第一章 化学药物合成路线的设计方法
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制药工艺学知识点总结(药物化学)
制药工艺学知识点总结设计药物合成路线的方法：类型反应法、分子对称法、逐步综合法、追溯求源法（逆合成分析法）逆合成习题杂环章节①②③Hantzsch 吡啶合成法二、书本重要反应1. P15益康唑（为上面的第1题）2.P16克霉唑3. P20普萘洛尔4. P29盐酸苯海索5. P36美托洛尔6. P41 三氟拉嗪7. P47克霉唑8. P51 呋喃丙胺（即为上面的第7题）9. P75 罗格列酮，吡格列酮10. P82 乙胺嘧啶名词解释1.硫酸脱水值（Dehydrating value of sulfuric acid, D. V. S.）：混酸硝化反应终了时废酸中硫酸和水的比值。
D. V. S.=混酸中的硫酸（%）/废酸中的水量（%）2.绿色化学：又称环境友好化学，环境无害化学或清洁化学，是指涉及和生产没有或只有尽可能小的环境负作用并且在技术上和经济上可行的化学品和化学过程。
3.原子经济性：高效的有机合成应最大限度的利用原料分子中的每一个原子，使之结合到目标分子中以实现最低排放甚至零排放。
原子经济性可用原子利用率来衡量。
原子利用率：原子利用率%＝（预期产物的分子量／全部反应物的分子量总和）×100％4.环境因子（E）：E因子是以化工产品生产过程中产生的废物量的多少来衡量合成反应对环境造成的影响。
E-因子＝废物的质量（kg）／预期产物的质量（kg）环境商（EQ）：环境商（EQ）是以化工产品生产过程中产生的废物量的多少、物理和化学性质及其在环境中的毒性行为等综合评价指标来衡量合成反应对环境造成的影响。
EQ = E×Q 式中E为E-因子，Q为根据废物在环境中的行为所给出的对环境不友好度。
5.离子液体：室温离子液体简称离子液体，就是在温和的条件下，这种液体完全是由离子构成的。
6.TEBA：苄基三乙基氯化铵（CH3CH2）3N+CH2PhC-TBA:四丁基碘化铵(C4H9)4N+I-或者四丁基硫氢化铵(C4H9)4N+HSO4-18-冠醚-6（简写18-C-6）二苯基18-冠醚-6 二环己基18-冠醚-67.D/L：表示分子的构型，根据与参考化合物D-或L-甘油醛的构型的实验化学关联而确定，常用于氨基酸和糖类的命名，但最好还是使用R和S表示。
第一章 合成设计原理(white)讲解
有机合成设计（第一章）
17
2．确定实用的路线
将按上法推出的各种可能的路线，进行比较和试用。若客观条 件不便实施，则应当放弃，再重新另推，直到得以切实可行的 实用路线为止。
第二步，合成(synthesis) 加上具体条件，以制订〔书写)切实可行的合成路线。
1. 确定反应的具体条件
完成各步反应的具体条件，如，酸、碱环境，溶剂，温度， 压力，光照或加催化剂，反应时间等等。选择的反应条件，要 尽量避免高温、高压、超低温、有毒或昂贵的试剂和溶剂。
1. 容易得到
有机合成设计（第一章）
14
如：某工厂欲上一个新产品，请求设计一条合成路线。
若所用原料需要从边远省份收购，或需从国外进口，就很难组 织生产。而且，即使原料组织过来，成本也会很高，造成产品价 格可能很高，对外销售就无竞争力。所以，就条路线本身而言， 再简单也不能被采用。
若设计出来的合成路线，原料能就地取材，就可大大节省运 费和很多环节的费用，从而降低了成本，其产品就可能有竞争 力。就是路线稍长几步，也是可取的。
又如，Willstatter路线合成颠茄酮：
有机合成设计（第一章）
10
3、骨架变而官能团不变 如，用重氮甲烷与羰基的反应，可进行环的扩环反应
也可以：
有机合成设计（第一章）
11
4、骨架与官能团均变
在复杂分子的合成中，常常用到这样的方法技巧，在变化碳骨 架的同时，把官能团也变化成所需要者。如： Robinsen路线合 成颠茄酮：
将四条路线，可汇集起来，组成一个“合成树”。
有机合成设计（第一章）
24
合成树
合成树： 将TM所有可能的合成路线连同所得的中间体汇成图，
即为合成树。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
制药工艺学第一章
制药工艺学任务
制药工艺学的任务是研究药物制造过程中的基本原理、方法和技术，优化生产 工艺，提高药物质量，降低生产成本，为药物研发、生产和应用提供科学依据。
制药工艺学发展历史及现状
发展历史
制药工艺学起源于古代医药实践，随着化学、生物学、工程 学等学科的发展，逐渐形成了独立的学科体系。现代制药工 艺学经历了从经验到科学、从手工到自动化的发展历程。
制药工艺学第一章
目录
• 绪论 • 药物合成路线设计与优化 • 化学反应原理及其在制药工艺中应用 • 原料药生产工艺流程及质量控制 • 制剂生产工艺流程及质量控制 • 现代制药工艺发展趋势与挑战
01 绪论
制药工艺学定义与任务
制药工艺学定义
制药工艺学是研究药物制造过程及其相关技术的科学，涉及药物原料的提取、 合成、纯化、制剂、质量控制等方面。
原料药的定义与分类
原料药是指用于生产各类制剂的原料药物，包 括化学合成原料药、天然药物原料药等。
生产工艺流程简介
原料药的生产通常包括原料准备、化学反应、 分离纯化、干燥、包装等步骤。
工艺流程中的关键操作单元
包括反应釜、分离设备、干燥设备、包装设备等。
原料药生产关键质量控制点识别与监控
关键质量控制点的定义
可行性原则
合成路线应符合化学反应原理和实验 条件，确保反应的可行性和可重复性。
选择性原则
针对目标化合物的结构和性质，选择 合适的反应类型和条件，提高目标产 物的选择性和纯度。
