1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的合成研究
柠檬酸解离钛配位络合药物在4AA制备中的应用
析纯；紫外灯(ZF-20D)；旋转蒸发仪(RE2000A)；低温冷却液循环泵(上海科升仪器有限公司)；真空泵(SHZ-D ，上海科升仪器有限公司)；三口烧瓶、分液漏斗、玻璃杯(欣维尔)；电动搅拌(IKA)。
1.2 (3S,4S)-4-乙酰基-3-[(1R)-1-羟乙基]-1-(4-甲氧苯基)-2-氮杂环丁酮合成[3]向1000mL 三口玻璃瓶中加入30g 0.114mol(2R,3R)-N-(2-氧代丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-2,3环氧丁酰胺(A ，M 263.3g/mol)，二氯甲烷500mL ，N 2保护，开启搅拌，用干冰/丙酮冷却液降温至-20℃，加入25g TiCl 4，反应体系温度应<-15℃；原料反应完全即结束反应，向体系内加入150mL 4wt%HCl 溶液的冰水混合物粹灭，搅拌30min 后，静置2h 分层，水相用适量二氯甲烷萃取3次，合并有机相和萃取相，150mL 饱和NaCl 溶液分次洗涤有机相3次，无水MgSO 4干燥5h 后过滤，滤液经减压旋蒸去除二氯甲烷，干燥24h ，得到(3S,4S)-4-乙酰基-3-[(1R)-1-羟乙基]-1-(4-甲氧苯基)-2-氮杂环丁酮(化合物B)15.9g 。
1.3 柠檬酸解离钛-药物分子络合物依据1.2小结化合物B 的合成方法，实际收率仅为53%，还有大量的化合物B 与过渡金属催化剂TiCl 4形成络合进入水相。
收集1.2小节合成药物中间体B 过程中的4wt%HCl 粹灭液及饱和NaCl 洗涤液(300mL)，此为解离反应的原料液。
1.3.1 解离反应向300mL 原料液中加入适量的醇溶剂，开启搅拌，加入40wt%柠檬酸(CA)水溶液，继续搅拌1h ；反应完毕后静置分层，水相用200mLCH 2Cl 2分次萃取，合并萃取相和醇溶剂相，减压旋蒸除有机溶剂，干燥后，得到钛络合物解离产物化合物B ，反应历程如图1所示。
0 引言随着元素化学的不断发展，有机Na 、Li 、Cu 、Ti 、Mg 、Zn 等金属化合物被广泛应用于有机合成领域。
米氮平合成路线图解
米氮平合成路线图解
郭春;陆文超;梁冬冬;乔双成
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】2004(35)3
【总页数】2页(P186-187)
【关键词】米氮平;合成路线;图解;抗抑郁药
【作者】郭春;陆文超;梁冬冬;乔双成
【作者单位】沈阳药科大学制药工程学院;石家庄药业集团
【正文语种】中文
【中图分类】R914.4
【相关文献】
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4.(1α,5α,6α)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷合成路线图解 [J], 刘明亮;郭惠元
5.(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷合成路线图解 [J], 严捷;朱敏
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1,3-环己二酮合成的研究
1，3-环己二酮合成的研究摘要：1，3-环己二酮是一种重要的有机化合物，在医药、化工等领域都有广泛的应用。
本文综述了1，3-环己二酮的介绍及其合成方法，并针对其中一些重要的合成方法进行了详细的探讨。
该研究对于深入理解1，3-环己二酮化合物的合成机理与应用有很大的帮助。
关键词：1，3-环己二酮；合成方法；应用1、介绍1，3-环己二酮是一种六元环结构化合物，其分子式为C6H8O2，分子量为112.13。
该物质具有低毒性、高沸点、易溶于水、乙醇等优良的物化性质，是一种广泛应用的化合物。
其简单的分子结构及不同的取代基能够使它具备多种不同的功能，如药物成分、粘结剂、溶剂等。
2、合成方法目前，1，3-环己二酮的合成方法有许多种，包括Cacchi反应、氧化裂解法、均相催化等。
下面将重点介绍几种代表性的方法。
2.1、Cacchi反应Cacchi反应是一种以羧酸为原料，通过亲核加成、烷基化等步骤合成1，3-环己二酮的方法。
在有机合成中，Cacchi反应被应用于合成1，3-环己二酮的方法中并取得了很好的效果。
它以1,3-二酰基合成介质的底物选择性、增加无空位的孪生体数量的底物方法等已经被证实可以使反应更加高效，且Cacchi反应所需的催化剂、试剂成本低，废弃物产量小，因此备受关注与使用。
2.2、氧化裂解法氧化裂解法是一种将羟基丙酮氧化裂解为1，3-环己二酮的方法，这是一种传统的合成方法。
氧化裂解法的催化剂可以使用氧气、过氧化氢等，通过催化剂对反应物的氧化作用，对1，3-环己二酮进行裂解，从而得到1，3-环己二酮。
2.3、均相催化在均相催化的作用下，莎翁合成方法中合成高纯度1，3-环己二酮反应可以得到高收率和高选择性。
通过电化学-化学耦合反应，实现了高效催化的连续折叠，具有良好的可扩展性和可重复性。
能够在不用溶剂的情况下，使用高电压的电解池在室温下进行。
3、应用1，3-环己二酮具有广泛的应用领域。
在医药领域，它是许多药物的原料，如四环素、头孢菌素等。
多肽脱boc生成的叔丁基杂质-概述说明以及解释
多肽脱boc生成的叔丁基杂质-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述叔丁基（t-butyl）杂质是多肽合成中常见的一种杂质，其产生机制复杂多样。
