银屑病光疗和光化学疗法的研究进展

银屑病光疗和光化学疗法的研究进展.txt两个男人追一个女人 用情浅的会先放弃。两个女人追一个男人 用情深的会先放弃。╰︶￣—你的话，我连标点符号都不信男女授受不亲，中国哪来13亿人口。自1925年Goeckerman将外用焦油制剂与紫外线照射联合用于治疗银屑病以来，紫外线光疗在银屑病治疗中的应用越来越广泛。1953年Ingram将地蒽酚糊剂与照射中波紫外线（UVB）结合治疗银屑病取得较好的效果，该疗法已连续使用半个世纪。随着对紫外线认识的深入，二十世纪七十年代研究发现口服补骨脂素配合长波紫外线（UVA）照射光化学疗法（PUVA）治疗银屑病效果更明显。二十世纪八十年代末以来又出现了波长为311-313nm的窄波UVB，最近又有308nm准分子激光出现，这些都使紫外线治疗银屑病效果的取得前所未有的进步。现将近年来紫外线光疗和光化学疗法治疗银屑病的进展综述如下。 一、紫外线治疗银屑病的作用机制 UVB和UVA主要通过调节皮肤免疫系统来发挥治疗多种皮肤病的作用[1]。UVB照射可以使细胞核DNA形成光聚物，抑制DNA合成，继而抑制银屑病患者表皮细胞DNA的增殖。UVB照射后可上调肿瘤抑制基因产物p53，p53与控制细胞循环有关，从而UVB发挥使银屑病患者表皮细胞循环周期延长的作用。UVB或UVA照射后可诱导角质形成细胞产生具有抗炎或免疫抑制作用的细胞因子、神经多肽、前列腺素等介质发挥免疫调节作用，改变朗格汉斯细胞的抗原递呈功能。Walters等[2]研究表明窄波UVB照射可使银屑病患者皮损中白介素-12mRNA和干扰素-γmRNA明显减少，在开始窄波UVB治疗的1-2周内可使产生干扰素-γ的活性T细胞下降40%-65%，相反在窄波UVB治疗期间白介素-4mRNA可增高82%，窄波UVB治疗1周后产生白介素-4的细胞可上升228%。因此窄波UVB可抑制T细胞亚型尤其是Th1细胞的选择性活化，选择性的减少前炎症细胞因子产物。另外，UVB和UVA照射可调节黏附分子、细胞因子、生长因子诸多受体的表达及功能,通过抑制表皮分泌细胞间黏附分子-1的表达阻止炎症细胞的浸润。 紫外线治疗银屑病最主要的作用机制是诱导银屑病患者皮损中浸润T细胞的调亡。窄波UVB穿透力较290-320nm宽波UVB强，甚至可引起真皮中大量T细胞调亡，这是窄波UVB 疗效优于宽波UVB的原因之一。Ozawa等[3]研究表明两种UVB均可减少银屑病皮损部位表皮中的T细胞，但是窄波UVB比宽波UVB减少T细胞的数量更为显著，窄波UVB减少真皮CD3+T细胞的作用同样优于宽波UVB。用流式细胞仪研究表明银屑病患者表皮中CD3+、CD4+、CD8+T细胞的减少发生于最初窄波UVB治疗的2周内，运用TUNEL技术证实调亡的细胞就是T细胞。 PUVA可引起皮肤的光毒反应，补骨脂素在UVA的作用下与表皮细胞DNA双链上的胸腺嘧啶发生合成反应，生成新的结构物，可使DNA的复制及细胞的分裂受到抑制，表皮增生减缓。PUVA还可使黑素细胞活性增高、数量增加，促进黑色素形成。引起活性T细胞的调亡同样是PUVA治疗银屑病的重要作用机制[4]。 二、窄波UVB 1981年Parrish等研究表明，紫外线波长越短所引起的红斑和致癌性增加，295nm以下UVB几乎无抗银屑病活性，仅引起皮肤灼伤，而300-313nmUVB可使银屑病皮损获最大程度缓解，超过313nm疗效降低。基于该理论产生的窄波UVB被用于临床实践，并取得较好的效果。现在使用的窄波UVB灯管是由飞利浦公司生产的TL-01型，主要波峰位于311-313nm，用于治疗银屑病和其他皮肤病被证实确实有效。宽波UVB治疗银屑病每个疗程需要治疗25次或更多次数，最大量可达到初始量的15-50倍，而窄波UVB对银屑病的疗效优于宽波UVB，治疗次数和致癌性明显减少，在欧洲窄波UVB几乎已经取代了宽波UVB，甚至有许多学者认为窄波UVB疗效几乎与PUVA相当，但副作用明显低于PUVA[5]。窄波UVB治疗银屑病可根据最小红斑量（MED）或日光反应型皮肤类型来确定照射剂量，初始剂量为70-100%MED，以后根据皮肤对光疗的反应程度逐渐增加剂量，一般每次增加10-20%，对于光疗后出现明显反应者，要减少照射剂量或等反应消退后再次照射。