经济性原则
考虑原料、试剂、溶剂等的成本和来 源，选择经济合理的合成路线。
药物合成路线优化方法与技术
反应条件优化
通过调整反应温度、压力、时间、浓度等条 件，提高反应速率和产率。
制药工艺学的任务是研究药物制造过程中的基本原理、方法和技术，优化生产 工艺，提高药物质量，降低生产成本，为药物研发、生产和应用提供科学依据。
制药工艺学发展历史及现状
发展历史
制药工艺学起源于古代医药实践，随着化学、生物学、工程 学等学科的发展，逐渐形成了独立的学科体系。现代制药工 艺学经历了从经验到科学、从手工到自动化的发展历程。
制药工艺学第一章
目录
• 绪论 • 药物合成路线设计与优化 • 化学反应原理及其在制药工艺中应用 • 原料药生产工艺流程及质量控制 • 制剂生产工艺流程及质量控制 • 现代制药工艺发展趋势与挑战
01 绪论
制药工艺学定义与任务
制药工艺学定义
制药工艺学是研究药物制造过程及其相关技术的科学，涉及药物原料的提取、 合成、纯化、制剂、质量控制等方面。
原料药的定义与分类
原料药是指用于生产各类制剂的原料药物，包 括化学合成原料药、天然药物原料药等。
生产工艺流程简介
原料药的生产通常包括原料准备、化学反应、 分离纯化、干燥、包装等步骤。
工艺流程中的关键操作单元
包括反应釜、分离设备、干燥设备、包装设备等。
原料药生产关键质量控制点识别与监控
关键质量控制点的定义
可行性原则
合成路线应符合化学反应原理和实验 条件，确保反应的可行性和可重复性。
选择性原则
针对目标化合物的结构和性质，选择 合适的反应类型和条件，提高目标产 物的选择性和纯度。
经济性原则
考虑原料、试剂、溶剂等的成本和来 源，选择经济合理的合成路线。
药物合成路线优化方法与技术
反应条件优化
通过调整反应温度、压力、时间、浓度等条 件，提高反应速率和产率。
第一章 化学药物合成路线的设计方法PPT课件
20
二苯并[a, g]喹嗪
第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 1969年Muller等发表的巴马汀合成法：
MeO MeO
+
NH2
CHO OMe
OMe
MeO MeO
N CH OMe
还原
OMe
MeO MeO
MeO
HN
CHO
MeO
CHO ，HCOOH OMe
OMe
●
N
HClO4
+
OMe
MeO MeO
OMe
OMe
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.2 分子对称法 分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分 子中相同两个部分进行合成。 例1：
3
第一节 设计药物合成路线的目的
紫杉醇（红豆杉）
4
多烯紫杉醇（红豆杉）
第一节 设计药物合成路线的目的
青蒿素
5
双氢青蒿素
第一节 设计药物合成路线的目的
R1 HO
OO
R2 OH
姜黄素：
R1=R2=OCH3
脱甲氧基姜黄素： R1=H R2=OCH3
双脱甲氧基姜黄素： R1= H R2=H
6
第一节 设计药物合成l2
G rigna rd反 应
C6 H5
邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯
C l C6 H5 C l C6 H5
2-5
17
第二节 设计药物合成路线的方法
线路3
Cl COOH SOCl2
Cl C6H6, AlCl3
COCl
邻 氯苯甲 酸
PCl5
Cl Cl Cl C6H6, AlCl3
考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物 为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环 化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合 的方式合成。
二苯并[a, g]喹嗪
第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 1969年Muller等发表的巴马汀合成法：
MeO MeO
+
NH2
CHO OMe
OMe
MeO MeO
N CH OMe
还原
OMe
MeO MeO
MeO
HN
CHO
MeO
CHO ，HCOOH OMe
OMe
●
N
HClO4
+
OMe
MeO MeO
OMe
OMe
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.2 分子对称法 分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分 子中相同两个部分进行合成。 例1：
3
第一节 设计药物合成路线的目的
紫杉醇（红豆杉）
4
多烯紫杉醇（红豆杉）
第一节 设计药物合成路线的目的
青蒿素
5
双氢青蒿素
第一节 设计药物合成路线的目的
R1 HO
OO
R2 OH
姜黄素：
R1=R2=OCH3
脱甲氧基姜黄素： R1=H R2=OCH3
双脱甲氧基姜黄素： R1= H R2=H
6
第一节 设计药物合成l2
G rigna rd反 应
C6 H5
邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯
C l C6 H5 C l C6 H5
2-5
17
第二节 设计药物合成路线的方法
线路3
Cl COOH SOCl2
Cl C6H6, AlCl3
COCl
邻 氯苯甲 酸