多肽脱Boc反应是合成多肽过程中的重要步骤，然而，该反应会引入叔丁基杂质。
叔丁基杂质的存在对多肽合成的纯度和产率都会产生一定的影响，因此，研究叔丁基杂质的形成机制、对多肽合成的影响以及去除方法和策略具有重要的科学和应用价值。
本文旨在系统地介绍多肽脱Boc反应生成叔丁基杂质的相关内容。
首先，文章将对叔丁基杂质的定义和特点进行阐述，以便更好地理解叔丁基杂质在多肽合成中的重要性。
接着，文章将详细探讨多肽脱Boc反应过程中叔丁基杂质的形成机制，包括反应条件、反应副产物以及碱催化等因素对叔丁基杂质的生成的影响。
在此基础上，文章将深入研究叔丁基杂质对多肽合成的影响，包括其对纯度和产率的影响，并阐述其可能的机理和原因。
在论述了叔丁基杂质的产生机制和对多肽合成的影响之后，本文还将探讨叔丁基杂质的去除方法和策略。
这些方法和策略主要包括晶体分离、色谱纯化、溶剂萃取等技术手段，通过选择合适的去除方法和策略，可以有效地提高多肽合成的产率和纯度。
最后，本文将对多肽脱Boc反应进行优化和改进的思路进行探讨，以期改善叔丁基杂质的产生问题，提高多肽合成的效率和质量。
通过对叔丁基杂质的形成机制、对多肽合成的影响以及去除方法和策略的研究，可以为多肽合成领域的科学家和工程师提供重要的参考和借鉴，推动多肽合成技术的进一步发展和应用。
本文的研究内容和结论对于多肽化学和生物医药领域的相关研究具有一定的指导意义和应用前景。
1.2 文章结构本文主要探讨了多肽脱boc生成的叔丁基杂质的形成机制、对多肽合成的影响，以及叔丁基杂质的去除方法和策略。
文章结构如下：在引言部分（1.1），我们将概述多肽脱boc反应以及叔丁基杂质的概念和特点。
接着，我们将给出本文的目的（1.3），即通过对多肽脱boc生成的叔丁基杂质进行研究，为多肽合成过程中叔丁基杂质的产生和去除提供实用的方法和策略。
1-(3-叔丁基-5-碘4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
1-(3-叔丁基-5-碘4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成高志博【摘要】为减少最终产品的生产成本,改进和简化工艺条件,提高中间产物的收率,以邻叔丁基苯酚为原料,经一次加料氧化碘代,硫酸二甲酯甲基化,乌尔曼C-N偶联合成了1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮.讨论了原料配比对2-叔丁基-4,6-二碘苯酚、1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯收率的影响,及反应温度对最终产品收率和性状的影响,并用1H-NMR确定了1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的结构.结果表明,得到的1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮总收率为60.15％,与已有文献报道的相比,基本相当,更易工业化.【期刊名称】《河北科技师范学院学报》【年(卷),期】2017(031)001【总页数】5页(P39-43)【关键词】化学合成;1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;乌尔曼C-N偶联;邻叔丁基苯酚【作者】高志博【作者单位】南京三面体化工科技有限公司,江苏南京,211100【正文语种】中文【中图分类】O6251-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮是一种精细化工及医药中间体，是合成Dasabuvir(达萨布韦)[1]及其衍生物，ABT-072[2]等药物的关键中间体。
Dasabuvir(达萨布韦)及其衍生物和ABT-072是一类新型抑制丙型肝炎病毒非-核苷NS5B聚合酶抑制剂[1～7]，具有广阔的临床应用前景，使得1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮成为有重要合成意义的有机中间体。
1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成报道较少，合成路线主要有2种，一种是先以邻叔丁基苯酚为原料经用稀硝酸硝化，ICl碘代，三甲基硅重氮甲烷甲基化，Fe粉氯化铵还原硝基，与(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯酰胺化，H2SO4催化成环合成1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮[2,7]。
制药过程-比阿培南
以水合肼为原料，在得到吡唑烷后 ，经氧化偶联、去甲酰化、环合、 还原得到中间体。此路线原料易得 ，绝大多数试剂国内有商品供应， 价格便宜，而且总收率可达18%
16
[1]J. Org. Chem. 1998, 63, 8145-8149 [2]《广州化工》 2011年39卷15期：43-46
比阿比阿培南母核合成工艺
1.分子内卡宾插入反应路线
反应条件： a:Zn dust,THF； b:imidazole,THF,rt;
c:10% citric acid, rt; d:Mg(O2CCH2CO2PNB)2, MeCN,60℃； e:concd. HCl,MeOH,rt; f:p-C12H25C6H4SO2 .N2-,Et3N,MeCN,rt; g:(C7H15CO2)2Rh,EtOAc,80℃； h:ClP(O)(OPh)2,(i-Pr)2NEt,MeCN,-10℃.
