药物、抗肿瘤药物和激素类 药物。 ❖ 在利用半合成设计思路进行逆合成分析时，需要 头尾兼顾，使逆合成过程最终指向来源广泛、价 格低廉、质量可靠的天然产物原料。这些天然产 物多为微生物代谢物，亦可来自植物或动物。
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第二节 工艺路线的设计
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一、逆合成分析法
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法 ❖逆合成分析法（retrosynthetic analysis），又 称切断法（the disconnection approach）和 追溯求源法，是有机合成路线设计的最基本、最 常用的方法。 ❖ 逆合成分析法的突出特征是逆向逻辑思维，从复 杂的目标分子推导出简单的起始原料的思维过程， 与化学合成的实际过程刚好相反，因此被称为 “逆”合成，或“反”合成。
）。
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• 优化路线研究的主要对象包括即将上市的新药，化合物专 利即将到期的药物和产量大、应用广泛的药物。
• 优化路线必须具备质量可靠、经济有效、过程安全、环境 友好等特征。
• 药物合成工艺路线的研究内容涵盖合成工艺路线的设计和 合成工艺路线的选择两方面。
一、逆合成分析法
❖手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。
❖ 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。
❖ 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏， 最终获得较高纯度的手性产物。
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一、逆合成分析法 ❖ 非布索坦（febuxostat）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 非布索坦（febuxostat）合成路线：
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