PCl5
Cl Cl Cl C6H6, AlCl3
考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物 为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环 化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合 的方式合成。
化学药物合成路线
功能基的活化
四、追溯求源法（逆合成分析法）
从药物分子的最终化学结构出发， 将其化学合成过程一步一步逆向推 导进行寻源的思考方法称为追溯求 源法，又称倒推法或逆合成分析 （Retrosynthesis analysis）。
四、追溯求源法（逆合成分析法）
（１）一般在目标分子中有官能团的 地方进行切断；（２）在有支链的地 方进行切断；（３）切断后得到的“合 成子”应该是合理的（包括电荷合 理）；（４）一个好的切断同时也要 满足：a. 有合适的反应机理，b. 最大 可能的简化，c. 能给出认可的原料。
功能基的定位
H C O
NHCOCHCl2
C H
CH2 O
HNO3,H2O
C H3C 26 CH3
O2N
H NHCOCHCl2
C
C H
CH2ONO2
ONO2
O2N
27
H NHCOCHCl2
CC H
CH2OH
OH
28:氯霉素
4
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
功能基的活化
在化合物分子中引入一个基团，它能使化合物 活性大大增加，使反应得以进行或反应速度加 快、收率提高，并在反应之后能被设法除去， 这种基团被称为活化基团。
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
一、类型反应法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱（sparteine，16）的合成
2
二、分子对称法
抗麻风病药物克风敏（Clofazimine, 17）
三、逐步综合法
基本骨架的构成
功能基的生成、 保护与转化
理想的 工艺路线
药物合成反应(全)
O
O
C2H5 C2H5
NH ONa
HCl
C2H5
NH
C2H5
NH O
NH
O
O
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
➢ 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 ➢ 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 ➢ 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐 ➢ 化学结构式为：
H2N
化学选择性 化学选择性
区域选择性
化学选择性
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关， 在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广 泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些 晚期肿瘤也有明显疗效。
Br2 CH3 COOH
P
O BrCH2 C-Br
X
溴乙酰溴
Br2 PCl3
BrCH2COOH
NH3 NH2-CH2COOH
第三节 醇、醚的卤素置换反应
一、醇的卤素置换反应
1 与HX反应 HI﹥HBr﹥HCl﹥HF 叔﹥仲﹥伯
2 与氯化亚砜、氯化砜的反应
S O2Cl
o C2O H H P y
o C2C H l
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
COCH2Br(CH2)6N4
C2H5OH HCl , H2O O2N
(CH3CO)2O COCH2NH2 . HCl CH3COONa O2N
化学制药复习材料(期中考)
《化学制药工艺学》期中考复习材料(仅供参考)（水平有限，答案如有不妥之处,请自行更正）绪论1.设计一个药物的合成工艺路线时，应考虑的因素。
（课本p.3第3段）答: 应考虑这些反应是否能行得通且化学合成途径简洁，原材料是否容易得到，操作方法是否符合实际生产，产品质量是否有保障，成本和安全问题是否合理，对环境是否有负面影响。
第一章化学药物合成路线的设计方法1.设计方法：1)类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。
对于有明显类型结构持点以及官能团特点的化合物，可以采用此法进行设计。
2)分子对称法:有许多具有分子对称性的药物可以在同一步反应中，用分子中相同的两个部分进行合成.3)逐步综合法：基本骨架的构成和功能基的生成、保护与转化4)追溯求源法2.邻位效应的概念及其在药物合成中的作用。
（课本P.11）答：邻位效应，指苯环内相邻取代基之间的相互作用，使基团的活性和分子的物理化学性能发生显著变化，邻位反应较其他位置困难的一种效应。
在药物合成路线设计中可以利用此效应，以减少邻位体的生产而获得高比例的对位体。
3.使基团活化的途径。
（课本ｐ.12）1)分子中引入供电子基团，使其中的某些基团易发生亲电取代反应；2)在a-碳上引入吸电子基，以提高a-碳上氢的反应活性3)采取增强分子中反应中心碳原子的正电性或增强亲核试剂负电性的活化方法，提高亲和取代反应的速率和收率；4)加入催化剂；改变反应条件。