7
比阿培南合成工艺研究
一、逆合成分析
8
比阿培南合成工艺研究
二、后环合法路线
(a):(i-Pr)2NEt,MeCN, -5 0C ;(b):H2(4kg/cm3),10％Pd-C, THF-H2O (1:1),rt ;(c): EtOCH =NH2Cl,0.1 M phosphate buffer (pH7.0);lM NaOH,0 ℃;(d):HP-40 column, acetone-H2O(3:97); e:lyophylization
14
.Chem.1995,60,1096-1097
比阿培南合成工艺研究
五、含硫双五环侧链的合成
1. 以1，2一二(叔丁氧羰基)水合肼为原料路线
(a)NaH,DMF (b)PMBSLi,THF; HCl,DCM (c)MeOCH=NH2Cl,pH=9 (d)TFA,TfOH,MeOPh
n-叔丁氧羰基-l-赖氨酸
n-叔丁氧羰基-L-赖氨酸的性质、合成、用途、制备方法及安全注意事项n-叔丁氧羰基-L-赖氨酸（Boc-Lys-OH）是一种常见的氨基酸衍生物，常用于多肽和蛋白质的合成。
下面是关于n-叔丁氧羰基-L-赖氨酸的详细介绍：一、定义和性质n-叔丁氧羰基-L-赖氨酸（Boc-Lys-OH）是一种氨基酸衍生物，其中n-叔丁氧羰基（Boc）作为保护基团，L-赖氨酸作为氨基酸部分。
Boc基团能够保护氨基不受反应影响，因此Boc-Lys-OH常用于多肽和蛋白质的合成。
与其它氨基酸衍生物相比，n-叔丁氧羰基-L-赖氨酸具有更好的稳定性和更高的溶解度，这使得它在许多生化反应中成为一种非常有用的试剂。
二、合成和用途多肽合成：在多肽合成中，n-叔丁氧羰基-L-赖氨酸常常被用作赖氨酸的替代品，以增加多肽的稳定性和溶解度。
通过固相肽合成（SPPS）或液相肽合成（LPPS）方法，将Boc-Lys-OH整合到多肽序列中，可以提高其合成效率和产率。
蛋白质修饰：在蛋白质工程的背景下，n-叔丁氧羰基-L-赖氨酸可用于修饰蛋白质的结构和性质。
通过将Boc-Lys-OH整合到蛋白质序列中，可以改变蛋白质的理化性质和功能特性，从而创造出具有所需功能的蛋白质。
化学反应：n-叔丁氧羰基-L-赖氨酸也可以用作化学反应中的反应物或催化剂。
例如，它可以参与肽键的形成和断裂反应，以及一些涉及到氨基酸衍生物的有机化学反应。
三、制备方法制备n-叔丁氧羰基-L-赖氨酸的方法通常包括以下步骤：将赖氨酸与碳酸叔丁酯进行反应，生成相应的Boc保护的赖氨酸。
在这个过程中，赖氨酸的氨基被Boc基团保护，而羧基保持不变。
通过分离和纯化步骤，获得高纯度的n-叔丁氧羰基-L-赖氨酸。
这些步骤可能包括萃取、结晶和重结晶等操作，以确保最终产品的纯度和收率。
通过元素分析、核磁共振（NMR）和质谱（MS）等分析方法对制备得到的n-叔丁氧羰基-L-赖氨酸进行表征，以确保其结构、纯度和品质符合要求。
1_烷氧基杂氮硅三环化合物的合成及研究
硅氮三环中 , Si 原子以 sp3 d 的方式杂化成 键 , N 原子以 sp3 的方式杂化成键 , 硅原子的 3 d 空轨道接受氮原子上的孤对电子形成配位键 , 所以整个分子是三角双锥型的笼状结构 。其红外 光谱图中 , 在 580 cm - 1 附近有强吸收峰 , 与 N →Si 特征吸收峰相符 , 证明 N →Si 配键的存在 。
2192 2186 2188 2176 2188 2184
3170 (α) 1113 (β)
3158 (α) 1142 (β) 0186 (γ) 3166 (α) 1144 (β) 1142 (γ)
1128 3138 (α) 1145 (β) 0185 (γ) 3130 (α) 0186 (γ)
图 1 杂氮硅三环的结构
