2020儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识(儿童系统性红斑狼疮)

2020儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识（儿童系统性红斑狼疮）

关键词 系统性红斑狼疮；巨噬细胞活化综合征；风湿病；儿童；共识；中国 儿童系统性红斑狼疮（juvenile-onset systemic lupus erythematosus，JSLE）是一组具有不同表现的综合征，具有多元性发病机制，为自身免疫疾病的原型，临床表现为多脏器受累，血清学特点为存在多种自身抗体和补体下降。巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）作为儿童风湿免疫病的一种严重并发症，可见于全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，SJIA）、幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）、川崎病（Kawasaki disease，KD）和JSLE等，近年来JSLE相关性MAS（JSLE-MAS）日益受到关注。由于JSLE-MAS的临床表现与JSLE原发病活动以及并发感染等症状相似，使得JSLE-MAS早期识别困难，目前也缺乏公认的JSLE-MAS诊断标准和治疗方案。针对这些问题，结合国内外文献和专家的经验，制定本共识，以促进我国JSLE-MAS的规范诊治。 1 流行病学 SLE相关性MAS可见于成人和儿童［1-2］。据报道JSLE-MAS发病率为0.9%～4.6%［3］。然而， 实际上目前JSLE-MAS的发病率可能比以往还要高［4］。近期有回顾性研究发现， 近10% JSLE病人合并MAS， 这个比例接近于SJIA［5］。但目前尚缺乏大宗的研究报道；无性别发病率比较的数据；也无世界范围内JSLE-MAS病死率报告的确切数据。 2 病因与发病机制 JSLE疾病活动、各种感染和遗传因素可能是MAS发病的主要原因［6］。有相关易感基因的JSLE患儿，在疾病活动或感染时，触发T淋巴细胞和巨噬细胞过度活化和增殖，产生炎性细胞因子风暴，导致MAS发生。 3 临床表现 JSLE-MAS主要临床表现为发热（90%以上），多数为持续不缓解的高热或者反复发热；皮肤黏膜出血；肝、脾和淋巴结进行性肿大；嗜睡、易激惹和头痛等神经系统症状；也可出现急性胰腺炎、心功能和肾脏功能衰竭等。JSLE-MAS常模拟JSLE疾病活动样表现，应特别提高警惕，注意鉴别。 4 辅助检查 4.1 血常规 常为两系以上的血细胞进行性减少，与红细胞和白细胞减低相比，血小板减少常发生在JSLE-MAS疾病早期。 4.2 C-反应蛋白（CRP） 尽管有研究表明CRP升高在JSLE-MAS患者中的意义［7］， 但JSLE病人出现CRP升高时必须排除感染。 4.3 红细胞沉降率（ESR） JSLE-MAS时ESR不升高或者迅速减低［8］， 多＜50 mm/h， 仅少数病例明显升高。 4.4 血清铁蛋白（SF） 活动期JSLE患儿SF可正常或升高， 无显著的动态上升， JSLE-MAS患者SF则短期内明显升高， 病情控制后SF迅速下降， SF升高为JSLE-MAS的特征性改变［7］。动态监测SF对JSLE-MAS诊断非常有帮助。 4.5 凝血功能 可有凝血酶原时间（PT）、 部分凝血活酶时间（APTT）延长， 纤维蛋白原降解产物（FDP）增加， D-二聚体（D-Dimer）升高；纤维蛋白原（Fib）减低。 4.6 肝酶和血脂 可有天冬氨酸转氨酶（AST）升高，乳酸脱氢酶（LDH）升高，甘油三酯（TG）升高。LDH和AST短期内迅速升高有利于JSLE-MAS早期诊断。 4.7 免疫学检查 患者外周血的NK细胞数量显著下降， sCD25和sCD163升高。 4.8 骨髓细胞形态学检查 可有噬血现象而无恶变证据。 5 诊断与鉴别诊断 5.1 诊断 JSLE-MAS可发生于疾病活动期，也可见于疾病静止期， 因此， JSLE一经诊断， 须时刻警惕发生MAS的可能［9］。由于JSLE-MAS缺乏特异性临床症状和有确诊价值的实验室指标， JSLE-MAS的临床表现与JSLE原发病活动以及并发感染有相似性， 因此， JSLE-MAS的诊断较为困难。虽然JSLE-MAS临床表现与SJIA-MAS相似，但2016年SJIA-MAS分类标准［10］的某些实验室指标阈值并不适用于所有的JSLE-MAS患者，对JSLE-MAS早期诊断价值非常有限［11］。本共识参考噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（ hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）-2004诊断指南［12］、2009年欧洲小儿风湿病协会狼疮工作组制定的初步指南［13］以及2016年SJIA-MAS分类标准［10］， 对于JSLE患儿， 若出现难以用原发病活动解释的发热、 出血、 肝脾肿大、 淋巴结肿大和神经系统功能障碍等临床特征， 需关注血常规、 ESR、 肝功能和SF等变化， 当上述临床和实验室指标进行性改变， 特别是SF、 AST、 LDH持续升高， ESR下降时，可诊断JSLE-MAS。 