4.利用追溯求源法(即逆合成分析法)设计药物合成路线时，药物分子中结合点“切断”的基本要点。
（课本P.14）。
答：基本要点：1)一般在目标分子中有官能团的地方进行切断；2)在有支链的地方进行切断3)切断后得到的“合成子”应该是合理的；4)一个好的切断同时也要满足有合适的反应机理、最大可能的简化、能给出认可的原料。
第二章炭－氮键的合成1.卤代烃和氨或胺的反应：此法不适用伯胺的合成。
不过这个方法不适用于脂肪族仲胺的合成，脂肪族仲胺一般都是用酰胺还原胺化的方法制备。
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维生素A
第二节 设计药物合成路线的方法
工艺1
工艺6
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.3 逐步综合法
1.2.3.2 功能基的生成、保护与转化 在考虑药物基本骨架构成时，应考虑骨架上的功能基应如何生 成或引入，（保护、活化、转化）。 （1）单功能基药物的合成路线设计
第二节 设计药物合成路线的方法
咪唑
第二节 设计药物合成路线的方法
线路1
CCl4
Cl CH3 Cl2,PCl5
+
3C6H6
（C6H5)3CCl
Cl
Cl CCl3
C6H5 Cl C6H5
C6H6, AlCl3
2-5
第二节 设计药物合成路线的方法
线路2
Cl
COOC2H5 2C6H6Br, Mg, 乙 醚
Cl
C6H5 OH C6H5
第二节 设计药物合成路线的方法
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.4.2 倒推法也适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C键化合 物的合成设计。
环己烯：
OH
+
止血药氨甲环酸：
H H2NH2C
Cl
COOH
H
Cl
COOCH3
CH2
+
CH2
CH2 CHCOOCH3
b、保护 -NH2酰化为-NHCHO、-NHCOCH3； -OH酯化为-OCOCH3、-OCOC6H5等； -CHO、 C O 转化为缩醛或缩酮。
第二节 设计药物合成路线的方法
（5）功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入
临时取代基.
如：安妥明的合成 老工艺：
NO2
NH2
第一章
化学药物合成路线的设计方法
第一节 设计药物合成路线的目的
第二节 设计药物合成路线的方法
第三节 药物工艺路线的评价与选择
第一节 设计药物合成路线的目的
有机药物：具有治疗、缓解、预防和诊断疾病以及调节机体 功能的有机化合物。 有机合成药物：采用有机合成手段，按全合成或半合成方法 研制和生产的有机药物。
CHO
O O
OMe
+ NH
2
O O N
活性 镍 HCl OMe OMe
OMe
O O HN
CHO CHO ， HCOOH
O O N + ClOMe OMe 盐酸 黄 连 素
OMe OMe
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.2 分子对称法 分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分 子中相同两个部分进行合成。 例1：
采用增强分子中反应中心碳原子的正电性或增强亲核试剂负电 性的活化方法。
在α碳上引入吸电子基，以提高α碳上氢的反应活性。
加入催化剂 改变反应条件
第二节 设计药物合成路线的方法
第二节 设计药物合成路线的方法 （4）功能基的转化与保护
a、转化 R-NH2（芳胺）可转化为-OH、-X、-CN、-SO3H等等； R-X（脂肪族）可转化为-OH、-NH2、-CN等等； R-COOH可转化为酯、酰氯、酰胺等等。
关键：经济性、现实性和绿色环保。
第二节 设计药物合成路线的方法
主环与基本骨架 主环形成方法或基本骨架组合方式 工艺路线设计 药物合成工艺路 功能基一侧链 功能基和侧链形成方法和引入次序
第二节 设计药物合成路线的方法
药物结构的剖析
在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化
CH3 COOH O C CH3 COOC2H5
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.4 追溯求源法
追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过 程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。
首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么 和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工 原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。
a
Cl H C O C C H2 H2 N N Cl H C O C C H2 H2
b
N N
Cl
Cl
Cl
Cl Cl 应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个 a b 以上的连接部位的形成顺序时,即各接合点的单元 N N H H Cl C O C CH Cl HN N CH Cl + HO C C + 反应顺序可以有不同的安排顺序时,不仅需从理论 H H Cl Cl 合理安排，而且必要时还需通过实验研究加以比 较选定。 Cl Cl