每周照射2-5次，照射频率越快疗效越好，但是照射所致的瘙痒、红斑、瘙痒等副作用越多。Hofer等[6]认为以70%MED为初始量和以35%MED为初始量每周3-5次治疗寻常型银屑病，在剂量增加幅度相同的情况下同样有效，只是前者消除皮损较快，但后者的累积量较少继而潜在的致癌性更小，他们认为照射初始量可以不需要接近MED。有许多学者对窄波UVB治疗银屑病的频率进行了研究，Dave等[7]研究认为每周5次治疗，35天可使皮损消退，如每周3次治疗40天达同样效果，但后者所致瘙痒、红斑、水疱副作用显著减少。Cameron等[8]研究认为每周3次疗法优于每周2次，可以较快清除皮损。综合多项研究认为每周3次窄波UVB照射治疗银屑病效果较佳且不良反应少。 Markham等[9]最近在一项随机对照的开放试验中比较了窄波UVB与口服8-甲氧补骨脂素（8-MOP）PUVA治疗慢性斑块型银屑病的疗效，54名患者随机分为窄波UVB治疗组和PUVA治疗组，分别给予每周3次MED窄波UVB或每周2次最小光毒量（MPD）PUVA治疗，结果发现PUVA需要治疗的次数较窄波UVB少，但是总的治疗天数和缓解期两组无显著差异，两组有相似比例的患者发生可觉察的红斑、瘙痒和多形性日光疹，仅PUVA组有恶心。作者认为每周3次窄波UVB与每周2次PUVA对慢性斑块型银屑病同样有效，窄波UVB不良反应明显低于PUVA。但是Gordon等[10]比较认为同样是每周2次治疗斑块型银屑病，当双膝以上部位皮损消退或治疗达到16次时停止照射，PUVA有83%患者皮损消除，而窄波UVB疗法仅有63%（P=0.018），PUVA所需治疗次数少于窄波UVB，6个月后PUVA疗法有35%患者仍然缓解，而窄波UVB疗法中仅12%获得缓解，该研究者认为当都是每周2次照射时PUVA疗效优于窄波UVB。Dawe等[11]用左右对照的方法比较了窄波UVB与三甲基补骨脂素（TMP）水浴PUVA治疗慢性斑块型银屑病的疗效，认为窄波UVB比TMP水浴PUVA更有效,但是两者的缓解期无显著性差异。 窄波UVB可以与许多药物联合应用，优于单用窄波UVB，并使不良反应减少。维生素D3衍生物他骨化醇可增强窄波UVB疗效，减少窄波UVB的累积量 [12]。Hofmamn等[13]研究认为窄波UVB与卡泊三醇软膏（3μg/g，每天2次）或地蒽酚（0.0625%，每晚1次保持12h）合用效果相同，由于地蒽酚刺激较明显，患者更喜欢用卡泊三醇。窄波UVB还可以与他扎罗汀凝胶或口服维A酸类药物联合应用。Schiener [14]认为卡泊三醇（50μg/g）软膏与0.05%他扎罗汀凝胶每天1次分别与窄波UVB联合用于银屑病疗效相同,均可明显缩短疗程。 三、308nm准分子激光 308nm准分子激光是最近几年兴起的新型紫外线光源，用于治疗银屑病、白癜风等皮肤病取得了显著疗效。相对于宽波UVB和窄波UVB而言，治疗直接针对银屑病皮损，不影响正常皮肤，治疗次数和累积照射剂量更少，致癌性更小。氯化氙准分子激光器可发射单色的308nm准分子激光，输出脉冲30×10-9秒激光，可达200Hz，光线通过易弯曲的光导纤维传导至手柄，发出1.8×1.8cm2光斑，每脉冲能量可达3mJ/cm2。308nm准分子激光诱导T细胞调亡的作用比窄波UVB更明显[15]。 在一项有80例斑块型银屑病患者完成的多中心开放性研究中[16]，308nm准分子激光治疗的初始量根据MED、皮损部位、皮损厚度、皮损面积确定，一般采用3MED，踝关节周围和间擦部位皮损2MED，皮肤较黑部位增加1MED，根据治疗反应增加剂量，发生水疱后剂量减少1倍（17%-50%）且间隔1次之后再照射，斑块变薄或色素沉着后剂量减少1MED（14-33%），保持红斑出现，如果皮损没有明显反应剂量增加1 MED。每周2次共治疗10次，结果35%（28/80）患者平均治疗7.5次后获得90%缓解，72%（66/92）患者平均治疗6.2次后获得至少75%皮损消退，84%患者经过10次或接近10次治疗时皮损消退75%。发现的副作用包括红斑、水疱、色素沉着、糜烂，但患者可以耐受。研究者认为308nm准分子紫外线激光只作用于皮损部位，安全有效，尤其适用于皮损面积不大但对一般治疗反应不佳的患者。