5.2 鉴别诊断 JSLE为多系统受累性疾病，疾病本身可有发热、血液系统和肝功能异常等表现，在诊断JSLE-MAS时需与之鉴别。 5.2.1 与JSLE发热鉴别 发热是JSLE患者常见症状， 多数为不规则中等程度发热， 与JSLE-MAS不同的是很少持续或反复高热， 不伴SF的短期上升。 5.2.2 与JSLE血液系统异常鉴别 JSLE患儿可有贫血和（或）白细胞减少和（或）血小板减少。短期内出现贫血加重常是自身免疫性溶血所致，多数有网织红细胞升高和Coombs试验阳性。血小板减少与血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。JSLE本身可出现白细胞减少，治疗JSLE的免疫抑制剂也常引起白细胞减少。JSLE原发病导致血液系统异常的患儿通常不伴有发热，SF正常。 5.2.3 与JSLE合并血栓性微血管病鉴别 血栓性微血管病（TMA）是累及多系统的微血管病。临床特征是血小板减少、微血管病性溶血性贫血和血管内皮严重受损导致的脏器缺血性损害。外周血涂片可见裂红细胞，血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性明显降低（＜5％～10％），有助于与JSLE-MAS鉴别。 5.2.4 与JSLE合并肝功能异常鉴别 JSLE常见肝酶升高，通常以丙氨酸转氨酶（ALT）升高为主，很少出现AST或ALT进行性升高，也不伴持续性发热和SF持续升高；短期出现LDH和AST的迅速进行性升高是JSLE-MAS的重要特征。 5.2.5 与JSLE合并感染的鉴别 所有JSLE患者疑诊MAS时均需进行感染筛查［14］。SF是帮助鉴别感染发热和JSLE-MAS发热的有力实验室指标， MAS患者SF急剧升高， 而感染患儿SF仅中度升高［15］。 6 治疗 去除诱发因素，尽快启动有效的免疫抑制治疗是成功救治JSLE-MAS患儿的关键。目前尚无统一治疗方案。大剂量糖皮质激素（glucocorticoid，GC）仍然是JSLE-MAS公认的一线治疗药物。疑有MAS患者，早期改变JSLE原发病治疗方案，如加大GC剂量常可奏效。其他治疗药物包括环孢素A（cyclosporine A，CsA），静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）等，也可采用血浆置换治疗［16］。 6.1 糖皮质激素 大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗是JSLE-MAS的首选方法。建议静脉注射大剂量甲基泼尼松龙15～30 mg/（kg·d）（总剂量＜1 g/d），连用3～5 d，根据治疗效果间隔3～5 d后重复使用，冲击结束后以相当于泼尼松1.5～2 mg/（kg·d）（总剂量＜60 mg/d）的GC维持， 并根据病情逐步减量。治疗过程中需监测血糖、 血压、 眼压以及结核、真菌和机会性感染。 6.2 CsA CsA通过抑制巨噬细胞和T淋巴细胞治疗JSLE-MAS。临床研究证实CsA在MAS治疗中疗效确切，已成为治疗MAS的一线药物。初始剂量推荐4～6 mg/（kg·d）静脉滴注或口服，分2次应用。MAS临床症状改善，足量CsA治疗3～6个月后，可改为2～3 mg/（kg·d）维持治疗，突然停药可能导致MAS复发。应用过程中注意监测肾功能，根据血药浓度调整CsA剂量，谷浓度维持在100～150 μg/L， 避免出现肝、 肾功能损害和神经系统改变。 6.3 依托泊苷（etoposide，VP16） 不推荐作为一线治疗药物，仅GC或CsA抵抗的病例、重症或者难治性病例推荐应用VP16，可使疾病获得快速缓解［7，17］。推荐剂量50～100 mg/m2， 每周1次。该药主要通过肾脏代谢，需要监测血肌酐水平，如果肌酐水平升高需根据内生肌酐清除率调整药物剂量。主要副反应为骨髓抑制。 6.4 CYC CYC是公认的治疗重症狼疮的首选药物， 也可以用于预防MAS， 但CYC起效慢， 不作为治疗MAS的首选药物［18］， 仅在GC、 CsA耐药病例应用。 6.5 他克莫司（FK-506） 有在GC、IVIG基础上加用FK-506治疗成人SLE-MAS有效的报道［19］，无儿童用药经验。 6.6 IVIG 单一的IVIG治疗JSLE-MAS很少能够成功，常需联合其他药物治疗［20］，剂量为1 g/（kg·d），连续2 d，肾功能不全患儿慎用。 6.7 血浆置换 血浆置换治疗JSLE-MAS有一定疗效，适用于危重病例，可降低病死率［17］。推荐隔日1次，至少治疗3次以上。 6.8 造血干细胞移植 有自体干细胞移植治疗JSLE-MAS的报道［20］，其疗效还需进一步观察，故目前不推荐应用。 7 结语 JSLE-MAS是一种严重的、 威胁生命的临床并发症。当JSLE患者出现持续发热、 严重肝损伤、 SF进行性升高等表现时， 应根据临床和血清学相关指标尽早进行MAS发生的综合评估。诊断的关键是从原发病活动和并发感染中识别JSLE-MAS。未来需要世界范围内的大样本、 多中心的研究， 以促进临床更及时的诊断和分类， 早期治疗。