2 2 2 2
H HO C CH2Cl
N
H HO C CH2Cl
Cl
+
HN
Cl
Cl CH2Cl
Cl
√
+
Cl 2-35
×
第二节 设计药物合成路线的方法
H HO C CH2Cl
Cl
O
CH2Cl
Cl
O
Cl
+
Cl
ClC CH2Cl
Cl 2-35
Cl
NO2 Fe,HCl NO2
NH2
NH2
Cl 重 氮化
Cl
PCl5
2-5
第二节 设计药物合成路线的方法
第二节 设计药物合成路线的方法
黄连素的合成
O
H3CO
N+ O
ClH3CO
N+
OH-
OCH3
OCH3
黄连素
OCH3 H3CO
巴马汀
OCH3
N+ H3CO
1/2H2 SO4
N
OCH3
OCH3
延胡索乙素
二苯并[a, g]喹嗪
第二节 设计药物合成路线的方法
1969年Muller等发表的巴马汀合成法：
1.1.1药物合成路线设计的目的 1.1.1.1创制新药
先导化合物（lead compound）发现。 合成系列具有结构类似的目标化合物（不考虑成本\方法\合 成难度)。 对合成的目标化合物进行药效学研究。 药效学\毒理学\药代动力学等药理学研究。 药剂学研究
第一节 设计药物合成路线的目的
MeO
CHO OMe
MeO MeO NH2
MeO
N
CH OMe
还原
+
OMe
OMe
MeO
MeO MeO HN OMe CHO
MeO N
MeO
● HClO4
OMe
+
MeO
N
+ ClO4OMe
CHO ， HCOOH
OMe
OMe
OMe
第二节 设计药物合成路线的方法
参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基 香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。
第二节 设计药物合成路线的方法
利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯 化反应、缩合反应等等。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可 由咪唑的亚胺基与卤烷通 过烷基化反应形成。
Cl
Cl
C6H5 N C6H5
N
C6H5 Cl C6H5
N
+
HN
邻 氯 苯 基 二苯 基 氯 甲 烷 2-5
学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设 计方法。
药物剖析的方法： 对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先
分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清 这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连 接。
第二节 设计药物合成路线的方法
研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的 部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功 能基的连接部位。 如：C－O、 C－S 、C－N键等。 考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物 为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环 化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合 的方式合成。
制定合成路线
第二节 设计药物合成路线的方法
第二节 设计药物合成路线的方法
×
第二节 设计药物合成路线的方法
“逆合成”分析的步骤 识别目标分子: 对目标分子进行逆向分析 制定合成路线
第二节 设计药物合成路线的方法
第二节 设计药物合成路线的方法
第二节 设计药物合成路线的方法
1.2.4.1 药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，也 是该分子的拆键部位，也是其合成时的连接部位。
第一节 设计药物合成路线的目的
紫杉醇（红豆杉）
多烯紫杉醇（红豆杉）
第一节 设计药物合成路线的目的
青蒿素
双氢青蒿素
第一节 设计药物合成路线的目的
O R1 HO O R2 OH
姜黄素： R1=R2=OCH3 脱甲氧基姜黄素： R1=H R2=OCH3 双脱甲氧基姜黄素： R1= H R2=H
第一节 设计药物合成路线的目的
第二节 设计药物合成路线的方法
酮基布洛芬
第二节 设计药物合成路线的方法
酮基布洛芬
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.1 类型反应法
类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行 的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转 换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此 种方法进行设计。
第二节 设计药物合成路线的方法
2 ON
2
H2 NH2NH2● H2O C H2N KOH C2H5
H C
H C
NH2
C2H5 C2H5
对 硝基苯 丙烷