最近Taneja[17]等用该仪器治疗14例顽固性斑块型银屑病，初始量根据改良PASI积分决定，1分0.4 J/cm2，2分0.6J/cm2，3分0.9 J /cm2，每周2次，最多治疗20次，结果44个斑块平均治疗10次（4-14）后明显消退，与对照相比得到明显改善（p＜0.001），平均累积剂量为8.8J/cm2(2.2-22.8J/cm2),发现的副作用仅是第1次治疗后有2例患者轻度灼伤，该研究还发现治疗前用矿物油可提高308nm准分子激光的穿透性。Trehan等[18]采用以大剂量准分子激光单次治疗16例稳定的斑块性银屑病患者，每位患者选取两个斑块，每个斑块的一半给予8MED或16MED照射，另一半作对照，治疗后3天内给予外用抗生素霜和纱布包扎。结果治疗后一个月内有11例皮损明显好转，5例持续4月改善，治疗前改良PASI积分平均为6.31 ,治疗4周后下降为3.56，有5例在4个月末随访时皮损未复发，而对照斑块无变化。随后他们以中等剂量每周3次治疗15例静止期斑块型银屑病[19]，每例患者选取6个斑块作治疗对象，1个斑块作对照，根据MED决定照射剂量，照射后如无瘙痒或刺激症状，再次治疗时增加剂量25-30%，斑块变薄后剂量不再增加或仅每周增加1次，如有水疱则外用抗生素霜，水疱愈后再治疗。结果治疗前改良PASI积分平均为7.5（6.6-8.3），平均积分下降大于95%时平均治疗次数为10.6次，平均累积剂量为6.1J/cm2（1.9-18.3J/cm2）。他们认为每周3次中等剂量的治疗可以很快消除斑块型银屑病的皮损，有比较少的治疗次数和累积剂量，患者非常容易耐受。 四、PUVA 自1974年PUVA用于银屑病的治疗以来，由于其治愈率高、与系统用药相比副作用少，因而受到临床广泛应用。常用方法是口服8-MOP0.5-0.8mg/kg溶液1h后或片剂2h后行UVA照射，或口服5-MOP1.2mg/kg溶液2h后或片剂2h30min后照射UVA。在皮损消退后的第1个月维持每周2次治疗，第2个月每周照射1次。欧洲一般根据MPD决定初始量，美国往往根据皮肤类型决定初始量。PUVA适用于各种类型的银屑病，下面列出欧洲和美国两种治疗方法疗效的比较[20]。 表1 PUVA治疗银屑病两个多中心的结果评价 类 别 欧洲（1981年） 美国（1977年） 初始剂量 1MPD 根据皮肤类型确定 每周照射次数 4 2-3 剂量增加 根据个体差异 固定 皮损清除率 88.8% 88% 照射次数 20 25 皮损消退时间（周） 5.7 12.7 累积UVA剂量（J/cm2） 96 245 由于PUVA疗法产生的皮肤色素沉着、红斑反应、皮肤瘙痒、恶心、呕吐、头晕等不良反应明显，长期照射可以引起白内障，致癌性较其他紫外线疗法较为明显，不能用于12岁以下的儿童，限制了其应用。为了减少口服8-MOP的副作用，可以在外用0.1-0.5%的8-MOP溶液15-20 min后照射UVA，亦可用8-MOP水浴（浓度0.5-5.0mg/L）或TMP（浓度0.125-0.5mg/L）水浴15-20min后照射UVA，尤其适用于由于吸收差导致的8-MOP低血浆浓度的患者。2000年Cooper等[21]比较了水浴PUVA与口服PUVA疗法治疗银屑病的效果，34例斑块型银屑病随机分成2组，一组口服8-MOP0.6mg/kg2h后照射UVA，另一组将30ml1.2%8MOP加入140L水中（浓度为2.6mg/L），水温36-38℃，患者水浴10min，浴后10min内照射UVA，初始量两组均为70%MPD，每周照射2次，每次增加剂量20%，以治疗20次或PASI积分下降95%为治疗目标。结果口服PUVA组中有3例经9-11次治疗，疗效不佳，改为水浴PUVA后有所缓解,水浴PUVA需要的MPD低（P＜0.001）。作者认为水浴PUVA至少与口服PUVA同样有效，对某些患者来说，水浴PUVA疗效优于口服PUVA。水浴PUVA没有长期口服PUVA的副作用，对口服PUVA疗效不佳者同样适用，其缺点是8-MOP用量较大，是口服的5-6倍。Karrer等[22]研究了宽波UVB(联合或不联合地蒽酚或卡泊三醇)、口服PUVA和水浴PUVA治疗中至重度慢性斑块型