目前 , 这类化合物的合成通常是在含硅原料 中先引入相应的取代基 , 然后成环 ; 但对于比较 大和比较复杂的取代基 , 成环比较困难 。本文通 过先合成具有简单取代基的乙氧基杂氮硅三环 , 再由官能团转化的方法得到具有不同烷氧基的杂 氮硅三环化合物 ; 并对合成的化合物进行了表 征 , 对有关反应条件做了初步探讨 。本合成方法 还可用于其它取代杂氮硅三环化合物的合成 。
从表 1 可以看出 , 由于氧和氮的电负性不 同 , 杂氮硅三环中 OCH2 与 CH2N 的 H 所处的 化学环境也就不同 , 其 δ值相差 1100 左右 。且 δOCH2与 δCH2N均随取代基的不同而有所变化 : 取
代基的推电子能力越强 , OCH2 与 CH2N 上的电 荷密度越大 , 相应的化学位移就越小 ; 反之 , R 的吸电子能力越强 , OCH2 与 CH2N 上的电荷密 度越小 , 相应的化学位移就越大[3 ,4 ] 。
号
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1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的合成研究
1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮是一种重要的医药中间体,在有机药物合成领
域具有极其广泛的应用。目前1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的合成方法存在合成
路线长、反应条件苛刻、污染大、成本高等缺点,限制了其工业化生产的规模。
本文以环氧氯丙烷为起始原料,设计了一条未见报道的合成路线:经与苯甲
醛缩合-水解、环合、氨基保护和氧化等步骤得到目标化合物1-叔丁氧羰基-3-
氮杂环丁酮。该方法具有合成路线短、产率高、过程绿色、原料易得、操作方便、
成本低廉等优势,适合工业化大生产。
在缩合-水解步骤,先通过单因素实验,然后通过正交实验确定了合成1-氨
基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的最佳反应条件:环氧氯丙烷与苯甲醛的物质的量比为
1:1.0,反应温度20-25℃,反应时间32小时,氨水用量为0.88当量,浓盐酸用量
为0.94当量。在环合和氨基保护步骤,考察了不同反应溶剂、溶剂含水率、溶剂
用量、碱的种类和用量对反应收率和质量的影响,探讨了不同结晶溶剂对1-叔丁
氧羰基-3-氮杂环丁醇粗品的纯化效果,最终确定的最佳反应条件是:在乙腈（水
分≤2.0%）作溶剂的情况下,在3.0当量的碳酸氢钠存在下回流完成关环反应;
在4倍体积（V/W）甲醇中,在4.0当量的碳酸氢钠的作用下进行叔丁氧羰基保护
氨基,随后粗品用4倍体积（V/W）的正庚烷进行精制得到1-叔丁氧羰基-3-氮杂
环丁醇,其纯度>99.0%。
最后研究了氧化反应,探讨了TEMPO氧化的反应机理。比较了由不同助剂组
成的TEMPO氧化体系在氧化反应工艺中的利弊,通过实验重点摸索了TEMP O/Na
Cl O/KBr体系和TEMPO/Ca Cl2/Oxone体系的最佳工艺条件,确定了TEMP O/Ca
Cl2/Oxone为最佳氧化体系,进一步确定在5倍体积（V/W）二氯甲烷中,使用1.0
当量的Oxone、0.01当量的TEMPO、0.1当量的Ca Cl2存在的条件下得到的粗品
质量和收率最理想。
最后,用2.5倍（V/W）乙酸乙酯精制,得到1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的
纯度大于99%,氧化反应总收率86.5%。各步产物结构均经1H NMR、
13C NMR、IR和MS分析确证。